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Trestolone

La trestolona , ​​también conocida como 7α-metil-19-nortestosterona ( MENT ), es un esteroide anabólico androgénico experimental (EAA) y progestágeno que se ha estado desarrolla...

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La trestolona , ​​también conocida como 7α-metil-19-nortestosterona ( MENT ), es un esteroide anabólico androgénico experimental (EAA) y progestágeno que se ha estado desarrollando para su posible uso como método anticonceptivo hormonal para hombres y en la terapia de reemplazo de andrógenos para niveles bajos de testosterona en hombres, pero nunca se ha comercializado para uso médico. [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] Se administra como un implante que se coloca en la grasa . [ 3 ] Como acetato de trestolona , ​​un éster androgénico y profármaco de la trestolona, ​​el medicamento también se puede administrar mediante inyección intramuscular . [ 1 ] [ 5 ]

Efectos secundarios La trestolona es un AAS y, por lo tanto, es un agonista del receptor de andrógenos , el objetivo biológico de los andrógenos como la testosterona . [ 3 ] [ 6 ] También es un progestágeno , o un progestágeno sintético , y por lo tanto es un agonista del receptor de progesterona , el objetivo biológico de los progestágenos como la progesterona . [ 3 ] [ 6 ] Debido a su actividad androgénica y progestogénica, la trestolona tiene efectos antigonadotrópicos . [ 3 ] [ 6 ] Estos efectos resultan en una supresión reversible de la producción de esperma y son responsables de los efectos anticonceptivos de la trestolona en los hombres. [ 3 ]

La trestolona se describió por primera vez en 1963. [ 7 ] Posteriormente, no se volvió a estudiar hasta 1990. [ 8 ] El desarrollo de la trestolona para su posible uso clínico comenzó en 1993 y continuó a partir de entonces. [ 4 ] [ 9 ] No parece haberse llevado a cabo ningún desarrollo adicional desde 2013. [ 3 ] El medicamento fue desarrollado por el Population Council , una organización no gubernamental sin fines de lucro dedicada a la salud reproductiva . [ 3 ] [ 10 ]

Usos médicos

La trestolona es un medicamento experimental y actualmente no está aprobado para uso médico. [ 2 ] [ 3 ] Se ha estado desarrollando para su posible uso como anticonceptivo hormonal masculino y en la terapia de reemplazo de andrógenos para niveles bajos de testosterona . [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 9 ] [ 5 ] El medicamento se ha estudiado y desarrollado para su uso como implante subcutáneo . [ 3 ] También se ha desarrollado un éster androgénico y profármaco de la trestolona, ​​el acetato de trestolona , ​​para su uso mediante inyección intramuscular . [ 1 ] [ 5 ]

Efectos secundarios

La trestolona puede causar disfunción sexual (por ejemplo, disminución del deseo sexual , reducción de la función eréctil ) y disminución de la densidad mineral ósea debido a la deficiencia de estrógenos . [ 5 ] [ 3 ] [ 11 ]

Farmacología

Farmacodinámica

Como AAS, la trestolona es un agonista del receptor de andrógenos (AR), de forma similar a los andrógenos como la testosterona y la dihidrotestosterona (DHT). [ 4 ] [ 3 ] La trestolona no es un sustrato de la 5α-reductasa y, por lo tanto, no se potencia ni se inactiva en los llamados tejidos "androgénicos" como la piel , los folículos pilosos y la glándula prostática . [ 12 ] Por lo tanto, tiene una alta proporción de actividad anabólica a androgénica , de forma similar a otros derivados de la nandrolona. [ 4 ] [ 3 ] La trestolona es un sustrato de la aromatasa y, por lo tanto, produce el estrógeno 7α-metilestradiol como metabolito . [ 6 ] [ 13 ] Sin embargo, la trestolona tiene solo una actividad estrogénica débil y una cantidad que parecería ser insuficiente para fines de reemplazo, como lo demuestra la disminución de la densidad mineral ósea en hombres tratados con ella para el hipogonadismo. [ 5 ] [ 3 ] La trestolona también tiene una potente actividad progestogénica . [ 6 ] [ 3 ] Se cree que tanto la actividad androgénica como la progestogénica de la trestolona están involucradas en su actividad antigonadotrópica . [ 6 ] [ 3 ]

Mecanismo de acción

Los espermatozoides se producen en los testículos de los hombres en un proceso llamado espermatogénesis . Para que un hombre sea infértil, un método anticonceptivo masculino hormonal debe detener la espermatogénesis interrumpiendo la liberación de gonadotropinas de la glándula pituitaria . Incluso en bajas concentraciones, la trestolona es un potente inhibidor de la liberación de las gonadotropinas, la hormona luteinizante (LH) y la hormona foliculoestimulante (FSH). [ 4 ] [ 3 ] Para que la espermatogénesis ocurra en los testículos, deben estar presentes tanto la FSH como la testosterona. Al inhibir la liberación de FSH, la trestolona crea un entorno endocrino en el que las condiciones para la espermatogénesis no son ideales. [ 4 ] [ 3 ] La producción de espermatozoides se ve aún más afectada por la supresión de la LH, lo que a su vez reduce drásticamente la producción de testosterona. [ 4 ] [ 3 ] Dosis regulares suficientes de trestolona causan oligozoospermia o azoospermia grave y, por lo tanto, infertilidad en la mayoría de los hombres. [ 4 ] [ 3 ] Se ha observado que la infertilidad inducida por trestolona es rápidamente reversible al suspender el tratamiento. [ 4 ] [ 3 ]

Cuando se inhibe la liberación de LH, la cantidad de testosterona producida en los testículos disminuye drásticamente. [ 4 ] [ 3 ] Como resultado de las cualidades supresoras de gonadotropinas de la trestolona, ​​los niveles de testosterona sérica caen bruscamente en hombres tratados con cantidades suficientes del medicamento. [ 4 ] [ 3 ] La testosterona es la principal hormona responsable del mantenimiento de las características sexuales secundarias masculinas . Normalmente, un nivel inadecuado de testosterona causa efectos indeseables como fatiga , pérdida de masa muscular esquelética , disminución de la libido y aumento de peso. Sin embargo, las propiedades androgénicas y anabólicas de la trestolona mejoran en gran medida este problema [ 4 ] [ 3 ] — esencialmente, la trestolona reemplaza el papel de la testosterona como principal hormona masculina en el cuerpo. [ 4 ] [ 3 ]

Farmacocinética

Las propiedades farmacocinéticas de la trestolona, ​​como su baja biodisponibilidad oral y su corta semivida de eliminación , la hacen inadecuada para la administración oral o la inyección intramuscular a largo plazo . [ 19 ] [ 20 ] Por lo tanto, la trestolona debe administrarse por vía parenteral a través de una vía diferente y más práctica, como un implante subcutáneo , un parche transdérmico o un gel tópico . [ 19 ] El acetato de trestolona , ​​un profármaco de la trestolona, ​​puede administrarse mediante inyección intramuscular . [ 5 ]

Química

La trestolona, ​​también conocida como 7α-metil-19-nortestosterona (MENT) o como 7α-metilestr-4-en-17β-ol-3-ona, es un esteroide estrano sintético y un derivado de la nandrolona (19-nortestosterona). [ 1 ] Es una modificación de la nandrolona con un grupo metilo en la posición C7α. [ 1 ] Entre los AAS estrechamente relacionados se incluyen la 7α-metil-19-norandrostenediona (MENT diona, trestiona) (una prohormona androgénica de la trestolona) y la dimetandrolona (7α,11β-dimetil-19-nortestosterona) (el derivado metilado en C11β de la trestolona), así como la mibolerona (7α,17α-dimetil-19-nortestosterona) y la dimetiltrienolona (7α,17α-dimetil-δ 9,11 -19-nortestosterona). [ 1 ] El progestágeno tibolona (7α-metil-17α-etinil-δ 5(10) -19-nortestosterona) también está estrechamente relacionado con la trestolona. [ 1 ]

Síntesis y aplicaciones

Se informa sobre la síntesis química de trestolona: [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]

La trestolona es un intermediario utilizado en la síntesis de mibolerona, tibolona e isotibolona. Si se oxida a mentabolano , este a su vez puede utilizarse para sintetizar almestrona , un compuesto con múltiples aplicaciones en la síntesis de esteroides.

Historia

La trestolona se describió por primera vez en 1963. [ 7 ] Sin embargo, no se volvió a estudiar hasta 1990. [ 8 ] [ 24 ] El desarrollo de la trestolona para su posible uso en la anticoncepción hormonal masculina y la terapia de reemplazo de andrógenos comenzó en 1993 y continuó posteriormente. [ 4 ] [ 9 ] [ 3 ] No parece haberse realizado ningún desarrollo adicional desde 2013. [ 3 ] La trestolona fue desarrollada por el Population Council , una organización no gubernamental sin fines de lucro dedicada a la salud reproductiva . [ 3 ] [ 10 ]

Sociedad y cultura

Nombres genéricos

Trestolona es el nombre genérico del fármaco y su nombre común internacional (DCI ). [ 1 ] También se conoce comúnmente como 7α-metil-19-nortestosterona ( MENT ). [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]

Referencias

  1. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 J. Elks (14 de noviembre de 2014). The Dictionary of Drugs: Chemical Data: Chemical Data, Structures and Bibliographies . Springer. págs.  888–. ISBN 978-1-4757-2085-3.
  2. 1 2 3 4 "7-alfa-metil-19-nortestosterona - AdisInsight" .
  3. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 Nieschlag E, Kumar N, Sitruk-Ware R (2013). "7α-metil-19-nortestosterona (MENTR): la contribución del Population Council a la investigación sobre anticoncepción masculina y tratamiento del hipogonadismo". Contraception . 87 (3): 288– 95. doi : 10.1016/j.contraception.2012.08.036 . PMID 23063338 . 
  4. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Sundaram K, Kumar N, Bardin CW (abril de 1993). "7 alfa-metil-nortestosterona (MENT): el andrógeno óptimo para la anticoncepción masculina". Ann. Med . 25 (2): 199– 205. doi : 10.3109/07853899309164168 . PMID 8489761 . 
  5. 1 2 3 4 5 6 7 Corona G, Rastrelli G, Vignozzi L, Maggi M (2012). "Medicamentos emergentes para el tratamiento del hipogonadismo masculino". Expert Opin Emerg Drugs . 17 (2): 239– 59. doi : 10.1517/14728214.2012.683411 . PMID 22612692 . S2CID 22068249 .  
  6. 1 2 3 4 5 6 García-Becerra R, Ordaz-Rosado D, Noé G, Chávez B, Cooney AJ, Larrea F (2012). "Comparación de la efectividad de la 7α-metil-19-nortestosterona sola o combinada con progestágenos en la transactivación mediada por el receptor de andrógenos" . Reproduction . 143 (2): 211– 9. doi : 10.1530/REP-11-0171 . PMID 22065861 . 
  7. 1 2 Lyster SC, Duncan GW (julio de 1963). "Actividades anabólicas, androgénicas y miotrópicas de derivados de 7alfa-metil-19-nortestosterona". Acta Endocrinol . 43 (3): 399– 411. doi : 10.1530/acta.0.0430399 . PMID 13931986 . 
  8. 1 2 Ma JB, Li ZS (1990). "[Síntesis de 4-sustituidos 17 beta-hidroxi-7 alfa-metil-4-estren-3-ona y sus 17-acetatos como compuestos anticonceptivos]". Yao Xue Xue Bao (en chino). 25 (1): 18– 23. PMID 2363352 . 
  9. 1 2 3 Sundaram K, Kumar N, Bardin CW (1994). "7 alfa-metil-19-nortestosterona: un andrógeno ideal para la terapia de reemplazo". Recent Prog. Horm. Res . 49 : 373–6 . doi : 10.1016/b978-0-12-571149-4.50027-1 . ISBN 9780125711494. PMID 8146434 . 
  10. 1 2 MENT Archivado el 30/12/2017 en Wayback Machine – información del proyecto del Population Council
  11. ↑ Anderson RA, Wallace AM, Sattar N, Kumar N, Sundaram K (junio de 2003). "Evidencia de selectividad tisular del andrógeno sintético 7 alfa-metil-19-nortestosterona en hombres hipogonadales" . J. Clin. Endocrinol. Metab . 88 (6): 2784–93 . doi : 10.1210/jc.2002-021960 . PMID 12788888 . 
  12. ↑ Attardi BJ, Hild SA, Koduri S, Pham T, Pessaint L, Engbring J, Till B, Gropp D, Semon A, Reel JR (octubre de 2010). "Los potentes andrógenos sintéticos, dimetandrolona (7α,11β-dimetil-19-nortestosterona) y 11β-metil-19-nortestosterona, no requieren reducción 5α para ejercer sus máximos efectos androgénicos" . The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology . 122 (4): 212– 8. doi : 10.1016/j.jsbmb.2010.06.009 . PMC 2949447. PMID 20599615 .  
  13. ↑ Attardi BJ, Pham TC, Radler LC, Burgenson J, Hild SA, Reel JR (junio de 2008). "La dimetandrolona (7,11β-dimetil-19-nortestosterona) y la 11β-metil-19-nortestosterona no se convierten en productos aromáticos del anillo A en presencia de aromatasa humana recombinante" . The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology . 110 ( 3–5 ): 214–22 . doi : 10.1016/j.jsbmb.2007.11.009 . PMC 2575079. PMID 18555683 .  
  14. ↑ Ojasoo T, Delettré J, Mornon JP, Turpin-VanDycke C, Raynaud JP (1987). "Hacia el mapeo de los receptores de progesterona y andrógenos". J. Steroid Biochem . 27 ( 1–3 ): 255–69 . doi : 10.1016/0022-4731(87)90317-7 . PMID 3695484 . 
  15. ↑ Delettré J, Mornon JP, Lepicard G, Ojasoo T, Raynaud JP (enero de 1980). "Flexibilidad de esteroides y especificidad del receptor". J. Steroid Biochem . 13 (1): 45– 59. doi : 10.1016/0022-4731(80)90112-0 . PMID 7382482 . 
  16. ↑ Raynaud JP, Bouton MM, Moguilewsky M, Ojasoo T, Philibert D, Beck G, Labrie F, Mornon JP (enero de 1980). "Receptores de hormonas esteroides y farmacología". J. Steroid Biochem . 12 : 143–57 . doi : 10.1016/0022-4731(80)90264-2 . PMID 7421203 . 
  17. ↑ Ojasoo T, Raynaud JP, Doé JC (enero de 1994). "Afiliaciones entre receptores de esteroides reveladas por análisis multivariado de datos de unión de esteroides". J. Steroid Biochem. Mol. Biol . 48 (1): 31– 46. doi : 10.1016/0960-0760(94)90248-8 . PMID 8136304. S2CID 21336380 .  
  18. ↑ Raynaud J, Ojasoo T, Bouton M, Philibert D (1979). "La unión al receptor como herramienta en el desarrollo de nuevos esteroides bioactivos" . Drug Design: Medicinal Chemistry: A Series of Monographs . Vol. 8. Nueva York, Academic Press. págs. 169–214 . doi : 10.1016/B978-0-12-060308-4.50010-X . ISBN   9780120603084.
  19. 1 2 Attardi BJ, Hild SA, Reel JR (junio de 2006). " Undecanoato de dimetandrolona: un nuevo andrógeno potente de administración oral con actividad progestacional" . Endocrinology . 147 (6): 3016–26 . doi : 10.1210/en.2005-1524 . PMID 16497801. Las propiedades farmacocinéticas de MENT lo hacen inadecuado para el tratamiento oral una vez al día o la inyección a largo plazo; por lo tanto, se requiere la administración mediante implante subcutáneo o mediante parche o gel (27). MENT mostró una tasa de eliminación metabólica más rápida que T en hombres y monos, probablemente debido en parte a su falta de unión a SHBG (28). En monos, el acetato de MENT en implantes subdérmicos fue 10 veces más potente que T en la supresión de la secreción de gonadotropina y los efectos anabólicos, pero solo el doble de potente en la estimulación del crecimiento de la próstata (29). 
  20. ^ Suvisaari J, Sundaram K, Noé G, Kumar N, Aguillaume C, Tsong YY, Lähteenmäki P, Bardin CW (mayo de 1997). "Farmacocinética y farmacodinamia de 7alfa-metil-19-nortestosterona después de la administración intramuscular en hombres sanos" . Tararear. Reproducción . 12 (5): 967– 73. doi : 10.1093/humrep/12.5.967 . PMID 9194649 . 
  21. ^ J. Stoelwinder, M. Ostendorf y Van PAM Buggenum, documento WO2003059931 (a Akzo Nobel NV).
  22. ↑ Marc Willuhn, et al. US20040010138 (a Bayer Pharma AG).
  23. ↑ Joyce F. Grunwell y Harvey D. Benson, US4000273 (1976 a Richardson Vicks Inc).
  24. ↑ Kumar N, Didolkar AK, Ladd A, Thau R, Monder C, Bardin CW, Sundaram K (noviembre de 1990). "Radioinmunoensayo de 7 alfa-metil-19-nortestosterona e investigación de su farmacocinética en animales". J. Steroid Biochem. Mol. Biol . 37 (4): 587– 91. doi : 10.1016/ 0960-0760 (90)90405-a . PMID 2278844. S2CID 37597215 .