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Éster de progestágeno

Progesterona , el progestágeno prototípico y el compuesto base de las progestinas y los ésteres de progestágeno. Un éster de progestágeno es un éster de un progestágeno o proges...

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Progesterona
Progesterona , el progestágeno prototípico y el compuesto base de las progestinas y los ésteres de progestágeno.

Un éster de progestágeno es un éster de un progestágeno o progestina (un progestágeno sintético ). El progestágeno prototípico es la progesterona , una hormona sexual endógena . La esterificación se emplea con frecuencia para mejorar la farmacocinética de los esteroides , incluida la biodisponibilidad oral , la lipofilicidad y la vida media de eliminación . [1] Además, con la inyección intramuscular , los ésteres de esteroides a menudo se absorben más lentamente en el cuerpo, lo que permite una administración menos frecuente. [1] Muchos ésteres de esteroides (aunque no todos) funcionan como profármacos .

La esterificación es particularmente importante en el caso de la progesterona porque la progesterona en sí misma muestra una farmacocinética oral muy pobre y, por lo tanto, es ineficaz cuando se toma por vía oral. [2] [3] Sin modificar, tiene una vida media de eliminación de solo 5 minutos y el hígado la inactiva casi por completo durante el metabolismo de primer paso . [3] Sin embargo, la micronización ha permitido que la progesterona sea efectiva por vía oral, aunque la progesterona micronizada oral no se desarrolló hasta hace pocos años. [2]

Los ejemplos de ésteres de progestágeno importantes incluyen los derivados de 17α-hidroxiprogesterona acetato de medroxiprogesterona , acetato de megestrol , acetato de ciproterona y caproato de hidroxiprogesterona , el derivado de 19-norprogesterona acetato de nomegestrol y los derivados de 19-nortestosterona acetato de noretisterona y enantato de noretisterona .

Ésteres de progestágeno

Caproato de hidroxiprogesterona (Delalutin, Proluton), el primer éster progestágeno.

Los estrógenos se descubrieron en 1929, [4] y a partir de 1936, se introdujeron para uso clínico una variedad de ésteres de estradiol , como el benzoato de estradiol y el dipropionato de estradiol . [4] [5] Los ésteres de testosterona , como el propionato de testosterona y el fenilacetato de testosterona , también se introdujeron en esta época. [6] A diferencia del estradiol y la testosterona , la progesterona resultó más difícil de esterificar. [7] [8] De hecho, la esterificación implica el reemplazo de un grupo hidroxilo con un grupo alcoxi , [9] y a diferencia del estradiol y la testosterona, la progesterona no posee ningún grupo hidroxilo, [10] por lo que en realidad no es químicamente posible esterificar la progesterona en sí. [8] [11] Los primeros ésteres de progestágeno no se introdujeron hasta mediados de la década de 1950, [4] [7] [12] y eran ésteres de 17α-hidroxiprogesterona (que, a diferencia de la progesterona, tiene un grupo hidroxilo disponible para la esterificación) en lugar de progesterona; incluían caproato de 17α-hidroxiprogesterona (Delalutin, Proluton) y acetato de 17α-hidroxiprogesterona (Prodrox). [2] [12] La siguiente cita de de Médicis Sajous et al. (1961) detalla el desarrollo de los ésteres de progestágeno: [13]

Acetato de medroxiprogesterona (Provera), el éster de progestágeno más popular y ampliamente utilizado.

Durante varios años, Upjohn invirtió decenas de miles de dólares en un esfuerzo por encontrar un éster de progesterona activo por vía oral y de fácil absorción. El esfuerzo tuvo un éxito limitado. Se encontró un éster prometedor, el [acetato de 17α-hidroxiprogesterona], comercializado como Prodox. Era más activo por vía oral que otras preparaciones de progesterona que se comercializaban entonces, pero no era tan activo por vía oral como se deseaba. [ cita requerida ] Para obtener un fármaco progestacional con las propiedades deseadas, parecía necesario alterar la propia molécula de progesterona. A partir de 1957, los químicos de esteroides de Upjohn prepararon una serie de progesteronas modificadas de las diversas formas que se habían descubierto que multiplicaban el poder de la cortisona y la hidrocortisona. Una de las modificaciones, elaborada por un equipo dirigido por el Dr. John C. Babcock, fue la unión de un átomo de carbono y tres átomos de hidrógeno (un grupo metilo) al carbono 6 en el primer anillo del núcleo del esteroide de progesterona. Una modificación similar había sido el paso clave en la creación de Medrol, el esteroide antiinflamatorio de alta potencia de tipo cortisona de Upjohn. El nuevo agente progestacional era [acetato de 6α-metil-17α-hidroxiprogesterona] o [acetato de medroxiprogesterona], que Upjohn ha registrado como marca registrada Provera. Ha demostrado ser el fármaco progestacional más potente descubierto hasta ahora: cientos de veces más activo por vía oral que la progesterona y, peso por peso, unas cincuenta veces más activo por inyección subcutánea. Provera se comercializó en 1959.

El acetato de medroxiprogesterona (Provera) entró en uso clínico y se comercializó ampliamente, reemplazando en gran medida a los ésteres de 17α-hidroxiprogesterona. [4] Posteriormente se desarrollaron e introdujeron también una variedad de análogos del acetato de medroxiprogesterona, como el acetato de clormadinona , el acetato de ciproterona y el acetato de megestrol . [2] [4] [14] También se han introducido ésteres progestágenos de otros grupos de progestinas , incluidos los derivados de 19-norprogesterona caproato de gestonorona , acetato de segesterona (nestorona) , acetato de nomegestrol y norgestomet (11β-metil-17α-acetoxi-19-norprogesterona) y los derivados de 19-nortestosterona diacetato de etinodiol , acetato de noretisterona , enantato de noretisterona y acetato de quingestanol .

Aunque los ésteres de andrógenos y estrógenos esteroides son generalmente inactivos por sí mismos y actúan como profármacos, no ocurre lo mismo con muchos ésteres de progestágenos. Por ejemplo, los ésteres de derivados de 17α-hidroxiprogesterona, como el caproato de hidroxiprogesterona, el acetato de medroxiprogesterona y el acetato de ciproterona, son muy activos por sí mismos (de hecho, son mucho más activos que sus formas no esterificadas) y no son profármacos, ya que forman poco o nada de sus compuestos originales (en los casos de los ejemplos dados, hidroxiprogesterona , medroxiprogesterona y ciproterona , respectivamente). [15] [16] Por otro lado, los ésteres de derivados de 19-nortestosterona, como el diacetato de etinodiol, el acetato de noretisterona, el enantato de noretisterona y el acetato de quingestanol, son todos profármacos. [17]

Éteres de progestágeno

Quingestrona (Enol-Luteovis), un éter de progesterona comercializado en Italia.
Éter enólico 3-acetil de progesterona (acetato de progesterona), un éter de progestágeno que nunca se comercializó.

Aunque no se puede esterificar, la progesterona posee grupos cetona en las posiciones C3 y C20, y por esta razón, es posible eterificarla ; es decir, son posibles los éteres de progesterona. La quingestrona (Enol-Luteovis) es un éter de progesterona (específicamente, el éter 3-ciclopentílico de progesterona) que se ha comercializado en Italia como anticonceptivo oral . [18] [19] La quingestrona es una variante de la progesterona con farmacocinética mejorada, que incluye mayor potencia, actividad oral, mayor lipofilicidad y una vida media más larga. [20] [21] [22] [23] [24] Otros dos progestágenos, la pentagestrona (nunca comercializada) y el acetato de pentagestrona (Gestovis, Gestovister), son los éteres enólicos de 3-ciclopentilo de 17α-hidroxiprogesterona y acetato de 17α-hidroxiprogesterona, respectivamente, mientras que el éter enólico de 3-acetilo de progesterona (nunca comercializado) es el éter enólico de 3-acetilo de progesterona. [3] [18] [25] [26] [27]

Aunque originalmente se pensó que los éteres de progesterona como la quingestrona eran profármacos de la progesterona, posteriormente se descubrió que este no es el caso y que la quingestrona, en cambio, parece transformarse directamente en los alcoholes correspondientes en lugar de cetonas. [28] Estos alcoholes son metabolitos de la progesterona como las pregnanolonas y los pregnanedioles , y como algunos de estos metabolitos, por ejemplo la 3β-dihidroprogesterona , tienen una potente actividad progestágena, esto puede explicar la eficacia clínica de los éteres de progestágeno como la quingestrona como progestágenos. [28] [29] [27]

Oximas de progestágeno

P1-185 , una oxima de progesterona que nunca se comercializó.

Aunque no son ésteres, los conjugados de oxima C3 y C20 de progesterona, como la carboximetiloxima de progesterona (progesterona 3-( O -carboximetil)oxima; P4-3-CMO), P1-185 (progesterona 3- O -( L -valina)- E -oxima), EIDD-1723 (sal sódica de progesterona (20 E )-20-[ O -[(fosfonooxi)metil]oxima]), EIDD-036 (progesterona 20-oxima) y VOLT-02 (estructura química no publicada), se han desarrollado como profármacos de progesterona y neuroesteroides solubles en agua , aunque ninguno ha completado el desarrollo clínico ni se ha comercializado hasta el momento. [30] [31] [32] [33] [34] [35]

Algunas progestinas de 19-nortestosterona, incluidas las progestinas comercializadas norgestimato y norelgestromina y la progestina no comercializada oxima de acetato de noretisterona , son oximas C3, aunque tienen su propia actividad progestágena potente y no son necesariamente profármacos de las cetonas correspondientes . [36]

Véase también

Referencias

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