Progestágeno (medicamento)

Los progestágenos se utilizan en combinación con estrógenos en la terapia hormonal para la menopausia en mujeres. También se emplean en combinación con estrógenos en la terapia hormonal para el hipogonadismo y el retraso de la pubertad en niñas y mujeres. Su uso principal es prevenir la hiperplasia endometrial y el aumento del riesgo de cáncer de endometrio derivado de la terapia hormonal con estrógenos sin progestágenos.

Los progestágenos se utilizan como componente de la terapia hormonal para mujeres y hombres transgénero . En mujeres transgénero, se utilizan en combinación con estrógenos para ayudar a suprimir y bloquear la testosterona . Los progestágenos también podrían tener otros efectos beneficiosos en mujeres transgénero, como una mejoría en el crecimiento de los senos , pero no hay suficiente investigación para probar o refutar estas afirmaciones. ^{[ 24 ]} Ejemplos de progestágenos utilizados en la terapia hormonal para mujeres transgénero incluyen acetato de ciproterona , acetato de medroxiprogesterona y progesterona . Los progestágenos, como la medroxiprogesterona y el linestrenol , se utilizan en hombres transgénero para ayudar a suprimir la menstruación . Los progestágenos también se han utilizado para retrasar la pubertad en niños y niñas transgénero .

Ciertos progestágenos, incluidos el acetato de megestrol , el acetato de medroxiprogesterona, el acetato de ciproterona y el acetato de clormadinona , se han utilizado en dosis altas para reducir los sofocos en hombres sometidos a terapia de privación de andrógenos , por ejemplo, para tratar el cáncer de próstata . ^{[ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]}

Los progestágenos se utilizan para tratar trastornos menstruales como la amenorrea secundaria y el sangrado uterino disfuncional . ^{[ 17 ] [ 18 ]} En un ciclo menstrual normal , la disminución de los niveles de progesterona desencadena la menstruación . Los progestágenos como el acetato de noretisterona y el acetato de medroxiprogesterona pueden utilizarse para inducir artificialmente el sangrado intermenstrual asociado a la progesterona . ^{[ 28 ]}

La prueba de estimulación con progestágeno o la prueba de retirada de progestágeno se utiliza para diagnosticar la amenorrea . Debido a la disponibilidad de análisis para medir los niveles de estrógeno, actualmente se utiliza con poca frecuencia.

Los progestágenos se utilizan en la prevención y el tratamiento de trastornos uterinos como la hiperplasia endometrial , la endometriosis , los miomas uterinos y la hipoplasia uterina .

Los progestágenos se utilizan para tratar trastornos mamarios benignos . ^{[ 29 ] [ 30 ]} Se asocian no solo con una reducción del dolor mamario , sino también con una disminución de la proliferación de células mamarias , una disminución del tamaño de la glándula mamaria y la desaparición de la nodularidad mamaria . ^{[ 29 ] [ 30 ] [ 31 ]} Los progestágenos que se han utilizado para tales fines incluyen progesterona tópica , didrogesterona , promegestona , linestrenol , acetato de medroxiprogesterona , dienogest y medrogestona . ^{[ 29 ] [ 30 ] [ 32 ] [ 31 ]}

Los progestágenos se utilizan en el tratamiento de la hipoplasia mamaria y la insuficiencia de la lactancia . Esto se debe a que inducen el desarrollo lobuloalveolar de las mamas , que es necesario para la lactancia materna .

En 1959 se descubrió por primera vez la eficacia de los progestágenos en dosis altas para el tratamiento de la hiperplasia endometrial y el cáncer de endometrio. ^{[ 33 ] [ 34 ] [ 35 ]} Posteriormente, se aprobaron dosis altas de caproato de gestonorona , caproato de hidroxiprogesterona , acetato de medroxiprogesterona y acetato de megestrol para el tratamiento del cáncer de endometrio. ^{[ 36 ] [ 37 ] [ 38 ]}

Los progestágenos, como el acetato de megestrol y el acetato de medroxiprogesterona, son eficaces en dosis altas en el tratamiento del cáncer de mama avanzado posmenopáusico . ^{[ 39 ] [ 40 ]} Han sido ampliamente evaluados como terapia de segunda línea para esta indicación. ^{[ 39 ]} Sin embargo, producen varios efectos secundarios , como disnea , aumento de peso , sangrado vaginal , náuseas , retención de líquidos , hipertensión , tromboflebitis y complicaciones tromboembólicas . ^{[ 39 ] [ 40 ]} Además, se ha encontrado que el acetato de megestrol es significativamente inferior a los inhibidores de la aromatasa en el tratamiento del cáncer de mama, y ​​en relación con esto, los progestágenos han sido relegados en la terapia secuencial de la enfermedad. ^{[ 39 ]} El acetato de megestrol es el único progestágeno aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos para el cáncer de mama. ^{[ 39 ]} Se desconoce el mecanismo de acción de los progestágenos en el tratamiento del cáncer de mama, pero puede estar relacionado con sus efectos antiestrogénicos y/o antigonadotrópicos funcionales . ^{[ 39 ]}

Ciertos progestágenos, en particular aquellos con propiedades antiandrogénicas, se han utilizado en dosis altas en el tratamiento del cáncer de próstata . ^{[ 41 ] [ 42 ]} Estos incluyen acetato de ciproterona , acetato de clormadinona y acetato de megestrol . ^{[ 41 ] [ 42 ]} Otros progestágenos como el acetato de medroxiprogesterona , el caproato de hidroxiprogesterona y el caproato de gestonorona también se han estudiado, pero tienen una eficacia inadecuada. Actúan suprimiendo la producción de testosterona gonadal y por lo tanto los niveles circulantes de testosterona. Los andrógenos como la testosterona estimulan el crecimiento de los tumores de próstata .

La evidencia disponible sobre el riesgo de cambios de humor y depresión con progestágenos en anticonceptivos hormonales es limitada. ^{[ 49 ] [ 50 ]} Hasta 2019, no hay evidencia consistente de efectos adversos en el estado de ánimo de los anticonceptivos hormonales, incluidos los anticonceptivos solo con progestágenos y los anticonceptivos combinados , en la población general. ^{[ 51 ] [ 52 ]} La mayoría de las mujeres que toman anticonceptivos combinados no experimentan ninguna influencia o un efecto beneficioso en el estado de ánimo. ^{[ 49 ] [ 52 ] [ 50 ]} Los efectos adversos en el estado de ánimo parecen ser poco frecuentes, ocurriendo solo en un pequeño porcentaje de mujeres. ^{[ 49 ] [ 52 ] [ 50 ]} Alrededor del 5 al 10% de las mujeres experimentan cambios negativos en el estado de ánimo con las píldoras anticonceptivas combinadas, y alrededor del 5% de las mujeres suspenden las píldoras anticonceptivas debido a dichos cambios. ^{[ 53 ] [ 49 ]} Un estudio de aproximadamente 4000  mujeres encontró que el control de la natalidad solo con progestágeno con acetato de medroxiprogesterona de depósito tuvo una incidencia de depresión del 1,5 % y una interrupción debido a la depresión del 0,5 %. ^{[ 52 ] [ 54 ] [ 55 ]} Los efectos beneficiosos del control de la natalidad hormonal, como la disminución del dolor y el sangrado menstrual , pueden influir positivamente en el estado de ánimo. ^{[ 49 ]}

Una revisión sistemática de 26 estudios de 2018  , que incluyó 5 ensayos controlados aleatorios y 21 estudios observacionales , encontró que la evidencia general no mostró asociación entre el control de la natalidad solo con progestágeno y la depresión. ^{[ 52 ]} Los progestágenos evaluados incluyeron acetato de medroxiprogesterona de depósito , implantes anticonceptivos y dispositivos intrauterinos que contienen levonorgestrel y píldoras anticonceptivas solo con progestágeno . ^{[ 52 ]} Los hallazgos de los grandes estudios observacionales son mixtos debido a los importantes factores de confusión , pero en general no muestran asociación entre el control de la natalidad hormonal y la depresión. ^{[ 51 ] [ 52 ]} Los ensayos controlados aleatorios generalmente no encuentran influencias clínicamente significativas del control de la natalidad hormonal en el estado de ánimo. ^{[ 51 ] [ 52 ]} Las revisiones de antes de 1980 informaron una alta incidencia de efectos adversos en el estado de ánimo con las píldoras anticonceptivas combinadas. ^{[ 49 ]} Sin embargo, las dosis de estrógenos y progestágenos en las píldoras anticonceptivas antes de 1980 eran considerablemente más altas que las que se usan hoy en día, y estas dosis frecuentemente causaban efectos secundarios desagradables que podían influir negativamente en el estado de ánimo. ^{[ 49 ] [ 56 ]}  

El estado de ánimo con las píldoras anticonceptivas puede ser mejor con formulaciones monofásicas y continuas que con formulaciones trifásicas y cíclicas. ^{[ 49 ] [ 53 ]} La evidencia limitada e inconsistente respalda las diferencias en el estado de ánimo con los anticonceptivos hormonales que utilizan diferentes dosis de etinilestradiol o diferentes vías de administración , como píldoras anticonceptivas versus anillos vaginales anticonceptivos y parches anticonceptivos . ^{[ 49 ] [ 53 ]} Los anticonceptivos combinados con progestágenos menos androgénicos o antiandrogénicos como desogestrel , gestodeno y drospirenona pueden tener una influencia más favorable en el estado de ánimo que los anticonceptivos con progestágenos más androgénicos como levonorgestrel . ^{[ 49 ] [ 53 ]} Sin embargo, también se ha informado que la suplementación con andrógenos con anticonceptivos hormonales mejora el estado de ánimo. ^{[ 49 ]}

Los anticonceptivos hormonales que suprimen la ovulación son eficaces en el tratamiento del trastorno disfórico premenstrual (TDPM). ^{[ 51 ] [ 57 ]} Las píldoras anticonceptivas combinadas que contienen drospirenona están aprobadas para el tratamiento del TDPM y pueden ser particularmente beneficiosas debido a la actividad antimineralocorticoide de la drospirenona. ^{[ 51 ] [ 58 ] [ 59 ]} Los estudios sobre la influencia de los anticonceptivos hormonales en el estado de ánimo en mujeres con trastornos del estado de ánimo o síndrome de ovario poliquístico preexistentes son limitados y contradictorios. ^{[ 51 ] [ 49 ]} Las mujeres con trastornos del estado de ánimo subyacentes pueden ser más propensas a experimentar cambios de humor con los anticonceptivos hormonales. ^{[ 49 ] [ 51 ] [ 60 ]} Una revisión sistemática de 2016 encontró, con base en evidencia limitada de 6  estudios, que el control hormonal, incluyendo píldoras anticonceptivas combinadas, acetato de medroxiprogesterona de depósito y dispositivos intrauterinos que contienen levonorgestrel, no se asoció con peores resultados en comparación con la no utilización en mujeres con trastornos depresivos o bipolares . ^{[ 61 ]} Una revisión Cochrane de 2008 encontró una mayor probabilidad de depresión posparto en mujeres que recibieron enantato de noretisterona como una forma de control anticonceptivo inyectable solo de progestágeno , y recomendó precaución en el uso de control anticonceptivo solo de progestágeno en el período posparto . ^{[ 62 ]}

Los estudios sugieren un sesgo de negatividad en el reconocimiento y la reactividad de las emociones con los anticonceptivos hormonales. ^{[ 60 ]} Algunos datos sugieren respuestas de recompensa atenuadas y una posible desregulación de la respuesta al estrés con los anticonceptivos hormonales en algunas mujeres. ^{[ 60 ] [ 51 ]}

La terapia con estrógenos parece tener una influencia beneficiosa en el estado de ánimo en mujeres perimenopáusicas deprimidas y eutímicas . ^{[ 63 ] [ 64 ] [ 65 ]} Por el contrario, la investigación sobre la terapia combinada de estrógenos y progestágenos para los síntomas depresivos en mujeres menopáusicas es escasa y no concluyente. ^{[ 63 ] [ 64 ]} Algunos investigadores sostienen que los progestágenos tienen una influencia adversa en el estado de ánimo y reducen los beneficios de los estrógenos en el estado de ánimo, ^{[ 66 ] [ 67 ] [ 2 ]} mientras que otros investigadores sostienen que los progestágenos no tienen una influencia adversa en el estado de ánimo. ^{[ 68 ] [ 69 ]} La progesterona difiere de los progestágenos en términos de efectos en el cerebro y podría tener diferentes efectos en el estado de ánimo en comparación. ^{[ 2 ] [ 70 ] [ 1 ]} La evidencia disponible, aunque limitada, sugiere que no hay influencia adversa de la progesterona en el estado de ánimo cuando se usa en la terapia hormonal menopáusica. ^{[ 71 ]}

Los progestágenos, cuando se usan solos en dosis clínicas típicas, por ejemplo en anticonceptivos solo de progestágeno , no afectan la coagulación ^{[ 82 ] [ 83 ] [ 84 ] [ 85 ] [ 76 ] [ 78 ]} y generalmente no se asocian con un mayor riesgo de tromboembolismo venoso (TEV). ^{[ 86 ] [ 87 ] [ 88 ] [ 89 ]} Una excepción es el acetato de medroxiprogesterona como anticonceptivo inyectable solo de progestágeno , que se ha asociado con un aumento de 2 a 4 veces en el riesgo de TEV en relación con otros progestágenos y la no utilización. ^{[ 90 ] [ 91 ] [ 92 ] [ 93 ] [ 94 ] [ 95 ] [ 89 ]} Se desconocen las razones de esto, pero las observaciones podrían ser un artefacto estadístico de la prescripción preferencial de acetato de medroxiprogesterona de depósito a mujeres con riesgo de TEV. ^{[ 91 ]} Alternativamente, el acetato de medroxiprogesterona puede ser una excepción entre los progestágenos en términos de influencia sobre el riesgo de TEV, ^{[ 89 ] [ 93 ] [ 82 ] [ 95 ]} posiblemente debido a su actividad glucocorticoide parcial . ^{[ 1 ] [ 6 ] [ 82 ]} A diferencia del acetato de medroxiprogesterona de depósito, no se ha observado un aumento en el riesgo de TEV con dosis moderadamente altas del progestágeno relacionado acetato de clormadinona (10 mg/día durante 18-20 días/ciclo), aunque basado en datos limitados. ^{[ 95 ] [ 96 ]}  

La terapia con progestágenos en dosis muy altas, incluyendo acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol y acetato de ciproterona , se ha asociado con la activación de la coagulación y un riesgo de TEV dependiente de la dosis. ^{[ 83 ] [ 88 ] [ 97 ] [ 98 ] [ 99 ] [ 100 ]} En estudios con acetato de ciproterona en dosis altas específicamente, el aumento del riesgo de TEV ha oscilado de 3 a 5 veces. ^{[ 97 ] [ 99 ] [ 100 ]} Se ha encontrado que la incidencia de TEV en estudios con terapia con progestágenos en dosis muy altas oscila entre el 2 y el 8%. ^{[ 83 ] [ 101 ] [ 102 ]} Sin embargo, las poblaciones de pacientes relevantes, es decir, las personas mayores con cáncer , ya están predispuestas a la TEV, y esto amplifica enormemente el riesgo. ^{[ 83 ] [ 88 ] [ 103 ]}

A diferencia de los anticonceptivos solo con progestágeno, la adición de progestinas a la terapia con estrógenos orales , incluyendo en píldoras anticonceptivas combinadas y terapia hormonal menopáusica , se asocia con un mayor riesgo de TEV que con la terapia con estrógenos orales sola. ^{[ 104 ] [ 105 ] [ 106 ] [ 107 ] [ 108 ]} El riesgo de TEV aumenta aproximadamente 2 veces o menos con tales regímenes en la terapia hormonal menopáusica y de 2 a 4 veces con píldoras anticonceptivas combinadas que contienen etinilestradiol , ambos en relación con la no utilización. ^{[ 104 ] [ 77 ] [ 107 ] [ 108 ]} A diferencia de la terapia con estrógenos orales, el estradiol parenteral , como con el estradiol transdérmico , no se asocia con un mayor riesgo de TEV. ^{[ 104 ] [ 93 ] [ 107 ]} Esto probablemente se deba a su falta de efecto de primer paso en el hígado . ^{[ 1 ] [ 90 ]} La investigación es contradictoria sobre si la adición de progestinas al estradiol transdérmico se asocia con un mayor riesgo de TEV, con algunos estudios que no encuentran un aumento en el riesgo y otros que encuentran un riesgo mayor. ^{[ 104 ] [ 93 ] [ 107 ]} A diferencia del caso del estradiol transdérmico, el riesgo de TEV no es menor con los anillos vaginales anticonceptivos y los parches anticonceptivos que contienen etinilestradiol en comparación con las píldoras anticonceptivas combinadas con etinilestradiol. ^{[ 77 ] [ 109 ] [ 82 ]} Se cree que esto se debe a la resistencia del etinilestradiol al metabolismo hepático . ^{[ 1 ] [ 110 ] [ 90 ] [ 82 ]}

El tipo de progestina en los anticonceptivos combinados puede modular el riesgo de TEV. ^{[ 105 ] [ 106 ] [ 95 ]} Los estudios han encontrado que las píldoras anticonceptivas combinadas que contienen progestinas de nueva generación como desogestrel , gestodeno , norgestimato , drospirenona y acetato de ciproterona están asociadas con un riesgo de TEV de 1,5 a 3 veces mayor que las píldoras anticonceptivas que contienen progestinas de primera generación como levonorgestrel y noretisterona . ^{[ 105 ] [ 106 ] [ 108 ] [ 95 ] [ 111 ] [ 112 ]} Sin embargo, aunque esto ha sido evidente en estudios de cohortes retrospectivos y estudios de casos y controles anidados , no se ha observado un mayor riesgo de TEV en estudios de cohortes prospectivos y estudios de casos y controles . ^{[ 105 ] [ 106 ] [ 113 ] [ 114 ] [ 108 ]} Este tipo de estudios observacionales tienen ciertas ventajas sobre los tipos de estudios mencionados anteriormente, como una mejor capacidad para controlar factores de confusión como el sesgo del nuevo usuario. ^{[ 114 ] [ 82 ]} Por lo tanto, no está claro si el mayor riesgo de TEV con las píldoras anticonceptivas de nueva generación es un hallazgo real o un artefacto estadístico. ^{[ 114 ]} Se ha descubierto que los progestágenos androgénicos antagonizan en cierta medida el efecto de los estrógenos sobre la coagulación. ^{[ 84 ] [ 85 ] [ 76 ] [ 115 ] [ 82 ]} Los progestágenos de primera generación son más androgénicos, mientras que los progestágenos de nueva generación son débilmente androgénicos o antiandrogénicos, y esto podría explicar las diferencias observadas en el riesgo de TEV. ^{[ 105 ] [ 116 ] [ 76 ] [ 115 ]} El tipo de estrógeno también influye en el riesgo de TEV. ^{[ 110 ] [ 117] [ 118 ]} Las píldoras anticonceptivas que contienenvalerato de estradiolse asocian con aproximadamente la mitad del riesgo de TEV de las píldoras anticonceptivas con etinilestradiol. ^{[ 117 ] [ 118 ]}

El tipo de progestágeno en la terapia hormonal menopáusica combinada también puede modular el riesgo de TEV. ^{[ 119 ] [ 120 ]} Los estrógenos orales más didrogesterona parecen tener un menor riesgo de TEV en relación con la inclusión de otros progestágenos. ^{[ 121 ] [ 122 ] [ 107 ]} Los derivados de norpregnano como el acetato de nomegestrol y la promegestona se han asociado con un riesgo significativamente mayor de TEV que los derivados de pregnano como el acetato de medroxiprogesterona y la didrogesterona y los derivados de nortestosterona como la noretisterona y el levonorgestrel . ^{[ 119 ] [ 120 ]} Sin embargo, estos hallazgos pueden ser simplemente artefactos estadísticos. ^{[ 120 ]} A diferencia de los progestágenos, la adición de progesterona oral a la terapia con estrógenos orales o transdérmicos no se asocia con un mayor riesgo de TEV. ^{[ 93 ] [ 123 ]} Sin embargo, la progesterona oral alcanza niveles muy bajos de progesterona y tiene efectos progestogénicos relativamente débiles, lo que podría ser responsable de la ausencia de aumento en el riesgo de TEV. ^{[ 123 ]} La progesterona parenteral, como la vaginal o inyectable , que puede alcanzar niveles de progesterona de la fase lútea y efectos progestogénicos asociados, no se ha caracterizado en términos de riesgo de TEV. ^{[ 123 ]}

Un metaanálisis de 2012 estimó que el riesgo absoluto de TEV es de 2 por 10 000 mujeres para no usar, 8 por 10 000 mujeres para píldoras anticonceptivas que contienen etinilestradiol y levonorgestrel, y de 10 a 15 por 10 000 mujeres para píldoras anticonceptivas que contienen etinilestradiol y un progestágeno de nueva generación. ^{[ 77 ]} En comparación, el riesgo absoluto de TEV se estima generalmente como de 1 a 5 por 10 000 mujeres-año para no usar, de 5 a 20 por 10 000 mujeres-año para el embarazo, y de 40 a 65 por 10 000 mujeres-año para el período posparto. ^{[ 77 ]} El riesgo de TEV con terapia de estrógeno y progestágeno es más alto al inicio del tratamiento, particularmente durante el primer año, y disminuye con el tiempo. ^{[ 90 ] [ 124 ]} La edad avanzada , el mayor peso corporal , la menor actividad física y el tabaquismo se asocian con un mayor riesgo de TEV con la terapia oral de estrógenos y progestágenos. ^{[ 90 ] [ 123 ] [ 124 ] [ 125 ]} Las mujeres con trombofilia tienen un riesgo dramáticamente mayor de TEV con la terapia de estrógenos y progestágenos que las mujeres sin trombofilia. ^{[ 77 ] [ 109 ]} Dependiendo de la condición, el riesgo de TEV puede aumentar hasta 50 veces en dichas mujeres en comparación con la no utilización. ^{[ 77 ] [ 109 ]}

Los estrógenos inducen la producción de globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) en el hígado. ^{[ 1 ] [ 82 ]} Por lo tanto, los niveles de SHBG indican la exposición estrogénica hepática y pueden ser un marcador sustituto confiable para la coagulación y el riesgo de TEV con la terapia de estrógenos. ^{[ 126 ] [ 127 ] [ 128 ]} Las píldoras anticonceptivas combinadas que contienen diferentes progestinas dan como resultado niveles de SHBG que aumentan de 1,5 a 2 veces con levonorgestrel, de 2,5 a 4 veces con desogestrel y gestodeno, de 3,5 a 4 veces con drospirenona y dienogest , y de 4 a 5 veces con acetato de ciproterona. ^{[ 126 ]} Los niveles de SHBG difieren dependiendo de la progestina porque las progestinas androgénicas se oponen al efecto del etinilestradiol sobre la producción hepática de SHBG como con sus efectos procoagulantes. ^{[ 1 ] [ 82 ]} Se ha descubierto que los anillos vaginales anticonceptivos y los parches anticonceptivos también aumentan los niveles de SHBG en 2,5 veces y 3,5 veces, respectivamente. ^{[ 126 ] [ 82 ]} Las píldoras anticonceptivas que contienen altas dosis de etinilestradiol (>50  μg) pueden aumentar los niveles de SHBG de 5 a 10 veces, lo que es similar al aumento que ocurre durante el embarazo. ^{[ 129 ]} Por el contrario, los aumentos en los niveles de SHBG son mucho menores con el estradiol, especialmente cuando se usa por vía parenteral. ^{[ 130 ] [ 131 ] [ 132 ] [ 133 ] [ 134 ]} Se ha descubierto que las píldoras anticonceptivas combinadas que contienen estradiol , como el valerato de estradiol/dienogest y el acetato de estradiol/nomegestrol , y la terapia parenteral de fosfato de poliestradiol en dosis altas aumentan los niveles de SHBG en aproximadamente 1,5 veces. ^{[ 82 ] [ 135 ] [ 133 ] [ 132 ]}

La terapia hormonal con altas dosis de etinilestradiol y acetato de ciproterona en mujeres transgénero se ha asociado con un riesgo de TEV de 20 a 45 veces mayor en comparación con la no utilización. ^{[ 103 ] [ 124 ]} La incidencia absoluta fue de aproximadamente el 6%. ^{[ 103 ] [ 124 ]} Por el contrario, el riesgo de TEV en mujeres transgénero es mucho menor con estradiol oral o transdérmico más altas dosis de acetato de ciproterona. ^{[ 103 ] [ 124 ]} Se cree que el etinilestradiol fue el principal responsable del riesgo de TEV, pero el acetato de ciproterona también pudo haber contribuido. ^{[ 103 ]} El etinilestradiol ya no se utiliza en la terapia hormonal para personas transgénero, ^{[ 136 ] [ 137 ] [ 138 ]} y las dosis de acetato de ciproterona se han reducido. ^{[ 139 ] [ 140 ]}

Los progestágenos, al igual que los andrógenos y los estrógenos a través de sus respectivos receptores , inhiben la secreción de las gonadotropinas hormona foliculoestimulante (FSH) y hormona luteinizante (LH) mediante la activación del PR en la glándula pituitaria . Este efecto es una forma de retroalimentación negativa sobre el eje hipotálamo-hipófisis-gonadal (eje HPG) y aprovecha el mecanismo que el cuerpo utiliza para evitar que los niveles de hormonas sexuales sean demasiado altos. ^{[ 216 ] [ 217 ] [ 218 ]} En consecuencia, los progestágenos, tanto endógenos como exógenos (es decir, progestinas), tienen efectos antigonadotrópicos , ^{[ 219 ]} y los progestágenos en cantidades suficientemente altas pueden suprimir notablemente la producción normal de progestágenos, andrógenos y estrógenos del cuerpo, así como inhibir la fertilidad ( ovulación en mujeres y espermatogénesis en hombres). ^{[ 218 ]}

Se ha descubierto que los progestágenos suprimen al máximo los niveles circulantes de testosterona en hombres hasta en un 70 a 80% a dosis suficientemente altas. ^{[ 220 ] [ 221 ]} Esto es notablemente menor que lo logrado por los análogos de GnRH , que pueden abolir eficazmente la producción gonadal de testosterona y suprimir los niveles circulantes de testosterona hasta en un 95%. ^{[ 222 ]} También es menor que lo logrado por la terapia con estrógenos en dosis altas , que puede suprimir los niveles de testosterona hasta el rango de castración de manera similar a los análogos de GnRH. ^{[ 223 ]}

Los derivados de la retroprogesterona, didrogesterona y trengestone, son progestágenos atípicos y, a diferencia de todos los demás progestágenos de uso clínico, no tienen efectos antigonadotrópicos ni inhiben la ovulación, incluso a dosis muy altas. ^{[ 1 ] [ 224 ]} De hecho, el trengestone puede tener efectos progonadotrópicos y es capaz de inducir la ovulación , con una tasa de éxito promedio de alrededor del 50 %. ^{[ 224 ]} Estos progestágenos también muestran otras propiedades atípicas en relación con otros progestágenos, como la ausencia de un efecto hipertérmico . ^{[ 1 ] [ 224 ]}

Algunos progestágenos tienen actividad androgénica y pueden producir efectos secundarios androgénicos como aumento de la producción de sebo ( piel más grasa ), acné e hirsutismo (crecimiento excesivo de vello facial/corporal), así como cambios en la producción de proteínas hepáticas . ^{[ 225 ] [ 226 ] [ 227 ]} Sin embargo, solo ciertos progestágenos son androgénicos, siendo estos los derivados de la testosterona y, en menor medida, los derivados de la 17α-hidroxiprogesterona acetato de medroxiprogesterona y acetato de megestrol . ^{[ 228 ] [ 226 ] [ 229 ]} Ningún otro progestágeno tiene tal actividad (aunque algunos, por el contrario, poseen actividad antiandrogénica). ^{[ 226 ] [ 229 ]} Además, la actividad androgénica de los progestágenos dentro de los derivados de la testosterona también varía, y mientras que algunos pueden tener una actividad androgénica alta o moderada, otros tienen solo una actividad baja o ninguna. ^{[ 21 ] [ 230 ]}

La actividad androgénica de los progestágenos androgénicos está mediada por dos mecanismos: 1) unión directa y activación del receptor de andrógenos ; y 2) desplazamiento de la testosterona de la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG), aumentando así los niveles de testosterona libre (y por lo tanto bioactiva). ^{[ 231 ]} La actividad androgénica de muchos progestágenos androgénicos se contrarresta al combinarse con etinilestradiol , que aumenta notablemente los niveles de SHBG, y la mayoría de los anticonceptivos orales, de hecho, reducen significativamente los niveles de testosterona libre y pueden tratar o mejorar el acné y el hirsutismo. ^{[ 231 ]} Una excepción son los anticonceptivos solo de progestágeno, que no contienen estrógeno. ^{[ 231 ]}

La actividad androgénica relativa de los progestágenos derivados de la testosterona y otros progestágenos que tienen actividad androgénica se puede clasificar aproximadamente de la siguiente manera:

• Muy alto: danazol , etisterona , gestrinona , normetandrona , norvinisterona ^{[ 232 ] [ 233 ] [ 234 ] [ 235 ]}
• Alto: levonorgestrel , norgestrel , norgestrienona , tibolona ^{[ 21 ] [ 230 ] [ 232 ] [ 7 ] [ 236 ] [ 237 ] [ 1 ]}
• Moderado: noretisterona y sus profármacos ( acetato de noretisterona , enantato de noretisterona , diacetato de etinodiol , linestrenol , acetato de quingestanol ) ^{[ 238 ] [ 21 ] [ 230 ] [ 236 ] [ 239 ]}
• Bajo: desogestrel , etonogestrel , gestodeno , norgestimato ^{[ 236 ] [ 239 ] [ 240 ]}
• Muy bajo o insignificante: alilestrenol , dimetisterona , acetato de medroxiprogesterona , acetato de megestrol , norelgestromina , noretinodrel , norgesterona ^{[ 1 ] [ 241 ] [ 242 ] [ 243 ] [ 244 ] [ 245 ] [ 246 ] [ 247 ]}
• Antiandrogénicos: dienogest , oxendolona ^{[ 248 ] [ 1 ]}

La actividad androgénica y anabólica clínica de los progestágenos androgénicos mencionados anteriormente es considerablemente menor que la de los andrógenos convencionales y los esteroides anabólicos como la testosterona y los ésteres de nandrolona . Por ello, generalmente solo se asocian con estos efectos en mujeres y, a menudo, únicamente a dosis elevadas. En los hombres, debido a su actividad progestogénica concomitante y, por extensión, a sus efectos antigonadotrópicos, estos progestágenos pueden ejercer potentes efectos antiandrogénicos funcionales mediante la supresión de la producción y los niveles de testosterona.

Algunos progestágenos tienen actividad antiandrogénica además de su actividad progestogénica. ^{[ 249 ]} Estos progestágenos, con diferentes grados de potencia como antiandrógenos, incluyen acetato de clormadinona , acetato de ciproterona , dienogest , drospirenona , medrogestona , acetato de megestrol , acetato de nomegestrol , acetato de osaterona (veterinario) y oxendolona . ^{[ 249 ] [ 248 ] [ 250 ] [ 251 ]} La actividad antiandrogénica relativa en animales de algunos de estos progestágenos se ha clasificado de la siguiente manera: acetato de ciproterona (100%) > acetato de nomegestrol (90%) > dienogest (30–40%) ≥ acetato de clormadinona (30%) = drospirenona (30%). ^{[ 1 ] [ 84 ]} La actividad antiandrogénica de ciertos progestágenos puede ayudar a mejorar los síntomas del acné , la seborrea , el hirsutismo y otras afecciones dependientes de andrógenos en mujeres. ^{[ 1 ] [ 249 ]}

Algunos progestágenos tienen una actividad estrogénica débil . ^{[ 1 ]} Estos incluyen los derivados de la 19-nortestosterona noretisterona , noretinodrel y tibolona , ​​así como los profármacos de la noretisterona ^{[ 252 ]} acetato de noretisterona , enantato de noretisterona , linestrenol y diacetato de etinodiol . ^{[ 1 ]} La actividad estrogénica de la noretisterona y sus profármacos se debe a su metabolismo en etinilestradiol . ^{[ 1 ]} Se han asociado dosis altas de noretisterona y noretinodrel con efectos secundarios estrogénicos como el aumento del tamaño de las mamas en mujeres y la ginecomastia en hombres, pero también con el alivio de los síntomas menopáusicos en mujeres posmenopáusicas. ^{[ 253 ]} Por el contrario, no se encontró que los progestágenos no estrogénicos estuvieran asociados con tales efectos. ^{[ 253 ]}

Algunos progestágenos, principalmente ciertos derivados de la 17α-hidroxiprogesterona , tienen una actividad glucocorticoide débil . ^{[ 254 ]} Esto puede resultar, a dosis suficientemente altas, en efectos secundarios como síntomas del síndrome de Cushing , diabetes esteroidea , supresión e insuficiencia suprarrenal y síntomas neuropsiquiátricos como depresión , ansiedad , irritabilidad y deterioro cognitivo . ^{[ 254 ] [ 255 ] [ 256 ]} Los progestágenos con potencial para efectos glucocorticoides clínicamente relevantes incluyen los derivados de la 17α-hidroxiprogesterona acetato de clormadinona , acetato de ciproterona , acetato de medroxiprogesterona , acetato de megestrol , promegestona y acetato de segesterona y los derivados de la testosterona desogestrel , etonogestrel y gestodeno . ^{[ 1 ] [ 255 ] [ 257 ] [ 258 ]} Por el contrario, el caproato de hidroxiprogesterona no posee tal actividad, mientras que la progesterona en sí misma tiene una actividad glucocorticoide muy débil. ^{[ 259 ] [ 1 ]}

Ciertos progestágenos, incluyendo la progesterona , la drospirenona y el gestodeno , así como en menor medida la didrogesterona y la trimegestona , tienen diversos grados de actividad antimineralocorticoide . ^{[ 1 ] [ 59 ]} Otros progestágenos también podrían tener una actividad antimineralocorticoide significativa. ^{[ 261 ]} La progesterona en sí misma tiene una potente actividad antimineralocorticoide. ^{[ 1 ]} No se conoce que ningún progestágeno de uso clínico tenga actividad mineralocorticoide . ^{[ 1 ]}

Los progestágenos con potente actividad antimineralocorticoide como la drospirenona pueden tener propiedades más similares a las de la progesterona natural, como contrarrestar la retención cíclica de sodio y líquidos inducida por estrógenos , el edema y el aumento de peso asociado ; disminuir la presión arterial ; y posiblemente mejorar la salud cardiovascular . ^{[ 262 ] [ 263 ] [ 264 ] [ 265 ]}

La progesterona tiene actividad neuroesteroide a través de su metabolismo en alopregnanolona y pregnanolona , ​​potentes moduladores alostéricos positivos del receptor GABA _A. ^{[ 1 ]} Como resultado, tiene efectos asociados tales como sedación , somnolencia y deterioro cognitivo . ^{[ 1 ]} No se conoce ningún progestágeno que tenga actividad o efectos neuroesteroides similares. [ ^{1 ] Sin} embargo, se ha descubierto que la promegestona actúa como un antagonista no competitivo del receptor nicotínico de acetilcolina de manera similar a la progesterona. ^{[ 266 ]}

Se ha descubierto que ciertos progestágenos estimulan la proliferación de células de cáncer de mama MCF-7 in vitro , una acción independiente de los PR clásicos y mediada por el componente de membrana 1 del receptor de progesterona (PGRMC1). ^{[ 267 ]} La noretisterona , el desogestrel , el levonorgestrel y la drospirenona estimulan fuertemente la proliferación , mientras que el acetato de medroxiprogesterona , el dienogest y la didrogesterona la estimulan débilmente. Por otro lado, la progesterona , el acetato de nomegestrol y el acetato de clormadinona no tienen efecto en el ensayo y no estimulan la proliferación. ^{[ 267 ] [ 268 ]} No está claro si estos hallazgos pueden explicar los diferentes riesgos de cáncer de mama observados con la progesterona, la didrogesterona y otros progestágenos como el acetato de medroxiprogesterona y la noretisterona en estudios clínicos . ^{[ 269 ]}