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caproato de hidroxiprogesterona

El caproato de hidroxiprogesterona , vendido bajo la marca Delalutin, entre otras, es un medicamento utilizado para reducir el riesgo de parto prematuro en mujeres embarazadas d...

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El caproato de hidroxiprogesterona , vendido bajo la marca Delalutin, entre otras, es un medicamento utilizado para reducir el riesgo de parto prematuro en mujeres embarazadas de un solo bebé con antecedentes de parto prematuro espontáneo. [ 10 ] En marzo de 2023, el fabricante, Covis Pharma, acordó retirar el medicamento del mercado estadounidense. [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) retiró la aprobación de esta sustancia farmacológica en abril de 2023. [ 10 ] En mayo de 2024, el Comité de Evaluación de Riesgos de Farmacovigilancia de la Agencia Europea de Medicamentos recomendó suspender las autorizaciones de comercialización de medicamentos que contienen caproato de 17-hidroxiprogesterona en la Unión Europea. [ 14 ]

El caproato de hidroxiprogesterona es un progestágeno que se utilizaba para prevenir el parto prematuro en mujeres embarazadas con antecedentes de esta afección y para tratar trastornos ginecológicos . [ 1 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 15 ] [ 3 ] También se ha formulado en combinación con estrógenos para diversas indicaciones (nombres comerciales Gravibinon y Primosiston ) y como una forma de anticonceptivo inyectable de larga duración (nombre comercial Chinese Injectable No. 1 ). [ 16 ] No se administra por vía oral , sino mediante inyección intramuscular o intratecal . [ 1 ] [ 4 ] [ 3 ]

El caproato de hidroxiprogesterona generalmente se tolera bien y produce pocos efectos secundarios . [ 1 ] Las reacciones en el lugar de la inyección , como dolor e hinchazón, son el efecto secundario más común del caproato de hidroxiprogesterona. [ 1 ] El medicamento puede aumentar el riesgo de diabetes gestacional cuando se usa en mujeres embarazadas. [ 1 ] [ 17 ] El caproato de hidroxiprogesterona es un progestágeno, o un progestágeno sintético , y por lo tanto es un agonista del receptor de progesterona , el objetivo biológico de los progestágenos como la progesterona . [ 17 ] Tiene cierta actividad antimineralocorticoide y ninguna otra actividad hormonal importante. [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] El medicamento muestra una serie de diferencias con la progesterona natural . [ 17 ] [ 23 ]

El caproato de hidroxiprogesterona se descubrió en 1953 y se introdujo para uso médico en 1954 o 1955. [ 24 ] Se comercializó en Estados Unidos con el nombre comercial Delalutin y en toda Europa con el nombre comercial Proluton. [ 25 ] El medicamento se suspendió en Estados Unidos en 1999. [ 26 ] Sin embargo, el caproato de hidroxiprogesterona se reintrodujo posteriormente en Estados Unidos con el nombre comercial Makena para el tratamiento del parto prematuro en 2011 hasta que la FDA prohibió el 17α-OHPC en 2023. [ 27 ]

Usos médicos

parto prematuro

El uso de caproato de hidroxiprogesterona en el embarazo para prevenir el parto prematuro en mujeres con antecedentes de parto prematuro entre las 20 semanas y las 36 semanas y 6 días está respaldado por las Guías Clínicas de la Sociedad de Medicina Materno-Fetal publicadas en mayo de 2012 como evidencia de Nivel I y III, recomendación de Nivel A. [ 28 ] La evidencia de Nivel I se refiere a un ensayo controlado aleatorizado con potencia adecuada , y la evidencia de Nivel III es el respaldo de la opinión de expertos, mientras que una recomendación de Nivel A confiere que la recomendación se hace con base en evidencia científica buena y consistente.  Se recomienda caproato de hidroxiprogesterona 250 mg IM semanalmente, preferiblemente comenzando entre las 16 y 20 semanas hasta las 36 semanas. En estas mujeres, si la longitud cervical por ecografía transvaginal se acorta a <25  mm antes de las 24 semanas, se puede ofrecer un cerclaje cervical . En el estudio de 2013 en el que se basa la recomendación de la guía, [ 29 ] también hubo una disminución significativa de la morbilidad neonatal incluyendo tasas más bajas de enterocolitis necrotizante (0 en el grupo de tratamiento vs. 4 en el control), hemorragia intraventricular (4 en el grupo de tratamiento en comparación con 8 en el control para un riesgo relativo de 0,25) y necesidad de oxígeno suplementario (14% en el grupo de tratamiento vs. 24% en el placebo para un riesgo relativo de 0,42). Además, este estudio incluyó a 463  mujeres, 310 de las cuales recibieron la inyección. De estas mujeres, 9 tuvieron bebés con malformaciones congénitas (2%), pero no hubo un patrón consistente y ninguna afectó a órganos internos.

No hay evidencia de riesgo fetal con el uso de caproato de hidroxiprogesterona durante el embarazo. Una revisión concluyó que faltaba información sobre los daños potenciales. [ 30 ] Tres estudios clínicos en embarazos únicos de 250 mg/semana de caproato de hidroxiprogesterona intramuscular han mostrado una tendencia a un aumento en la pérdida del embarazo debido a aborto espontáneo en comparación con placebo. [ 31 ] [ 32 ] [ 29 ] Uno de ellos, un gran estudio de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) en 2003, examinó el efecto de las inyecciones de caproato de hidroxiprogesterona en mujeres con riesgo de parto prematuro recurrente y encontró que el grupo tratado experimentó parto prematuro en 37% frente a 55% en los controles. [ 29 ] Un estudio de seguimiento de la descendencia no mostró evidencia de que el caproato de hidroxiprogesterona afectara a los niños en los primeros años de vida. [ 33 ] Con base en estos datos de los NIH, el caproato de hidroxiprogesterona fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) en 2011 como un medicamento para reducir el riesgo de parto prematuro en mujeres seleccionadas en riesgo. 

La FDA expresó su preocupación por los abortos espontáneos en la reunión del comité asesor de 2006; el comité votó por unanimidad que se necesitaban más estudios para evaluar la posible asociación del caproato de hidroxiprogesterona con un mayor riesgo de aborto espontáneo en el segundo trimestre y muerte fetal. [ 34 ] Un estudio toxicológico en monos rhesus resultó en la muerte de todos los fetos rhesus expuestos a 1 y 10 veces la dosis equivalente humana de caproato de hidroxiprogesterona. [ 35 ] A partir de 2008El caproato de hidroxiprogesterona era un progestágeno de categoría D según la FDA (es decir, hay evidencia de daño fetal). Se especula que el aceite de ricino en la formulación de caproato de hidroxiprogesterona podría no ser beneficioso para el embarazo. [ 36 ] [ 37 ] Cabe destacar que el estudio de NEJM mencionado anteriormente por Meirs et al. compara el efecto del caproato de hidroxiprogesterona (con el componente de aceite de ricino) con la inyección de aceite de ricino como placebo.

Un estudio publicado en febrero de 2016 encontró, entre otros hallazgos: [ 38 ]

OPPTIMUM sugiere firmemente que la eficacia de la progesterona para mejorar los resultados es inexistente o débil. Dada la heterogeneidad del síndrome de parto prematuro, no podemos excluir el beneficio en subgrupos fenotípicos o genotípicos específicos de mujeres en riesgo. Sin embargo, los subgrupos de mujeres que podrían beneficiarse no parecen ser fácilmente identificables mediante las estrategias de selección actuales, incluyendo la medición de la longitud cervical y la prueba de fibronectina. Afortunadamente, nuestro estudio sugiere que la progesterona es segura para quienes desean tomarla para la profilaxis del parto prematuro. La tasa general de eventos adversos maternos o infantiles fue similar en los grupos de progesterona y placebo. Hubo pocas diferencias en la incidencia de resultados secundarios adversos en los dos grupos, con la excepción de una tasa más alta de complicaciones renales, gastrointestinales y respiratorias en la infancia en los grupos de progesterona. Es importante destacar que las tasas absolutas de estas complicaciones fueron bajas. El seguimiento de otros bebés expuestos en el útero a la progesterona vaginal sería útil para determinar si el aumento de la tasa de algunas complicaciones renales, gastrointestinales y respiratorias es un efecto real o un error de tipo I.

El revisor de la revista hizo el siguiente comentario notable sobre el estudio OPPTIMUM: "Eso es todo. Esta historia ha terminado y nadie tendrá que volver a usar progesterona vaginal para prevenir el parto prematuro". [ 39 ]

Una revisión Cochrane sobre progestágenos para prevenir el parto prematuro concluyó que había poca evidencia de que la progesterona vaginal o intramuscular ayudara a reducir el riesgo de parto prematuro en mujeres con embarazo múltiple. [ 40 ]

Trastornos ginecológicos

El caproato de hidroxiprogesterona se utiliza en el tratamiento de la amenaza de aborto , trastornos ginecológicos como la dismenorrea , el síndrome premenstrual , la enfermedad fibroquística de la mama , la adenosis y el dolor mamario . [ 9 ] Además, el caproato de hidroxiprogesterona se utiliza en el tratamiento del cáncer de endometrio y se ha demostrado que es significativamente eficaz para prolongar la vida tanto en mujeres premenopáusicas como posmenopáusicas con esta enfermedad. [ 41 ] El medicamento se utilizó ampliamente entre las décadas de 1950 y 1970 para estas indicaciones, pero más recientemente el caproato de hidroxiprogesterona ha recibido mayor atención en la prevención del parto prematuro . [ 9 ]

Control de la natalidad

El caproato de hidroxiprogesterona está disponible en combinación con valerato de estradiol como anticonceptivo inyectable combinado de administración mensual en algunos países. [ 16 ] [ 42 ]

Otros usos

El caproato de hidroxiprogesterona se ha utilizado como componente de la terapia hormonal menopáusica en mujeres. [ 43 ] [ 44 ]

El caproato de hidroxiprogesterona se ha utilizado para tratar la hiperplasia prostática benigna en hombres, aunque la evidencia de su eficacia es marginal e incierta. [ 45 ] También se ha utilizado para tratar el cáncer de próstata , a una dosis de 1500  mg dos veces por semana. [ 46 ] [ 47 ] [ 48 ] [ 49 ] El mecanismo de acción del caproato de hidroxiprogesterona en estos usos es la supresión de la producción de andrógenos testiculares a través de la supresión de la secreción de la hormona luteinizante , que son el resultado de la actividad progestogénica y antigonadotrópica del caproato de hidroxiprogesterona. [ 45 ] Sin embargo, pueden desarrollarse síntomas de hipogonadismo cuando se utiliza caproato de hidroxiprogesterona para esta indicación, y se ha informado que dos tercios de los hombres experimentan impotencia . [ 50 ]

El caproato de hidroxiprogesterona se ha utilizado como componente de la terapia hormonal feminizante para mujeres transgénero . [ 51 ] [ 52 ] [ 53 ] [ 54 ] [ 55 ] Debido a la micronización , los progestágenos bioidénticos se utilizan con mayor frecuencia.

Formularios disponibles

Envases monodosis de Proluton Depot (OHPC). Contienen ampollas de 1 ml de caproato de hidroxiprogesterona a una concentración de 250 mg/ml (250 mg en total) en aceite de ricino y solución de benzoato de bencilo, además de agujas de calibre 21 y jeringas desechables. Su uso está indicado mediante inyección intramuscular.

El caproato de hidroxiprogesterona está disponible solo en forma de ampollas y viales de soluciones oleosas de 125 y 250  mg/mL para inyección intramuscular (nombres comerciales Proluton, Makena). [ 56 ] [ 57 ] También está disponible solo en forma de autoinyector de 250 mg/mL para uso por inyección subcutánea (nombre comercial Makena). [ 3 ] 

El caproato de hidroxiprogesterona está o estuvo disponible en combinación con valerato de estradiol en forma de ampollas y viales de 250  mg/ml de OHPC y 5  mg/ml de valerato de estradiol en solución oleosa para inyección intramuscular (nombres comerciales Gravibinon, Chinese Injectable No. 1). [ 58 ] [ 59 ] [ 60 ] [ 61 ] El medicamento también está o estuvo disponible en combinación con benzoato de estradiol en forma de ampollas de 125–250  mg de OHPC y 10  mg de benzoato de estradiol en solución oleosa para inyección intramuscular (nombre comercial Primosiston). [ 62 ] [ 63 ] [ 64 ] [ 65 ] [ 66 ] : 1045 Además, el caproato de hidroxiprogesterona se ha comercializado en combinación con dipropionato de estradiol en forma de 50  mg/mL de caproato de hidroxiprogesterona y 1  mg/mL de dipropionato de estradiol (nombre comercial EP Hormone Depot) en Japón. [ 67 ] [ 68 ]

Contraindicaciones

Las contraindicaciones del caproato de hidroxiprogesterona incluyen trombosis o enfermedad tromboembólica previa o actual, cáncer de mama conocido o sospechado , antecedentes de otros cánceres hormonodependientes , sangrado vaginal anormal no diagnosticado no relacionado con el embarazo , ictericia colestásica del embarazo , tumores hepáticos o enfermedad hepática activa e hipertensión no controlada . [ 3 ] También existen algunas contraindicaciones relativas para el caproato de hidroxiprogesterona. [ 3 ]

Efectos secundarios

El caproato de hidroxiprogesterona generalmente se tolera bien y produce relativamente pocos efectos secundarios . [ 1 ] Las reacciones en el lugar de la inyección , como dolor , sensibilidad , hinchazón , picazón , hematomas y bultos , son el efecto secundario más común del caproato de hidroxiprogesterona. [ 1 ] Sin embargo, a diferencia de las dosis altas de progesterona, que producen reacciones de moderadas a graves, el caproato de hidroxiprogesterona está relativamente libre de reacciones en el lugar de la inyección. [ 69 ] Los efectos secundarios del caproato de hidroxiprogesterona que ocurren en más del 2% o igual a los usuarios incluyen dolor en el lugar de la inyección (34,8%), hinchazón en el lugar de la inyección (17,1%), urticaria (12,3%), prurito (7,7%), prurito en el lugar de la inyección (5,8%), náuseas (5,8%), nódulos en el lugar de la inyección (4,5%) y diarrea (2,3%). [ 3 ] Se han observado tasas numéricamente mayores en relación con los controles de aborto espontáneo (2,4% frente a 0%), muerte fetal (2,0% frente a 1,3%), ingreso por trabajo de parto prematuro (16,0% frente a 13,8%), preeclampsia o hipertensión gestacional (8,8% frente a 4,6%), diabetes gestacional (5,6% frente a 4,6%), [ 1 ] [ 17 ] y oligohidramnios (3,6% frente a 1,3%) con caproato de hidroxiprogesterona en ensayos clínicos en los que se administró a mujeres embarazadas para prevenir el parto prematuro. [ 3 ]

Sobredosis

No se han reportado casos de sobredosis de caproato de hidroxiprogesterona. [ 3 ] En caso de sobredosis, el tratamiento debe basarse en los síntomas . [ 3 ] El caproato de hidroxiprogesterona se ha estudiado en humanos a dosis altas de 2000 a 5000  mg por semana mediante inyección intramuscular, sin problemas de seguridad . [ 7 ] [ 22 ] [ 70 ] [ 71 ]

Interacciones

Es poco probable que el caproato de hidroxiprogesterona afecte a la mayoría de las enzimas del citocromo P450 en concentraciones terapéuticas. [ 3 ] No se han realizado estudios de interacción farmacológica con caproato de hidroxiprogesterona. [ 3 ]

Farmacología

Farmacodinámica

El caproato de hidroxiprogesterona tiene actividad progestogénica , cierta actividad antimineralocorticoide y ninguna otra actividad hormonal importante . [ 18 ] [ 8 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 70 ]

Actividad progestogénica

El caproato de hidroxiprogesterona, también conocido como caproato de 17α-hidroxiprogesterona, es más similar a la progesterona en términos de estructura y farmacología que la mayoría de los demás progestágenos , y es esencialmente un progestágeno puro , es decir, un agonista selectivo del receptor de progesterona (RP) con mínima o ninguna otra actividad hormonal . [ 21 ] [ 22 ] Sin embargo, el caproato de hidroxiprogesterona tiene una farmacocinética mejorada en comparación con la progesterona, concretamente una duración mucho mayor con la inyección intramuscular en solución oleosa . [ 9 ] [ 90 ] [ 63 ] [ 91 ]

Administrado por inyección intramuscular, la dosis de transformación endometrial de caproato de hidroxiprogesterona por ciclo es de 250 a 500  mg, y la dosis de sustitución semanal de caproato de hidroxiprogesterona es de 250  mg, mientras que la dosis efectiva de caproato de hidroxiprogesterona en la prueba de retraso menstrual (Greenblatt) es de 25  mg por semana. [ 63 ] [ 91 ] [ 92 ] Una dosis efectiva de inhibición de la ovulación  de caproato de hidroxiprogesterona es de 500 mg una vez al mes por inyección intramuscular. [ 60 ] [ 81 ] [ 93 ] Sin embargo, la dosis de caproato de hidroxiprogesterona utilizada en anticonceptivos inyectables combinados de una vez al mes es de 250  mg, y esta combinación es efectiva para la inhibición de la ovulación de manera similar. [ 60 ] [ 93 ] A modo de comparación, la dosis de acetato de medroxiprogesterona (MPA; acetato de 6α-metil-17α-hidroxiprogesterona), un análogo cercano del caproato de hidroxiprogesterona, utilizado mediante inyección intramuscular en suspensión acuosa microcristalina en anticonceptivos inyectables combinados de una vez al mes, es de 25 mg. [ 60 ] [ 81 ] También se ha dicho que, administrados mediante inyección intramuscular, 250 mg de caproato de hidroxiprogesterona en solución oleosa son equivalentes en potencia progestogénica a 50 mg de acetato de medroxiprogesterona en suspensión acuosa microcristalina. [ 94 ] Aunque la vida media de eliminación del caproato de hidroxiprogesterona intramuscular en solución oleosa en mujeres no embarazadas es de unos 8 días, [ 7 ] [ 8 ] la vida media de eliminación del acetato de medroxiprogesterona intramuscular en suspensión acuosa microcristalina en mujeres es de alrededor de 50 días. [ 95 ] El caproato de hidroxiprogesterona también es, en cierto grado, menos potente que el éster más estrechamente relacionado, el acetato de hidroxiprogesterona (OHPA; acetato de 17α-hidroxiprogesterona). [ 96 ]     

La 17α-hidroxiprogesterona (OHP) tiene una actividad progestogénica débil , pero la esterificación C17α resulta en una actividad progestogénica mayor. [ 66 ] De una variedad de ésteres diferentes , se encontró que el éster caproato (hexanoato) tenía la actividad progestogénica más fuerte, y esto sirvió como base para el desarrollo del caproato de hidroxiprogesterona, así como otros ésteres progestogénicos de caproato como el caproato de gestonorona . [ 66 ] El caproato de hidroxiprogesterona es un progestágeno mucho más potente que la 17α-hidroxiprogesterona, pero no tiene una afinidad tan alta por el PR como la progesterona. [ 96 ] El caproato de hidroxiprogesterona tiene aproximadamente el 26% y el 30% de la afinidad de la progesterona por el PR-A y PR-B humanos , respectivamente. [ 1 ] [ 96 ] El medicamento no fue más eficaz que la progesterona para activar estos receptores y provocar la expresión génica asociada in vitro . [ 1 ] [ 96 ]

efectos antigonadotrópicos

Debido a la activación del PR, el caproato de hidroxiprogesterona tiene efectos antigonadotrópicos , o produce supresión del eje hipotálamo-hipófisis-gonadal , [ 97 ] [ 98 ] y puede suprimir significativamente la secreción de gonadotropina y la producción de hormonas sexuales gonadales en dosis suficientemente altas. [ 49 ] Un estudio encontró que el caproato de hidroxiprogesterona por inyección intramuscular en una dosis de 200 mg dos veces por semana durante las dos primeras semanas y luego 200 mg una vez por semana durante 12 semanas no influyó significativamente en la excreción urinaria de estrógenos , hormona luteinizante u hormona foliculoestimulante en hombres con hiperplasia prostática benigna. [ 99 ] En otro estudio que utilizó una dosis no especificada de caproato de hidroxiprogesterona intramuscular, se evaluó la secreción de testosterona en un solo hombre y se encontró que disminuyó de 4,2 mg/día a 2,0 mg/día (o en aproximadamente un 52%) a las 6 semanas de tratamiento, mientras que la secreción de hormona luteinizante permaneció sin cambios en el hombre. [ 21 ] Otro estudio encontró que 3000 mg/semana de caproato de hidroxiprogesterona por inyección intramuscular suprimieron los niveles de testosterona de 640 ng/dL a 320–370 ng/dL (en un 42–50%) en un solo hombre con cáncer de próstata, lo que fue similar a la supresión de testosterona con acetato de ciproterona o acetato de clormadinona . [ 100 ] Se descubrió que el caproato de gestonorona , un progestágeno estrechamente relacionado con el caproato de hidroxiprogesterona con una potencia aproximadamente de 5 a 10 veces mayor en humanos, [ 101 ] [ 102 ] suprimía los niveles de testosterona en un 75% a una dosis de 400 mg/semana en hombres con cáncer de próstata. [ 103 ] [ 104 ] En comparación, la orquiectomía disminuyó los niveles de testosterona en un 91%. [ 103 ] En general, los progestágenos pueden suprimir al máximo los niveles de testosterona en aproximadamente un 70 a un 80%. [ 105 ] [ 106 ] [ 107 ] [ 103 ] [ 104 ]          Los efectos antigonadotrópicos del caproato de hidroxiprogesterona y, por lo tanto, su supresión de testosterona, son la base del uso de este fármaco en el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna y el cáncer de próstata en hombres. [ 45 ] [ 46 ] [ 48 ] [ 49 ] También se ha observado la supresión de los niveles de hormona luteinizante por el caproato de hidroxiprogesterona en mujeres. [ 108 ] [ 102 ]

Actividad glucocorticoide

Se dice que el caproato de hidroxiprogesterona no tiene ninguna actividad glucocorticoide . [ 22 ] De acuerdo con esto, se ha encontrado que el caproato de hidroxiprogesterona no altera los niveles de cortisol en humanos incluso con dosis muy altas por inyección intramuscular. [ 7 ] Esto es relevante porque los medicamentos con actividad glucocorticoide significativa suprimen los niveles de cortisol debido a una mayor retroalimentación negativa en el eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal . [ 56 ] [ 109 ] [ 110 ] El caproato de hidroxiprogesterona se ha estudiado en humanos a dosis tan altas como 5000  mg por semana por inyección intramuscular, con seguridad y sin efectos glucocorticoides observados. [ 7 ] [ 71 ] Sin embargo, el medicamento sí interactúa con el receptor de glucocorticoides ; tiene aproximadamente el 4% de la afinidad de la dexametasona por el receptor de glucocorticoides del conejo. [ 1 ] [ 96 ] Pero actúa como un agonista parcial del receptor y no tiene mayor eficacia que la progesterona para activar el receptor y provocar la expresión génica asociada in vitro . [ 1 ] [ 96 ] [ 111 ]

Otras actividades

Como progestágeno puro, el caproato de hidroxiprogesterona no tiene actividad androgénica , antiandrogénica , estrogénica ni glucocorticoide . [ 21 ] [ 22 ] [ 112 ] La ausencia de actividad androgénica y antiandrogénica con el caproato de hidroxiprogesterona contrasta con la mayoría de los demás progestágenos derivados de la 17α-hidroxiprogesterona . [ 90 ] [ 112 ] Debido a su falta de propiedades androgénicas, de manera similar a la progesterona, el caproato de hidroxiprogesterona no tiene efectos teratogénicos en el feto , lo que lo hace seguro para su uso durante el embarazo . [ 22 ] Aunque el caproato de hidroxiprogesterona se ha descrito como un progestágeno puro, hay evidencia de que posee cierta actividad antimineralocorticoide , de manera similar a la progesterona y la 17α-hidroxiprogesterona. [ 19 ] [ 113 ] [ 20 ] Esto incluye efectos diuréticos clínicamente importantes y la reversión de la retención de líquidos y el edema inducidos por estrógenos . [ 113 ] A diferencia de la progesterona, no se prevé que el caproato de hidroxiprogesterona y sus metabolitos interactúen con receptores no genómicos como los receptores de progesterona de membrana o el receptor GABA A. [ 23 ] En consecuencia, no se cree que el caproato de hidroxiprogesterona posea las actividades neuroesteroides de la progesterona ni sus efectos sedantes asociados . [ 23 ]

En relación con las enzimas del citocromo P450 , el caproato de hidroxiprogesterona no tiene efecto sobre CYP1A , CYP2D6 , CYP2C9 o CYP3A4 , pero es un inductor moderado de CYP2C19 . [ 9 ]

Diferencias con la progesterona

Existen diferencias farmacodinámicas entre la progesterona y el caproato de hidroxiprogesterona, que pueden tener implicaciones para su uso obstétrico . [ 17 ] [ 23 ] Estas incluyen: [ 17 ] [ 23 ]

Las diferencias en el metabolismo de la progesterona y el caproato de hidroxiprogesterona y las diferencias en la formación y las actividades de los metabolitos pueden ser responsables o estar involucradas en estas diferencias biológicas y farmacológicas observadas. [ 23 ] La progesterona es metabolizada por las 5α- y 5β-reductasas , las 3α- y 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasas y la 20α- y 20β-hidroxiesteroide deshidrogenasa en varios tejidos . [ 23 ] [ 115 ] En los tejidos diana, particularmente el cuello uterino y el miometrio, estas enzimas regulan las concentraciones locales de progesterona y pueden activar o inactivar la señalización de la progesterona. [ 23 ] Además, estas enzimas catalizan la formación de metabolitos de progesterona como la 5β-dihidroprogesterona y la alopregnanolona , ​​que se comunican a través de sus propios receptores no genómicos como los receptores de progesterona de membrana y el receptor GABA A y tienen sus propios efectos importantes en el embarazo. [ 114 ] [ 116 ] [ 117 ] Como ejemplos, se ha descubierto que la 5β-dihidroprogesterona desempeña un papel importante en la supresión de la actividad miometrial, mientras que la alopregnanolona tiene potentes efectos sedantes y anestésicos en la madre y especialmente en el feto y está involucrada en el desarrollo del sistema nervioso fetal . [ 23 ] [ 116 ] [ 117 ] [ 118 ] [ 119 ] A diferencia de la progesterona, el caproato de hidroxiprogesterona no se metaboliza mediante las enzimas tradicionales transformadoras de esteroides , sino que se metaboliza exclusivamente mediante oxidación en la cadena lateral del caproato por las enzimas del citocromo P450 . [ 23 ] Por lo tanto, no se cree que tenga los mismos patrones de activación e inactivación específicos de tejido que la progesterona, ni las mismas acciones no genómicas que poseen la progesterona y sus metabolitos. [ 23 ]

Se prevé que futuras investigaciones clínicas aporten datos adicionales para ayudar a esclarecer la cuestión de la seguridad del caproato de hidroxiprogesterona. [ 17 ] En cualquier caso, el Colegio Estadounidense de Obstetras y Ginecólogos ha recomendado que las mujeres embarazadas tratadas con caproato de hidroxiprogesterona reciban asesoramiento sobre sus riesgos y beneficios. [ 17 ]

Farmacocinética

Absorción

En animales, la biodisponibilidad del caproato de hidroxiprogesterona con inyección intramuscular es casi del 100%, pero su biodisponibilidad oral es muy baja en menos del 3%. [ 4 ] En mujeres, 70  mg/día de caproato de hidroxiprogesterona oral tiene una potencia endometrial similar a la de 70  mg/día de OHPA oral y 2,5  mg/día de acetato de medroxiprogesterona oral , lo que indica que el caproato de hidroxiprogesterona oral y el OHPA tienen una potencia casi 30 veces menor que el acetato de medroxiprogesterona por vía oral. [ 122 ] Sin embargo, los estudios sobre los cambios endometriales progestogénicos con caproato de hidroxiprogesterona oral en mujeres son mixtos, ya que uno encontró efectos débiles con 100  mg/día, mientras que otro encontró que dosis de 250 a 1000  mg no produjeron efectos. [ 123 ] [ 124 ] Debido a su baja potencia oral, el caproato de hidroxiprogesterona no se ha utilizado por vía oral y, en su lugar, se ha administrado mediante inyección intramuscular. [ 4 ] Sin embargo, se está desarrollando una nueva formulación oral de caproato de hidroxiprogesterona (nombre en clave de desarrollo LPCN-1107) que ha demostrado ser eficaz, aunque requirió administración dos veces al día en un estudio clínico. [ 125 ] [ 126 ] [ 127 ]

Se produce un efecto de depósito cuando se inyecta caproato de hidroxiprogesterona por vía intramuscular o subcutánea , de modo que el medicamento tiene una duración de acción prolongada . [ 2 ] [ 9 ] Tras una única inyección intramuscular de 1000  mg de caproato de hidroxiprogesterona en cinco mujeres con cáncer de endometrio , los niveles máximos de caproato de hidroxiprogesterona fueron de 27,8 ± 5,3  ng/mL y el tiempo hasta alcanzar las concentraciones máximas fue de 4,6 ± 1,7 (3–7)  días. [ 7 ] [ 128 ] Tras 13  semanas de administración continua de 1000  mg de caproato de hidroxiprogesterona por semana, los niveles mínimos de caproato de hidroxiprogesterona fueron de 60,0 ± 14  ng/mL. [ 7 ] [ 128 ] Los parámetros farmacocinéticos  de 250 mg de caproato de hidroxiprogesterona una vez por semana por inyección intramuscular también se han estudiado en mujeres embarazadas con gestación única y múltiple (gemelares y triples). [ 9 ] [ 120 ] [ 121 ] Los niveles de estado estacionario del medicamento se alcanzan dentro de las 4 a 12  semanas de administración en mujeres embarazadas. [ 1 ] La duración del efecto biológico clínico del caproato de hidroxiprogesterona por inyección intramuscular también se ha estudiado en mujeres. [ 129 ]  Se ha encontrado que una sola inyección intramuscular de 65 a 500 mg de caproato de hidroxiprogesterona en solución oleosa tiene una duración de acción de 5 a 21  días en términos de efecto en el útero y en la temperatura corporal en mujeres. [ 129 ]

Se ha observado que el caproato de hidroxiprogesterona posee una farmacocinética similar, incluyendo niveles máximos , tiempo hasta alcanzar los niveles máximos , área bajo la curva (es decir, exposición total) y semivida de eliminación , con la administración mediante inyección intramuscular o autoinyección subcutánea . [ 2 ] Sin embargo, se observó una mayor incidencia de dolor en el sitio de inyección con la autoinyección subcutánea que con la inyección intramuscular (37,3 % frente a 8,2 %). [ 2 ]

Distribución

El caproato de hidroxiprogesterona se une extensamente a las proteínas plasmáticas , entre las que se incluye la albúmina . [ 1 ] A diferencia de la progesterona y la 17α-hidroxiprogesterona , el caproato de hidroxiprogesterona tiene una afinidad muy baja por la globulina fijadora de corticosteroides (menos del 0,01 % de la del cortisol ). [ 5 ] La progesterona y la 17α-hidroxiprogesterona tienen una baja afinidad por la globulina fijadora de hormonas sexuales y, por esta razón, solo una fracción muy pequeña de ellas (menos del 0,5 %) se une a esta proteína en la circulación. [ 6 ]

Metabolismo

El caproato de hidroxiprogesterona parece ser metabolizado principalmente por las enzimas del citocromo P450 CYP3A4 y CYP3A5 . [ 1 ] También puede ser metabolizado por CYP3A7 en el hígado fetal y la placenta . [ 1 ] A diferencia de la progesterona, el caproato de hidroxiprogesterona no es metabolizado por las enzimas tradicionales de transformación de esteroides y no forma metabolitos similares . [ 23 ] El metabolismo del caproato de hidroxiprogesterona es por reducción , hidroxilación y conjugación , incluyendo glucuronidación , sulfatación y acetilación . [ 23 ] El éster de caproato del caproato de hidroxiprogesterona no se escinde durante el metabolismo , por lo que no se forma 17α-hidroxiprogesterona a partir del caproato de hidroxiprogesterona. [ 23 ] [ 96 ] Por lo tanto, el caproato de hidroxiprogesterona no es un profármaco de la 17α-hidroxiprogesterona, ni de la progesterona . [ 23 ] [ 96 ]

Se ha observado que el caproato de hidroxiprogesterona tiene una semivida de eliminación de 7,8  días cuando se administra por inyección intramuscular en una formulación oleosa a mujeres no embarazadas. [ 7 ] [ 8 ] Se dice que su duración total es de 10 a 14  días, lo cual es mucho más largo que la duración de la progesterona administrada intramuscularmente en una formulación oleosa (2 a 3  días). [ 130 ] En mujeres embarazadas, la semivida de eliminación del caproato de hidroxiprogesterona parece ser más larga, alrededor de 16 o 17  días. [ 1 ] [ 9 ] Sin embargo, en mujeres embarazadas de gemelos en lugar de un solo feto, se encontró que la semivida de eliminación del caproato de hidroxiprogesterona era más corta que esta, de 10  días. [ 9 ] Se ha detectado caproato de hidroxiprogesterona en mujeres embarazadas hasta 44  días después de la última dosis. [ 9 ]

Eliminación

El caproato de hidroxiprogesterona se elimina en un 50 % en las heces y en un 30 % en la orina cuando se administra por inyección intramuscular a mujeres embarazadas. [ 1 ] Tanto el esteroide libre como los conjugados se excretan por estas vías, siendo los conjugados más abundantes en las heces. [ 1 ]

Curvas de concentración-tiempo

Química

El caproato de hidroxiprogesterona, también conocido como caproato de 17α-hidroxiprogesterona o como 17α-hidroxipregn-4-eno-3,20-diona 17α-hexanoato, es un esteroide pregnano sintético y un derivado de la progesterona . [ 25 ] [ 131 ] Es específicamente un derivado de la 17α-hidroxiprogesterona con un éster de hexanoato (caproato) en la posición C17α. [ 25 ] [ 131 ] Los análogos del caproato de hidroxiprogesterona incluyen otros derivados de 17α-hidroxiprogesterona como el acetofenido de algestona (acetofenido de dihidroxiprogesterona), el acetato de clormadinona , el acetato de ciproterona , el acetato de hidroxiprogesterona , el heptanoato de hidroxiprogesterona, el acetato de medroxiprogesterona y el acetato de megestrol , así como los ésteres de caproato caproato de clormadinona , caproato de gestonorona (caproato de norhidroxiprogesterona), caproato de medroxiprogesterona , caproato de megestrol y caproato de metenmadinona . [ 25 ] [ 131 ]

Síntesis

Se han descrito síntesis químicas de caproato de hidroxiprogesterona. [ 132 ] [ 133 ] [ 134 ] : 6

Historia

Junto con el acetato de hidroxiprogesterona , el caproato de hidroxiprogesterona fue desarrollado por Karl Junkmann de Schering AG en 1953 y fue reportado por primera vez por él en la literatura médica en 1954. [ 135 ] [ 136 ] [ 137 ] [ 138 ] [ 139 ] Según se informa, se comercializó por primera vez en Japón en 1954 o 1955, [ 24 ] y posteriormente se introdujo como Delalutin en los Estados Unidos en 1956. [ 9 ] [ 140 ] Debido a su duración mucho más prolongada que la progesterona parenteral, el caproato de hidroxiprogesterona había reemplazado en gran medida a la progesterona en la práctica clínica para 1975. [ 141 ] Después de décadas de uso, Squibb , el fabricante, retiró voluntariamente el producto Delalutin en los Estados Unidos en 1999. [ 26 ] Interés renovado en El uso de caproato de hidroxiprogesterona en Estados Unidos se inició con un gran estudio patrocinado por los NIH en 2003 que encontró que el caproato de hidroxiprogesterona reducía el riesgo de parto prematuro en mujeres embarazadas seleccionadas en riesgo. [ 29 ] Con datos de seguimiento que no mostraron evidencia de efectos nocivos en la descendencia, la FDA aprobó el medicamento Makena, patrocinado por KV Pharmaceutical , como medicamento huérfano en febrero de 2011 para reducir el riesgo de parto prematuro en mujeres con menos de 37 semanas de gestación con un solo feto que habían tenido al menos un parto prematuro previo. [ 27 ] [ 142 ]

Bajo los Programas de Aprobación Acelerada de la FDA, los medicamentos que cubren una necesidad no satisfecha para afecciones graves pueden aprobarse con base en un criterio de valoración indirecto. La compañía farmacéutica debe realizar estudios confirmatorios para demostrar que el medicamento proporciona un beneficio clínico. [ 143 ] El ensayo confirmatorio, el estudio PROLONG, se completó en 2019 y no mostró ningún beneficio en la prevención del parto prematuro. [ 144 ] La FDA propuso retirar la aprobación de Makena en 2020. [ 145 ]

Sociedad y cultura

Nombres

El caproato de hidroxiprogesterona es el nombre genérico de OHPC y su nombre común internacional (DCI) , nombre adoptado en Estados Unidos (USAN ) , nombre aprobado en Gran Bretaña (BANM) y nombre aceptado en Japón (JAN) , mientras que el hexanoato de hidroxiprogesterona era su antiguo nombre aprobado en Gran Bretaña (BANM) . [ 25 ] [ 42 ] [ 131 ]

El caproato de hidroxiprogesterona a menudo se etiqueta erróneamente y se confunde con progesterona y 17α-hidroxiprogesterona . [ 146 ] Tampoco debe confundirse con el acetato de hidroxiprogesterona , el heptanoato de hidroxiprogesterona o el acetato de medroxiprogesterona . [ 131 ]

El caproato de hidroxiprogesterona se comercializa en todo el mundo bajo una variedad de nombres comerciales, incluyendo Proluton, Proluton Depot y Makena, entre muchos otros. [ 25 ] [ 42 ] [ 131 ] También se comercializó anteriormente bajo nombres comerciales como Delalutin, Prodrox y Hylutin, entre otros, pero estas formulaciones se han descontinuado. [ 25 ] [ 131 ] Se ha comercializado bajo los nombres comerciales Gravibinon e Inyectable No. 1 (o Chinese Injectable No. 1) en combinación con valerato de estradiol [ 58 ] [ 59 ] [ 60 ] [ 61 ] y bajo el nombre comercial Primosiston en combinación con benzoato de estradiol . [ 62 ] [ 63 ] [ 64 ] [ 65 ] [ 66 ]

Disponibilidad

Disponibilidad conocida de caproato de hidroxiprogesterona en países de todo el mundo (a agosto de 2018). Solo se refiere al caproato de hidroxiprogesterona como medicamento independiente. Con E2 se refiere a la combinación con un éster de estradiol . Descontinuado significa que ya no está disponible.

El caproato de hidroxiprogesterona se comercializa en Estados Unidos y en toda Europa, Asia y América Central y del Sur. [ 25 ] [ 42 ] [ 147 ] No está disponible en Canadá, Reino Unido, Nueva Zelanda ni Sudáfrica, y solo se encuentran disponibles formulaciones veterinarias en Australia. [ 25 ] [ 42 ] [ 147 ] El caproato de hidroxiprogesterona también se comercializa en combinación con valerato de estradiol como anticonceptivo inyectable combinado en varios países, incluidos los de América del Sur, México, Japón y China. [ 25 ] [ 42 ] [ 147 ] También se ha comercializado como preparación inyectable en combinación con benzoato de estradiol en algunos países. [ 62 ] [ 63 ] [ 64 ] [ 65 ] [ 66 ]

Ciencias económicas

Con la designación del caproato de hidroxiprogesterona como medicamento huérfano por la FDA y la aprobación de Makena en 2011, el precio del caproato de hidroxiprogesterona en los Estados Unidos iba a aumentar de US$15 a US$1,500 por una sola dosis, o de aproximadamente US$300 a entre US$25,000 y US$30,000 para un mes típico de tratamiento. [ 27 ] Esto fue un aumento de aproximadamente 100 veces en el costo, con "mínimo beneficio clínico adicional", y fue una estrategia de precios fuertemente criticada . [ 27 ] Posteriormente, la FDA anunció que las farmacias de preparación de medicamentos podían continuar vendiendo caproato de hidroxiprogesterona a su costo habitual de aproximadamente US$10 a US$20 por dosis sin temor a acciones coercitivas por parte de la agencia. [ 27 ] [ 148 ] KV Pharmaceutical también optó por reducir su precio de Makena a US$690 por dosis. [ 27 ] [ 149 ] El caproato de hidroxiprogesterona siguió estando disponible a bajo costo en farmacias de formulación magistral hasta finales de 2016, después de lo cual la FDA publicó nuevos documentos de orientación que prohíben a las farmacias de formulación magistral vender productos que sean "esencialmente copias" de productos farmacéuticos disponibles comercialmente. [ 150 ] [ 151 ]

Investigación

En un estudio preliminar, se observó que la terapia cíclica con 150  mg de caproato de hidroxiprogesterona mediante inyección intramuscular era eficaz en el tratamiento de 76 mujeres con acné  persistente y resistente al tratamiento , con un 84 % de respuesta a la terapia y una mejoría de los síntomas de "buena a excelente". [ 130 ] [ 152 ]

Schering estudió el caproato de hidroxiprogesterona para su uso como anticonceptivo inyectable de solo progestágeno en una dosis de 250 a 500  mg una vez al mes mediante inyección intramuscular , pero produjo un control deficiente del ciclo con estas dosis y nunca se comercializó. [ 153 ] [ 154 ]

Se ha descubierto que el caproato de hidroxiprogesterona por sí solo tiene poca o ninguna eficacia en el tratamiento del cáncer de mama en mujeres. [ 66 ] [ 155 ] [ 156 ] [ 157 ] Por el contrario, se ha descubierto que la combinación de valerato de estradiol y caproato de hidroxiprogesterona es eficaz en el tratamiento del cáncer de mama en mujeres. [ 66 ] [ 113 ] [ 158 ] La investigación inicial basada en datos clínicos limitados informó que la tasa de respuesta al cáncer de mama con una combinación de valerato de estradiol y caproato de hidroxiprogesterona parecía ser mayor que con un estrógeno solo (35% frente a 50%). [ 66 ] Sin embargo, la investigación posterior que utilizó el progestágeno relacionado pero más potente caproato de gestonorona encontró que la combinación de valerato de estradiol y caproato de gestonorona tenía una eficacia que no era significativamente diferente a la de un estrógeno solo en el tratamiento del cáncer de mama en mujeres. [ 159 ]

Usos veterinarios

Se ha estudiado la farmacocinética del caproato de hidroxiprogesterona en varios ungulados , incluidos bovinos, búfalos, ovejas y cabras. [ 160 ]

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