Pubertad tardía

Los niños que están sanos pero tienen un ritmo de desarrollo físico más lento que el promedio tienen un retraso constitucional con un retraso subsiguiente en la pubertad. Es la causa más común de pubertad tardía en niñas ^{[ 1 ] [ 10 ]} (30%) ^{[ 9 ]} y aún más en niños ^{[ 4 ]} (65%). ^{[ 12 ]} Es comúnmente hereditario, y hasta el 80% de la variación en la edad de inicio de la pubertad se debe a factores genéticos. ^{[ 12 ] [ 14 ]} Estos niños tienen antecedentes de menor estatura que sus pares de la misma edad durante la infancia, pero su altura es apropiada para la edad ósea , lo que significa que tienen una maduración esquelética tardía con potencial para el crecimiento futuro. ^{[ 9 ]}

A menudo es difícil determinar si se trata de un verdadero retraso constitucional del crecimiento y la pubertad o si existe una patología subyacente, ya que las pruebas de laboratorio no siempre son discriminatorias. ^{[ 15 ]} En ausencia de otros síntomas, la baja estatura, el retraso en el crecimiento en altura y peso, y/o el retraso de la pubertad pueden ser las únicas manifestaciones clínicas de ciertas enfermedades crónicas, incluida la enfermedad celíaca . ^{[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]}

Cuando hay niños con bajo peso o enfermos con retraso puberal, es necesario buscar enfermedades que causen un retraso temporal y reversible en la pubertad. ^{[ 4 ]} Las afecciones crónicas como la enfermedad de células falciformes ^{[ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]} y la talasemia , ^{[ 23 ]} la fibrosis quística , ^{[ 24 ]} el VIH/SIDA , el hipotiroidismo , ^{[ 25 ]} la enfermedad renal crónica , ^{[ 26 ] [ 27 ]} y los trastornos gastrointestinales crónicos (como la enfermedad celíaca ^{[ 17 ] [ 28 ]} y la enfermedad inflamatoria intestinal ^{[ 29 ] [ 30 ] [ 31 ]} ) causan una activación tardía de la región hipotalámica del cerebro para enviar señales para iniciar la pubertad. ^{[ 32 ]}

Los supervivientes de cáncer infantil también pueden presentar pubertad tardía secundaria a sus tratamientos oncológicos, especialmente los varones. ^{[ 12 ] [ 33 ]} El tipo de tratamiento, la cantidad de exposición/dosis de fármacos y la edad durante el tratamiento determinan el grado en que las gónadas se ven afectadas, siendo los pacientes más jóvenes con menor riesgo de efectos reproductivos negativos. ^{[ 33 ]}

El ejercicio físico excesivo y el estrés físico, especialmente en atletas, también pueden retrasar el inicio de la pubertad. ^{[ 34 ]} Los trastornos alimentarios como la bulimia nerviosa y la anorexia nerviosa también pueden afectar la pubertad debido a la desnutrición . ^{[ 32 ] [ 35 ]}

También se ha demostrado que las dietas restringidas en carbohidratos para la pérdida de peso disminuyen la estimulación de la insulina , lo que a su vez no estimula las neuronas de kisspeptina , vitales en la liberación de las hormonas que inician la pubertad. ^{[ 36 ]} Esto demuestra que los niños con restricción de carbohidratos y los niños con diabetes mellitus tipo 1 pueden tener un retraso en la pubertad. ^{[ 13 ] [ 37 ]}

La insuficiencia primaria de los ovarios o los testículos ( gónadas ) provocará un retraso en la pubertad debido a la falta de respuesta hormonal de los receptores finales del eje HPG . ^{[ 9 ]} En este caso, el cerebro envía muchas señales hormonales (altos niveles de gonadotropina ), pero las gónadas no pueden responder a dichas señales, lo que provoca hipogonadismo hipergonadotrópico . ^{[ 9 ]} El hipogonadismo hipergonadotrópico puede ser causado por defectos congénitos o adquiridos. ^{[ 38 ]}

El eje hipotálamo-hipófisis-gonadal también puede verse afectado a nivel cerebral. ^{[ 38 ]} El cerebro no envía sus señales hormonales a las gónadas ( gonadotropinas bajas ), lo que provoca que las gónadas nunca se activen en primer lugar, lo que resulta en hipogonadismo hipogonadotrópico . ^{[ 40 ]} El eje HPG puede verse alterado en dos lugares, a nivel hipotalámico o a nivel hipofisario. ^{[ 40 ]} Los trastornos del SNC, como los tumores cerebrales infantiles ( p. ej. craneofaringioma , prolactinoma , germinoma , glioma ) pueden interrumpir la comunicación entre el hipotálamo y la hipófisis. ^{[ 32 ]} Los tumores hipofisarios, especialmente los prolactinomas , pueden aumentar el nivel de dopamina causando un efecto inhibidor sobre el eje HPG. ^{[ 1 ]} Los trastornos hipotalámicos incluyen el síndrome de Prader-Willi y el síndrome de Kallmann , ^{[ 4 ]} pero la causa más común de hipogonadismo hipogonadotrópico es una deficiencia funcional en el regulador hormonal producido por el hipotálamo, la hormona liberadora de gonadotropina o GnRH. ^{[ 9 ]}

Dado que la maduración ósea es un buen indicador de la maduración física general, una radiografía de la mano y muñeca izquierdas para evaluar la edad ósea generalmente revela si el niño ha alcanzado una etapa de maduración física en la que debería estar ocurriendo la pubertad. ^{[ 4 ] [ 9 ]} Una radiografía que muestra una edad ósea <11 años en niñas o <13 años en niños (a pesar de una edad cronológica mayor) es más a menudo consistente con un retraso constitucional de la pubertad. ^{[ 9 ] [ 39 ]} Se debe considerar una resonancia magnética del cerebro si hay síntomas neurológicos presentes además de la pubertad tardía, dos hallazgos sospechosos de tumores hipofisarios o hipotalámicos. ^{[ 4 ] [ 12 ]} Una resonancia magnética también puede confirmar el diagnóstico del síndrome de Kallmann debido a la ausencia o desarrollo anormal del tracto olfatorio. ^{[ 12 ]} Sin embargo, en ausencia de síntomas neurológicos claros, una resonancia magnética puede no ser la opción más rentable. ^{[ 12 ]} Una ecografía pélvica puede detectar anomalías anatómicas, incluyendo testículos no descendidos y agenesia mülleriana . ^{[ 4 ] [ 38 ]}

El primer paso en la evaluación de niños con pubertad tardía implica diferenciar entre las diferentes causas de pubertad tardía. El retraso constitucional puede evaluarse con una historia clínica completa, examen físico y edad ósea. ^{[ 6 ]} La desnutrición y las enfermedades crónicas pueden diagnosticarse a través de la historia clínica y pruebas específicas de la enfermedad. ^{[ 4 ]} Los estudios de detección incluyen un hemograma completo, una velocidad de sedimentación globular y estudios tiroideos. ^{[ 4 ]} El hipogonadismo puede diferenciarse entre hipogonadismo hipergonadotrópico e hipogonadotrópico midiendo la hormona foliculoestimulante (FSH) y la hormona luteinizante (LH) séricas ( gonadotropinas para medir la producción hipofisaria), y el estradiol en niñas (para medir la producción gonadal). ^{[ 9 ] [ 38 ]} A la edad de 10 a 12 años, los niños con insuficiencia de ovarios o testículos tendrán LH y FSH altas porque el cerebro está tratando de acelerar la pubertad, pero las gónadas no responden a estas señales. ^{[ 9 ] [ 4 ]}

La estimulación del organismo mediante la administración de una versión artificial de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH, la hormona hipotalámica) puede diferenciar entre el retraso constitucional de la pubertad y una deficiencia de GnRH en niños, aunque no se han realizado estudios en niñas para demostrarlo. ^{[ 9 ] [ 43 ]} A menudo, basta con medir los niveles basales de gonadotropina para diferenciar entre ambos. ^{[ 12 ]}

En niñas con hipogonadismo hipogonadotrópico , se mide el nivel de prolactina sérica para identificar si presentan prolactinoma, un tumor hipofisario . Los niveles elevados de prolactina justifican la realización de pruebas adicionales mediante resonancia magnética, salvo que se identifiquen fármacos que induzcan su producción. ^{[ 9 ]} Si la niña presenta síntomas neurológicos, se recomienda encarecidamente que el médico solicite una resonancia magnética craneal para detectar posibles lesiones cerebrales. ^{[ 9 ]}

En niñas con hipogonadismo hipergonadotrópico , un cariotipo puede identificar anomalías cromosómicas, la más común de las cuales es el síndrome de Turner . ^{[ 9 ]} En niños, un cariotipo está indicado si el niño puede tener un defecto gonadal congénito como el síndrome de Klinefelter . ^{[ 4 ]} En niños con un cariotipo normal, los defectos en la síntesis de las hormonas sexuales esteroides suprarrenales pueden identificarse midiendo la 17-hidroxilasa , una enzima importante involucrada en la producción de hormonas sexuales. ^{[ 9 ]}

Si un niño está sano con un retraso constitucional del crecimiento y la pubertad, se le puede brindar tranquilidad y realizar predicciones basadas en la edad ósea. ^{[ 12 ] [ 33 ]} Por lo general, no es necesaria ninguna otra intervención, pero se recomienda repetir la evaluación midiendo la testosterona o el estrógeno séricos. ^{[ 4 ] [ 6 ] [ 9 ]} Además, el diagnóstico de hipogonadismo puede descartarse una vez que el adolescente ha comenzado la pubertad a los 16-18 años. ^{[ 6 ] [ 39 ]}

Los niños mayores de 14 años cuyo crecimiento está gravemente atrofiado o que experimentan angustia grave secundaria a su falta de pubertad pueden comenzar con testosterona para aumentar su estatura. ^{[ 12 ]} El tratamiento con testosterona también puede usarse para estimular el desarrollo sexual, pero puede cerrar las placas óseas prematuramente deteniendo el crecimiento por completo si no se administra con cuidado. ^{[ 8 ] [ 9 ]} Otra opción terapéutica es el uso de inhibidores de la aromatasa para inhibir la conversión de andrógenos en estrógenos, ya que los estrógenos son responsables de detener el desarrollo de la placa de crecimiento óseo y, por lo tanto, el crecimiento. ^{[ 12 ]} Sin embargo, debido a los efectos secundarios, la terapia con testosterona sola es la más utilizada. ^{[ 12 ]} En general, ni la hormona del crecimiento ni los inhibidores de la aromatasa se recomiendan para el retraso constitucional para aumentar el crecimiento. ^{[ 33 ] [ 44 ]}

Las niñas pueden comenzar a tomar estrógenos con los mismos objetivos que sus contrapartes masculinas. ^{[ 12 ]}

En general, los estudios no han mostrado diferencias significativas en la estatura final adulta entre los adolescentes tratados con esteroides sexuales y aquellos que solo fueron observados sin tratamiento. ^{[ 45 ]}

Si el retraso se debe a una enfermedad sistémica o a la desnutrición , es probable que la intervención terapéutica se centre en esas afecciones. En pacientes con enfermedad celíaca , un diagnóstico precoz y el establecimiento de una dieta sin gluten previenen complicaciones a largo plazo y permiten la restauración de la maduración normal. ^{[ 16 ] [ 19 ]} La terapia con hormona tiroidea será necesaria en caso de hipotiroidismo. ^{[ 9 ]}

Mientras que los niños con retraso constitucional tendrán niveles normales de hormonas sexuales después de la pubertad, la deficiencia de gonadotropina o el hipogonadismo pueden requerir terapia de reemplazo de esteroides sexuales de por vida. ^{[ 4 ]}

En niñas con insuficiencia ovárica primaria , se debe iniciar el tratamiento con estrógenos cuando se supone que debe comenzar la pubertad. ^{[ 9 ]} Los progestágenos generalmente se agregan después de que hay un desarrollo mamario aceptable, aproximadamente de 12 a 24 meses después de comenzar con los estrógenos, ya que comenzar el tratamiento con progestágenos demasiado pronto puede afectar negativamente el crecimiento mamario. ^{[ 9 ]} Después de un crecimiento mamario aceptable, administrar estrógenos y progestágenos de manera cíclica puede ayudar a establecer menstruaciones regulares una vez que comienza la pubertad. ^{[ 8 ] [ 39 ]} El objetivo es completar la maduración sexual en 2 a 3 años. ^{[ 9 ]} Una vez que se ha logrado la maduración sexual, un período de prueba sin terapia hormonal puede determinar si la niña requerirá o no tratamiento de por vida. ^{[ 4 ]} Las niñas con deficiencia congénita de GnRH requieren suficiente suplementación de hormonas sexuales para mantener los niveles corporales en los niveles puberales esperados necesarios para inducir la ovulación, especialmente cuando la fertilidad es una preocupación. ^{[ 9 ]}

Los varones con insuficiencia testicular primaria recibirán testosterona de por vida . ^{[ 42 ]}

La GnRH pulsátil, la LH múltiple semanal o la hCG y la FSH pueden utilizarse para inducir la fertilidad en la edad adulta tanto en hombres como en mujeres. ^{[ 12 ] [ 39 ]}

Los niños mayores de 12 años con hipogonadismo hipogonadotrópico suelen ser tratados con testosterona a corto plazo, mientras que los varones con insuficiencia testicular recibirán testosterona de por vida . ^{[ 12 ] [ 46 ] [ 47 ]} La elección de la formulación (tópica o inyectable) depende de la preferencia del niño y su familia, así como de su tolerancia a los efectos secundarios. ^{[ 46 ]} Aunque la terapia con testosterona sola dará lugar al inicio de la pubertad, para aumentar el potencial de fertilidad, pueden necesitar GnRH pulsátil o hCG con rFSH. ^{[ 12 ] [ 46 ]} La hCG puede utilizarse sola en niños con pubertad espontánea debido a formas no permanentes de hipogonadismo hipogonadotrópico , y la rFSH puede añadirse en casos de bajo recuento de espermatozoides tras 6 a 12 meses de tratamiento. ^{[ 12 ]}

Si la pubertad no ha comenzado después de 1 año de tratamiento, entonces debe considerarse un hipogonadismo hipogonadotrópico permanente. ^{[ 12 ]}

Las niñas con hipogonadismo hipogonadotrópico comienzan con la misma terapia de esteroides sexuales que sus contrapartes con un retraso constitucional; sin embargo, las dosis se aumentan gradualmente hasta alcanzar los niveles de reemplazo completos de un adulto. ^{[ 12 ]} La dosis de estrógeno se ajusta según la capacidad de la mujer para tener sangrados por deprivación y mantener una densidad ósea adecuada. ^{[ 12 ]} La inducción de la fertilidad también debe realizarse mediante GnRH pulsátil. ^{[ 12 ]}

La hormona del crecimiento es otra opción que se ha descrito, sin embargo, solo debe usarse en casos de deficiencia comprobada de hormona del crecimiento ^{[ 48 ] [ 49 ]} como la baja estatura idiopática . ^{[ 12 ]} No se ha demostrado que los niños con retraso constitucional se beneficien de la terapia con hormona del crecimiento. ^{[ 12 ]} Aunque los niveles séricos de hormona del crecimiento son bajos en el retraso constitucional de la pubertad, aumentan después del tratamiento con hormonas sexuales y, en esos casos, no se sugiere la hormona del crecimiento para acelerar el crecimiento. ^{[ 9 ]}

La ingesta subnormal de vitamina A es uno de los factores etiológicos del retraso en la maduración puberal. La suplementación con vitamina A y hierro en niños con retraso constitucional y una ingesta subnormal de vitamina A es tan eficaz como la terapia hormonal para inducir el crecimiento y la pubertad. ^{[ 50 ]}

Se están desarrollando más terapias para atacar los moduladores más discretos del eje HPG , incluyendo la kisspeptina y la neuroquinina B. ^{[ 51 ] [ 52 ]}

En casos de pubertad tardía grave secundaria a hipogonadismo , la evaluación por un psicólogo o psiquiatra, así como el asesoramiento y un entorno de apoyo, constituyen una terapia complementaria importante para el niño. ^{[ 4 ] [ 53 ]} La transición de la atención pediátrica a la de adultos también es vital, ya que muchos niños se pierden durante dicha transición. ^{[ 33 ]}