Eje hipotálamo-hipofisario-gonadal

El eje hipotálamo-hipofisario-gonadal ( eje HPG , también conocido como eje hipotálamo-hipofisario-ovario/testicular ) se refiere al hipotálamo , la glándula pituitaria y las glándulas gonadales como si estas glándulas endocrinas individuales fueran una sola entidad. Debido a que estas glándulas a menudo actúan en conjunto, los fisiólogos y endocrinólogos consideran conveniente y descriptivo hablar de ellas como un solo sistema.

El eje HPG desempeña un papel fundamental en el desarrollo y la regulación de varios sistemas del cuerpo, como el sistema reproductivo y el sistema inmunológico. Las fluctuaciones en este eje provocan cambios en las hormonas producidas por cada glándula y tienen diversos efectos locales y sistémicos en el cuerpo.

El eje controla el desarrollo, la reproducción y el envejecimiento en los animales. La hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) es secretada desde el hipotálamo por las neuronas que expresan GnRH . La porción anterior de la glándula pituitaria produce la hormona luteinizante (LH) y la hormona folículo estimulante (FSH), y las gónadas producen estrógeno y testosterona .

En los organismos ovíparos (por ejemplo, peces, reptiles, anfibios, aves), el eje HPG se conoce comúnmente como eje hipotálamo-hipófisis-gonadal-hígado (eje HPGL) en las hembras. Muchas proteínas de la yema del huevo y de la coria se sintetizan de forma heteróloga en el hígado, que son necesarias para el crecimiento y desarrollo de los ovocitos. Ejemplos de estas proteínas hepáticas necesarias son la vitelogenina y la coriogenina.

Los ejes HPA , HPG y HPT son tres vías en las que el hipotálamo y la pituitaria dirigen la función neuroendocrina.

El hipotálamo está ubicado en el cerebro y secreta GnRH. ^[1] La GnRH viaja por la porción anterior de la pituitaria a través del sistema portal hipofisario y se une a los receptores en las células secretoras de la adenohipófisis . ^[2] En respuesta a la estimulación de GnRH, estas células producen LH y FSH, que viajan al torrente sanguíneo. ^[3]

La liberación pulsátil de GnRH por las neuronas hipotalámicas es necesaria para la producción adecuada de gonadotropinas por la hipófisis. La secreción continua de GnRH desacopla las gónadas de la regulación hipofisaria y conduce a una disminución de la síntesis de gonadotropinas e hipogonadismo. ^[4] La frecuencia y amplitud de los pulsos de GnRH están estrechamente reguladas, particularmente en las mujeres, a lo largo del ciclo reproductivo. Por ejemplo, el gen FSHβ exhibe un comportamiento ultrasensible en respuesta a la frecuencia del pulso de GnRH, con su expresión aumentando bruscamente a frecuencias de pulso más bajas y disminuyendo a frecuencias más altas. Esta respuesta ultrasensible se ve potenciada por la participación de múltiples quinasas de proteína activadas por mitógenos (MAPK), incluidas ERK1/2, JNK, p38 y ERK5, que forman una red compleja de bucles de retroalimentación y avance. Diferentes frecuencias de pulso de GnRH afectan la producción de gonadotropinas, con una pulsatilidad rápida de GnRH que promueve la síntesis de LH y una pulsatilidad más lenta que favorece la producción de FSH. ^[5] Este mecanismo ultrasensible garantiza que pequeños cambios en la frecuencia del pulso de GnRH puedan provocar alteraciones significativas en la síntesis de gonadotropina, afinando así el sistema endocrino reproductivo.

Estas dos hormonas desempeñan un papel importante en la comunicación con las gónadas. En las mujeres, la FSH y la LH actúan principalmente para activar los ovarios para que produzcan estrógeno e inhibina y para regular el ciclo menstrual y el ciclo ovárico . El estrógeno forma un ciclo de retroalimentación negativa al inhibir la producción de GnRH en el hipotálamo. La inhibina actúa para inhibir la activina , que es una hormona producida periféricamente que estimula positivamente las células productoras de GnRH. La folistatina , que también se produce en todos los tejidos corporales, inhibe la activina y le da al resto del cuerpo más control sobre el eje. Curiosamente, se ha demostrado que la folistatina también se regula positivamente con el ejercicio para inhibir la inhibición del crecimiento muscular por la miostatina. ^[6] Este doble papel del ejercicio en la modulación de la inhibición de la activina y la influencia en el eje HPO presenta una dirección convincente para la futura investigación de la fisiología del ejercicio.

La kisspeptina ayuda a regular el eje HPO actuando como mediador. Este neuropéptido, codificado por el gen KISS1, ejerce principalmente sus efectos al unirse a su receptor, KISS1R (también conocido como GPR54), en las neuronas GnRH en el hipotálamo. ^[7] Al estimular la liberación de GnRH, la kisspeptina promueve indirectamente la secreción de LH y FSH de la glándula pituitaria. Se han identificado dos poblaciones principales de neuronas kisspeptina en el hipotálamo: una en el núcleo arqueado (ARC) y otra en el núcleo periventricular anteroventral (AVPV) en roedores, o el área preóptica (POA) en humanos. ^[7] Estas neuronas están involucradas tanto en los mecanismos de retroalimentación negativa como positiva del estrógeno sobre la secreción de GnRH, con las neuronas kisspeptina ARC mediando la retroalimentación negativa y las neuronas AVPV/POA facilitando el pico preovulatorio de LH. ^[8] La influencia de la kisspeptina se extiende más allá del hipotálamo, ya que se ha demostrado que tiene efectos directos sobre la hipófisis y los ovarios, regulando procesos como el desarrollo de los folículos, la maduración de los ovocitos y la ovulación. La desregulación del sistema de la kisspeptina se ha relacionado con diversos trastornos reproductivos, incluido el síndrome de ovario poliquístico (SOP) y la infertilidad, lo que destaca su importancia para mantener la función reproductiva normal. ^[9] Estas neuronas de kisspeptina actúan como procesadores centrales para transmitir señales desde la periferia a las neuronas GnRH y son esenciales para el inicio de la pubertad y el mantenimiento de la función reproductiva normal.

Además, la leptina y la insulina tienen efectos estimulantes y la grelina tiene efectos inhibidores sobre la secreción de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) del hipotálamo . ^[10] La kisspeptina también influye en la secreción de GnRH. ^[11]

La leptina, una hormona derivada de los adipocitos, ejerce un efecto estimulante sobre la secreción de GnRH a través de múltiples mecanismos. Si bien las neuronas GnRH no expresan receptores de leptina directamente, la leptina influye en la actividad neuronal de GnRH indirectamente a través de la regulación de mediadores posteriores como el neuropéptido Y, la hormona estimulante de los melanocitos α y el péptido relacionado con el agutí. ^[12] Además, la leptina promueve la función de GnRH al actuar sobre las neuronas kisspeptina, que regulan la liberación de GnRH como se mencionó anteriormente. En el hipotálamo, se ha demostrado que la leptina acelera la secreción de GnRH de manera dependiente de la dosis, afectando específicamente la frecuencia del pulso en lugar de la amplitud. A nivel de la hipófisis, la leptina estimula directamente la liberación de LH y, en menor medida, la de FSH a través de la activación de la óxido nítrico sintasa en las gonadotropinas. ^[12]

La insulina, otra hormona metabólica, también desempeña un papel importante en la modulación de la secreción de GnRH. La infusión central de insulina se ha asociado con un aumento de la secreción de LH en ovejas macho y ratas hembra diabéticas, lo que sugiere una acción neuronal de la insulina en la regulación de la liberación de LH. Se ha demostrado que la señalización del receptor de insulina en las neuronas de GnRH aumenta la secreción pulsátil de GnRH y la consiguiente secreción de LH, en particular en el contexto de la obesidad. Este efecto parece ser sexualmente dimórfico, con una respuesta más pronunciada observada en roedores hembra en comparación con machos. ^[13]

A diferencia de los efectos estimulantes de la leptina y la insulina, la grelina ejerce efectos predominantemente inhibidores sobre la secreción de GnRH. Se ha demostrado que la grelina, conocida comúnmente como la “hormona del hambre”, disminuye la tasa de disparo y la frecuencia de ráfagas de las neuronas GnRH de una manera dependiente del ciclo sexual y estral. Este efecto inhibidor está mediado por el receptor secretagogo de la hormona del crecimiento (GHS-R) expresado en las neuronas GnRH. La acción de la grelina sobre las neuronas GnRH implica una disminución en la frecuencia de las corrientes postsinápticas en miniatura GABAérgicas y depende de la señalización endocannabinoide retrógrada. A nivel hipotalámico, se ha demostrado que la grelina inhibe la secreción de GnRH de fragmentos hipotalámicos de ratas hembras ovariectomizadas. ^[14]

La integración de estas señales metabólicas garantiza que la reproducción se produzca en condiciones energéticas favorables. La leptina actúa como una señal permisiva para el inicio de la pubertad, con un nivel umbral necesario para la progresión puberal normal. La sensibilidad a la insulina en las neuronas GnRH es importante para mantener la función reproductiva normal, en particular ante desafíos metabólicos como la obesidad. La grelina, por otro lado, actúa como una señal de insuficiencia energética, con niveles persistentemente elevados que pueden retrasar el momento normal de la pubertad. Desde el punto de vista evolutivo, esto tiene sentido, ya que no es prudente que el cuerpo gaste un exceso de energía que no tiene para hacer crecer el cuerpo. Además, los efectos de estas hormonas en la secreción de GnRH pueden variar según la etapa del ciclo estral, el estado nutricional y otros factores fisiológicos.

Desde una perspectiva más amplia, el eje HPO muestra un concepto conocido como biestabilidad, que es responsable del mantenimiento de un patrón cíclico en la actividad ovárica. Esta biestabilidad es más evidente en la transición entre las fases folicular y lútea, y surge de las interacciones entre los ciclos de retroalimentación positiva y negativa que involucran a GnRH, LH, FSH, estrógeno y progesterona. El sistema de la kisspeptina crea un mecanismo similar a un interruptor que impulsa la transición de la retroalimentación negativa a la positiva. Los distintos perfiles hormonales que caracterizan cada fase representan dos estados estables, con transiciones bruscas entre ellos que garantizan el momento adecuado de la ovulación y la preparación del endometrio.

Como se ha indicado anteriormente, durante la fase folicular aumentan los niveles de estrógeno y LH, y no se entra en la fase lútea a menos que se produzca un aumento repentino de estas hormonas hasta un cierto umbral. Los niveles de progesterona permanecen bajos hasta después del aumento repentino, cuando aumentan en la fase lútea. A lo largo de este ciclo, las inhibinas proporcionan un claro panorama de la biestabilidad. Estas hormonas glicoproteicas diméricas, producidas principalmente por las células de la granulosa del ovario, actúan como reguladores de retroalimentación negativa de la secreción de FSH de la hipófisis anterior. Durante la fase folicular, la inhibina B es la forma predominante, y sus niveles aumentan en paralelo al crecimiento del folículo dominante. Este aumento de la inhibina B, junto con el aumento de los niveles de estrógeno, contribuye a la supresión de la secreción de FSH, que es fundamental para la selección de un único folículo dominante. A medida que el ciclo progresa hacia la fase lútea, la inhibina A se convierte en la forma primaria producida por el cuerpo lúteo. La disminución de la producción de esteroides por parte del cuerpo lúteo y la caída drástica de la inhibina A hacia el final de la fase lútea permiten que la FSH aumente durante los últimos días del ciclo menstrual. Esta elevación de la FSH es importante para el reclutamiento de una nueva cohorte de folículos ováricos en el ciclo siguiente. ^[15]

Después de que comienza la menstruación, los niveles de FSH disminuyen debido a la retroalimentación negativa de los estrógenos y la inhibina B producida por el folículo en desarrollo. La FSH estimula la actividad de la aromatasa en las células de la granulosa, convirtiendo los andrógenos en estrógenos. A medida que los niveles de FSH disminuyen, los folículos circundantes desarrollan un entorno más rico en andrógenos. Además, las células de la granulosa del folículo dominante liberan péptidos que pueden inhibir el crecimiento de los folículos cercanos a través de mecanismos autocrinos y paracrinos. El desarrollo del folículo dominante ocurre en tres etapas: reclutamiento, selección y dominancia. El reclutamiento ocurre durante los primeros cuatro días del ciclo menstrual cuando la FSH estimula el reclutamiento de un grupo de folículos del grupo que no está creciendo. Entre los días 5 y 7, se selecciona un folículo para continuar el desarrollo mientras que los demás sufren atresia, un proceso influenciado por la hormona antimülleriana (AMH). Para el día 8, el folículo seleccionado domina al promover su crecimiento e inhibir el desarrollo de otros. ^[15]

Durante la fase folicular, los niveles de estradiol aumentan con el crecimiento del folículo y la proliferación de las células de la granulosa. Los receptores de FSH, presentes solo en las células de la granulosa, aumentan en número debido a la expansión de la población celular, no a la concentración de receptores por célula. El aumento de los niveles de FSH y estradiol induce la formación de receptores de LH en las células de la granulosa, lo que permite la producción de pequeñas cantidades de progesterona y 17-OHP, lo que mejora la secreción de LH. La FSH también activa enzimas esteroidogénicas como la aromatasa y la 3β-HSD. Mientras tanto, los receptores de LH en las células de la teca estimulan la producción de androstenediona y testosterona, que las células de la granulosa convierten en estradiol, lo que demuestra la hipótesis de la síntesis de estrógenos de dos células y dos gonadotropinas. Luego, el desarrollo folicular progresa a través de etapas: los folículos primordiales se agrandan hasta convertirse en folículos preantrales rodeados de células de la granulosa y de la teca, adquiriendo receptores de FSH. Estos se convierten en folículos antrales y, finalmente, en folículos preovulatorios. Los folículos tempranos producen más andrógenos debido a la actividad de la 5α-reductasa, pero los folículos dominantes, con altos niveles de aromatasa, cambian a un entorno rico en estrógenos, crucial para su selección. ^[15]

El pico de LH, como se ha visto anteriormente, se desencadena por el aumento de los niveles de estradiol y se produce unas 34-36 horas antes de la ovulación. La LH induce la luteinización de las células de la granulosa, la síntesis de progesterona, la reanudación de la meiosis y la liberación del ovocito. Las enzimas proteolíticas y las prostaglandinas, activadas por la LH y la progesterona, rompen la pared folicular y liberan el ovocito. La ovulación suele producirse de forma aleatoria entre los ovarios, y algunos estudios sugieren un mayor potencial de fertilidad en la ovulación del lado derecho. ^[15]

Después de la ovulación, el cuerpo lúteo forma y secreta progesterona y estradiol de forma episódica, regulados por la LH. La duración de la vida del cuerpo lúteo está influenciada por la frecuencia y amplitud del pulso de LH, los niveles de gonadotropina y factores luteotrópicos como la prolactina, la oxitocina y las prostaglandinas. La luteólisis involucra factores como la endotelina-1 y el TNFα, que inhiben la esteroidogénesis e inducen la apoptosis. El estrógeno y las metaloproteinasas de la matriz también contribuyen a la regresión lútea. ^[15]

Las alteraciones de la naturaleza biestable del eje HPO se han relacionado con diversos trastornos reproductivos. Por ejemplo, en el síndrome de ovario poliquístico (SOP), las alteraciones en el generador de pulsos de GnRH y la retroalimentación androgénica anormal pueden conducir a un estado persistente de LH alta. El generador de pulsos de GnRH en el SOP se vuelve entonces menos sensible a los efectos inhibidores normales del estrógeno y la progesterona, lo que conduce al hiperandrogenismo. El hiperandrogenismo crea un ciclo que se autoperpetúa, en el que la mayor frecuencia de pulsos de GnRH promueve la secreción de LH sobre FSH, lo que resulta en una alta relación LH/FSH. La LH elevada estimula las células de la teca en los ovarios para que produzcan un exceso de andrógenos. Estos andrógenos elevados perjudican aún más la sensibilidad del generador de pulsos de GnRH a la retroalimentación negativa del estrógeno y la progesterona. ^[16]

Por el contrario, la amenorrea hipotalámica se caracteriza por una falla en la transición del estado de baja concentración de gonadotropina al estado reproductivo activo, debido a factores metabólicos o relacionados con el estrés, como el sobreentrenamiento, que se observa comúnmente en los atletas de élite. En ese estado, la menstruación no se produce en absoluto, en lugar de producirse parcialmente. Incluso después de volver a una dieta o actividad física normales, el cuerpo puede tardar meses o años en volver a la normalidad, casi como si el cuerpo recordara histéricamente el estado anterior de deficiencia energética. Al evitar la menstruación, el cuerpo inicia la infertilidad para que no se produzca un embarazo y se genere otra fuente de demanda energética. ^[17]

La comprensión de la naturaleza biestable del eje HPO tiene implicaciones significativas para el desarrollo de nuevos enfoques terapéuticos para restablecer la función reproductiva normal. Por ejemplo, la administración pulsátil de GnRH ha demostrado ser prometedora para restablecer la función reproductiva normal en ciertos casos de amenorrea hipotalámica al hacer que el sistema vuelva a su estado activo. De manera similar, se están desarrollando nuevos análogos de la kisspeptina para modular el eje HPO con mayor precisión, lo que podría ofrecer nuevos tratamientos para la infertilidad y los cánceres dependientes de hormonas. ^[17]

Una de las funciones más importantes del eje HPG es regular la reproducción controlando los ciclos uterino y ovárico. ^[18] En las mujeres, el ciclo de retroalimentación positiva entre el estrógeno y la hormona luteinizante ayuda a preparar el folículo en el ovario y el útero para la ovulación y la implantación. Cuando se libera el óvulo, el saco folicular vacío comienza a producir progesterona para inhibir el hipotálamo y la hipófisis anterior, deteniendo así el ciclo de retroalimentación positiva estrógeno-LH.

Durante la fase folicular, el aumento de los niveles de estrógenos de los folículos en desarrollo ejerce una retroalimentación positiva sobre el hipotálamo y la hipófisis, lo que conduce al aumento de LH que desencadena la ovulación. Después de la ovulación, el cuerpo lúteo produce progesterona, que inhibe la secreción de GnRH del hipotálamo y la liberación de gonadotropina de la hipófisis anterior, terminando así el ciclo de retroalimentación positiva de estrógenos y LH.

Si se produce la concepción, la placenta se hará cargo de la secreción de progesterona, por lo que la madre no puede ovular de nuevo. Si no se produce la concepción, la disminución de la excreción de progesterona permitirá que el hipotálamo reinicie la secreción de GnRH. Estos niveles hormonales también controlan el ciclo uterino (menstrual), lo que provoca la fase de proliferación en preparación para la ovulación, la fase secretora después de la ovulación y la menstruación cuando no se produce la concepción. La activación del eje HPG tanto en hombres como en mujeres durante la pubertad también hace que los individuos adquieran características sexuales secundarias. Este proceso, conocido como gonadarquia, está precedido por la adrenarquia, la maduración de las glándulas suprarrenales, que contribuye a la producción de andrógenos responsables de algunos cambios puberales. ^[19]

En los hombres, la producción de GnRH, LH y FSH es similar, pero los efectos de estas hormonas son diferentes. ^[20] La FSH estimula las células sustentaculares para que liberen la proteína transportadora de andrógenos , que promueve la unión de la testosterona . La LH se une a las células intersticiales, lo que hace que secreten testosterona. La testosterona es necesaria para la espermatogénesis normal e inhibe el hipotálamo. La inhibina es producida por las células espermatogénicas, que, también a través de la inactivación de la activina, inhibe el hipotálamo. Después de la pubertad, los niveles de estas hormonas permanecen relativamente constantes. ^{[ cita requerida ]}

La activación y desactivación del eje HPG también ayuda a regular los ciclos de vida. ^[18] Al nacer, los niveles de FSH y LH están elevados, y las mujeres también tienen un suministro de por vida de ovocitos primarios. Estos niveles disminuyen y permanecen bajos durante la infancia. Durante la pubertad, el eje HPG se activa por las secreciones de estrógeno de los ovarios o testosterona de los testículos . Esta activación de estrógeno y testosterona causa cambios fisiológicos y psicológicos. Una vez activado, el eje HPG continúa funcionando en los hombres durante el resto de su vida, pero se desregula en las mujeres, lo que lleva a la menopausia . Esta desregulación es causada principalmente por la falta de ovocitos que normalmente producen estrógeno para crear el ciclo de retroalimentación positiva. Con el paso de los años, la actividad del eje HPG disminuye y las mujeres ya no son fértiles. ^[21] Más allá de la infertilidad, el nivel disminuido de estrógeno causa otros efectos como aumento de la resorción ósea, perfiles lipídicos desfavorables, pérdida de cabello y sequedad de la piel.  

Aunque los hombres siguen siendo fértiles hasta la muerte, la actividad del eje HPG disminuye. A medida que los hombres envejecen, los testículos comienzan a producir menos testosterona, lo que conduce a una afección conocida como hipogonadismo pospuberal . ^[20] La causa de la disminución de la testosterona no está clara y es un tema de investigación actual. El hipogonadismo pospuberal da como resultado una disminución progresiva de la masa muscular, un aumento de la masa grasa visceral, pérdida de la libido, impotencia, disminución de la atención, mayor riesgo de fracturas y producción anormal de esperma. ^{[ cita requerida ]}

Los esteroides sexuales también afectan el comportamiento, porque afectan la estructura y el funcionamiento del cerebro. Durante el desarrollo, las hormonas ayudan a determinar cómo las neuronas hacen sinapsis y migran para dar lugar a dimorfismos sexuales . ^[22] Estas diferencias físicas conducen a diferencias en el comportamiento. Si bien no se ha demostrado que la GnRH tenga ninguna influencia directa en la regulación de la estructura y la función del cerebro, se ha demostrado que las gonadotropinas, los esteroides sexuales y la activina tienen tales efectos. Se cree que la FSH puede tener un papel importante en el desarrollo y la diferenciación del cerebro.

Se ha demostrado que los niveles de testosterona están relacionados con el comportamiento prosocial . ^[23] Esto ayuda a crear sinaptogénesis al promover el desarrollo y la migración de las neuritas. La activina promueve la plasticidad neuronal a lo largo de la vida y regula los neurotransmisores de las neuronas periféricas. El entorno también puede afectar las hormonas y la interacción conductual. ^[24]

Los trastornos del eje hipotálamo-hipofisario-gonadal están clasificados por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como: ^[25]

• Grupo I de trastornos de la ovulación de la OMS : insuficiencia hipotálamo-hipofisaria
• Grupo II de trastornos de la ovulación de la OMS : disfunción hipotálamo-hipofisaria . El grupo II de la OMS es la causa más común de trastornos de la ovulación, y el miembro causal más común es el síndrome de ovario poliquístico (SOP). ^[26]

Las mutaciones genéticas y las anomalías cromosómicas son dos fuentes de alteración del eje HPG. ^[27] Las mutaciones individuales suelen provocar cambios en la capacidad de unión de la hormona y el receptor, lo que lleva a la inactivación o sobreactivación. Estas mutaciones pueden ocurrir en los genes que codifican GnRH, LH y FSH o sus receptores. Dependiendo de qué hormona y receptor no puedan unirse, se producen diferentes efectos, pero todos alteran el eje HPG. ^{[ cita requerida ]}

Por ejemplo, la mutación masculina del gen que codifica la GnRH podría dar lugar a un hipogonadismo hipogonadotrófico. Una mutación que provoque una ganancia de función del receptor de LH puede dar lugar a una afección conocida como testotoxicosis, que hace que la pubertad se produzca entre los 2 y los 3 años de edad. La pérdida de función de los receptores de LH puede provocar pseudohermafroditismo masculino. En las mujeres, las mutaciones tendrían efectos análogos. Se puede utilizar la terapia de reemplazo hormonal para iniciar la pubertad y continuarla si la mutación genética se produce en el gen que codifica la hormona. Las mutaciones cromosómicas tienden a afectar a la producción de andrógenos en lugar del eje HPG. ^{[ cita requerida ]}

El eje HPG puede suprimirse mediante la administración de anticonceptivos hormonales . Aunque a menudo se describe como la prevención del embarazo imitando el estado de embarazo, los anticonceptivos hormonales son eficaces porque actúan sobre el eje HPG para imitar la fase lútea del ciclo de una mujer. Los principales ingredientes activos son progestinas sintéticas , que imitan la progesterona de origen biológico. La progestina sintética impide que el hipotálamo libere GnRH y que la pituitaria libere LH y FSH; por lo tanto, impide que el ciclo ovárico entre en la fase menstrual e impide el desarrollo de los folículos y la ovulación. También como resultado, muchos de los efectos secundarios son similares a los síntomas del embarazo. Se ha demostrado que el Alzheimer tiene un componente hormonal, que posiblemente podría utilizarse como método para prevenir la enfermedad. ^[28] Los anticonceptivos masculinos que utilizan hormonas sexuales abordan el problema de forma similar.

El eje HPG también puede suprimirse mediante antagonistas de GnRH o la administración continua de agonistas de GnRH , como en las siguientes aplicaciones

• Supresión ovárica como tratamiento del cáncer de mama, para evitar la formación de estrógeno en el cuerpo que puede estimular las células del cáncer de mama. Esto se realiza generalmente mediante la administración continua de un agonista de GnRH .
• Supresión de la ovulación como parte de la hiperestimulación ovárica controlada en la fertilización in vitro , con el fin de evitar la ovulación espontánea de los folículos ováricos antes de que puedan ser recolectados.

La inducción de la ovulación se suele realizar inicialmente administrando un antiestrógeno como el citrato de clomifeno o el letrozol con el fin de disminuir la retroalimentación negativa sobre la glándula pituitaria, lo que da lugar a un aumento de la FSH con el objetivo de aumentar la foliculogénesis . Es el principal tratamiento médico inicial de la anovulación .

El entorno puede tener un gran impacto en el eje HPG. Por ejemplo, las mujeres con trastornos alimentarios tienden a tener oligomenorrea (ciclos menstruales prolongados de más de 35 días) y amenorrea secundaria (ausencia de menstruación durante al menos tres meses consecutivos). La inanición por anorexia nerviosa o bulimia hace que el eje HPG se desactive, lo que provoca la interrupción de los ciclos ováricos y uterinos de las mujeres. El estrés, el ejercicio físico y la pérdida de peso se han correlacionado con la oligomenorrea y la amenorrea secundaria. ^[29] De manera similar, los factores ambientales también pueden afectar a los hombres, como el estrés que causa impotencia . La exposición prenatal al alcohol puede afectar a las hormonas que regulan el desarrollo fetal, lo que resulta en un trastorno del espectro alcohólico fetal. ^[30]

Estas irregularidades menstruales son causadas principalmente por la desactivación del eje HPG debido a la deficiencia crónica de energía y la desnutrición asociada a estos trastornos:

En la anorexia nerviosa, la restricción calórica severa y la consiguiente pérdida de peso conducen a una supresión del eje HPG. Esta supresión produce cambios en la liberación pulsátil de GnRH desde el hipotálamo, revirtiendo el patrón de secreción de LH a niveles prepuberales. La pulsatilidad alterada de GnRH conduce a una disminución en la frecuencia y amplitud de la liberación de LH y FSH desde la glándula pituitaria. Sin la estimulación adecuada de estas gonadotropinas, los folículos ováricos no se desarrollan adecuadamente, lo que conduce a una producción insuficiente de estrógenos y anovulación. ^[31] El estado de inanición en la anorexia nerviosa también afecta a otras hormonas importantes para la regulación productiva. La leptina, una hormona derivada de los adipocitos que se analiza en la sección Regulación de esta página de Wikipedia, se reduce significativamente en pacientes con anorexia nerviosa debido a la pérdida de grasa corporal. Los niveles bajos de leptina contribuyen a la alteración de la secreción normal de GnRH, ya que la leptina es necesaria para el funcionamiento adecuado del hipotálamo y el inicio de la pubertad. ^[32]

En la bulimia nerviosa, si bien los pacientes no siempre presentan una pérdida de peso significativa, el ciclo de atracones y purgas puede provocar trastornos metabólicos que afectan el eje HPG. Los patrones de alimentación irregulares y las posibles deficiencias nutricionales pueden causar desequilibrios hormonales, en particular en los niveles de insulina y testosterona, que pueden contribuir a las irregularidades menstruales. Además, el estrés psicológico asociado con la bulimia nerviosa puede activar el eje HPA, lo que conduce a niveles elevados de cortisol que pueden interferir con la función reproductiva normal. ^[32]

El eje HPG está muy conservado en el reino animal. ^[33] Si bien los patrones reproductivos pueden variar, los componentes físicos y los mecanismos de control siguen siendo los mismos. Se utilizan las mismas hormonas con algunas modificaciones evolutivas menores. Gran parte de la investigación se realiza en modelos animales, porque imitan muy bien el mecanismo de control de los humanos. Es importante recordar que los humanos son la única especie que oculta su período fértil, pero este efecto es una diferencia en el efecto de las hormonas más que una diferencia en el eje HPG.

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