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efecto de primer paso

Ilustración que muestra el sistema de la vena porta hepática. El efecto de primer paso ( EPP ), también conocido como metabolismo de primer paso ( MPP ) o metabolismo presistémi...

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Ilustración que muestra el sistema de la vena porta hepática.

El efecto de primer paso ( EPP ), también conocido como metabolismo de primer paso ( MPP ) o metabolismo presistémico , es un fenómeno del metabolismo de los fármacos en una ubicación específica del cuerpo que conduce a una reducción en la concentración del fármaco activo antes de que llegue al sitio de acción o a la circulación sistémica. [ 1 ] [ 2 ] El efecto se asocia más con los medicamentos administrados por vía oral , pero algunos fármacos aún experimentan metabolismo de primer paso incluso cuando se administran por una vía alternativa (p. ej., IV , IM , etc.). [ 3 ] Durante este metabolismo, el fármaco se pierde durante el proceso de absorción que generalmente está relacionado con el hígado y la pared intestinal . El hígado es el principal sitio del efecto de primer paso; sin embargo, también puede ocurrir en los pulmones, el sistema vascular u otros tejidos metabólicamente activos del cuerpo.

Entre los fármacos que experimentan un efecto de primer paso significativo se encuentran la buprenorfina , la clorpromazina , la cimetidina , el diazepam , el etanol (alcohol etílico), la imipramina , la insulina , la lidocaína , el midazolam , la morfina , la petidina , el propranolol y el tetrahidrocannabinol (THC).

El metabolismo de primer paso no debe confundirse con el metabolismo de fase I , que es un proceso independiente.

Factores

El metabolismo de primer paso puede ocurrir en el hígado (para propranolol, lidocaína, clometiazol y nitroglicerina) o en el intestino (para bencilpenicilina e insulina ). [ 4 ] Los cuatro sistemas principales que afectan el efecto de primer paso de un fármaco son las enzimas del lumen gastrointestinal , [ 5 ] las enzimas de la pared gastrointestinal, [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] las enzimas bacterianas [ 5 ] y las enzimas hepáticas. [ 6 ] [ 7 ] [ 9 ]

Primer paso hepático

Tras la ingestión de un fármaco hidrosoluble, este es absorbido por el sistema digestivo y entra en el sistema porta hepático . A través de la vena porta, es transportado al hígado antes de llegar al resto del organismo. El hígado metaboliza muchos fármacos, a veces hasta tal punto que solo una pequeña cantidad del fármaco activo pasa del hígado al resto del sistema circulatorio . Este primer paso por el hígado puede, por lo tanto, reducir considerablemente la biodisponibilidad del fármaco.

Un ejemplo de un fármaco en el que el metabolismo de primer paso es una complicación y una desventaja es el fármaco antiviral remdesivir . Remdesivir no puede administrarse por vía oral porque la dosis completa quedaría atrapada en el hígado con poca circulación sistémica o llegando a los órganos y células diana (por ejemplo, células infectadas con SARS-CoV-2 ). [ 10 ] [ 11 ] Por esta razón, remdesivir se administra mediante infusión intravenosa, evitando la vena porta. Sin embargo, aún se produce una extracción hepática significativa debido al metabolismo de segundo paso, por el cual una fracción de la sangre venosa viaja a través de la vena porta hepática y los hepatocitos.

Diseño de fármacos

En el diseño de fármacos , los candidatos a fármacos pueden tener buenas propiedades farmacológicas , pero fallar en el metabolismo de primer paso debido a su selectividad bioquímica . Los modelos farmacocinéticos basados ​​en la fisiología (PBPK) se utilizan para predecir el metabolismo de primer paso, aunque requieren ajustes específicos para cada compuesto debido a la variabilidad en la permeabilidad de la mucosa intestinal y otros factores. [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] La expresión enzimática también varía entre individuos, lo que puede influir en la eficiencia del metabolismo de primer paso y, por lo tanto, en la biodisponibilidad del fármaco. [ 6 ]

Los citocromos P450 , especialmente el CYP3A4 , desempeñan un papel crucial en el metabolismo de primer paso, afectando la biodisponibilidad de los fármacos. [ 15 ] [ 12 ] [ 14 ]

Mitigación

La conversión de un fármaco en un profármaco puede ayudar a evitar el metabolismo de primer paso, mejorando así su biodisponibilidad. [ 16 ] En modelos in vitro , como el uso de chips microfluídicos que simulan el intestino y el hígado, se puede estudiar el metabolismo de primer paso con mayor precisión, facilitando el desarrollo de fármacos con mejores perfiles de absorción. [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]

Rutas de administración

Las vías de administración alternativas , como la insuflación , la administración rectal , [ 20 ] [ 21 ] : 5 intravenosa , [ 21 ] : 4–5 intramuscular , aerosol inhalatorio , transdérmica o sublingual , evitan o evitan parcialmente el efecto de primer paso porque permiten que los fármacos se absorban directamente en la circulación sistémica . [ 22 ]

Los fármacos con un alto efecto de primer paso suelen requerir una dosis oral considerablemente mayor que la dosis sublingual o parenteral . Existe una marcada variabilidad individual en la dosis oral debido a diferencias en el grado de metabolismo de primer paso, frecuentemente entre otros factores. La biodisponibilidad oral de muchos fármacos vulnerables parece aumentar en pacientes con insuficiencia hepática. La biodisponibilidad también aumenta si se administra simultáneamente otro fármaco que compite por las enzimas del metabolismo de primer paso (p. ej., propranolol y clorpromazina ).

Véase también

Referencias

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  2. ↑ Pond, Susan M.; Tozer, Thomas N. (enero de 1984). " Eliminación de primer paso". Farmacocinética clínica . 9 (1): 1– 25. doi : 10.2165/00003088-198409010-00001 . ISSN 0312-5963 . PMID 6362950. S2CID 28006040 .   
  3. ↑ Carlin, Michelle G. (2023-01-01), "Farmacología y mecanismo de acción de los fármacos" , en Houck, Max M. (ed.), Enciclopedia de ciencias forenses, tercera edición (Tercera edición) , Oxford: Elsevier, pp. 144–154 , doi : 10.1016/b978-0-12-823677-2.00086-6 , ISBN  978-0-12-823678-9, consultado el 17 de enero de 2024
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