CYP1A1

CYP1A1 participa en el metabolismo de xenobióticos y fármacos de fase I (uno de sus sustratos es la teofilina ). Es inhibida por la hesperetina (un flavonoide presente en la lima y la naranja dulce), ^{[ 8 ]} las fluoroquinolonas y los macrólidos , y es inducida por hidrocarburos aromáticos . ^{[ 9 ]}

La CYP1A1 también se conoce como AHH (hidroxilasa de hidrocarburos aromáticos). Está involucrada en la activación metabólica de hidrocarburos aromáticos ( hidrocarburos aromáticos policíclicos , HAP), por ejemplo, benzo[a]pireno (BaP), transformándolo en un epóxido . En esta reacción, la oxidación del benzo[a]pireno es catalizada por la CYP1A1 para formar BaP-7,8-epóxido, que puede ser oxidado posteriormente por la epóxido hidrolasa (EH) para formar BaP-7,8-dihidrodiol. Finalmente, la CYP1A1 cataliza este intermedio para formar BaP-7,8-dihidrodiol-9,10-epóxido , que es un carcinógeno . ^{[ 9 ]}

Sin embargo, un experimento in vivo con ratones deficientes en genes ha revelado que la hidroxilación del benzo[a]pireno por la enzima CYP1A1 puede tener un efecto protector general sobre el ADN, en lugar de contribuir a modificaciones potencialmente carcinogénicas del mismo. Este efecto probablemente se deba a que la CYP1A1 es altamente activa en la mucosa intestinal, lo que inhibe la infiltración del carcinógeno benzo[a]pireno ingerido en la circulación sistémica. ^{[ 10 ]}

El metabolismo de varios agentes extraños a carcinógenos por la enzima CYP1A1 se ha relacionado con la formación de varios tipos de cáncer humano. ^{[ 11 ] [ 12 ]}

La enzima CYP1A1 también metaboliza los ácidos grasos poliinsaturados en moléculas de señalización que poseen actividades tanto fisiológicas como patológicas. CYP1A1 tiene actividad monooxigenasa, ya que metaboliza el ácido araquidónico a ácido 19-hidroxieicosatetraenoico (19-HETE) (ver ácido 20-hidroxieicosatetraenoico ), pero también tiene actividad epoxigenasa, ya que metaboliza el ácido docosahexaenoico a epóxidos , principalmente ácido 19 R ,20 S -epoxidocosapentaenoico e isómeros del ácido 19 S ,20 R -epoxidocosapentaenoico (denominados 19,20-EDP) y de manera similar metaboliza el ácido eicosapentaenoico a epóxidos, principalmente ácido 17 R ,18 S -eicosatetraenoico e isómeros del ácido 17 S ,18 R -eicosatetraenoico (denominados 17,18-EEQ). ^{[ 13 ]} También se ha demostrado la síntesis de 12( S )-HETE por CYP1A1. ^{[ 14 ]} El 19-HETE es un inhibidor del 20-HETE, una molécula de señalización de amplia actividad, por ejemplo, contrae las arteriolas , eleva la presión arterial, promueve respuestas inflamatorias y estimula el crecimiento de varios tipos de células tumorales; sin embargo, no se ha demostrado la capacidad y la importancia in vivo del 19-HETE para inhibir el 20-HETE .

Los metabolitos EDP ( ácido epoxidocosapentaenoico ) y EEQ ( ácido epoxieicosatetraenoico ) tienen un amplio rango de actividades. En varios modelos animales y estudios in vitro en tejidos animales y humanos, disminuyen la hipertensión y la percepción del dolor; suprimen la inflamación; inhiben la angiogénesis , la migración de células endoteliales y la proliferación de células endoteliales; e inhiben el crecimiento y la metástasis de líneas celulares de cáncer de mama y próstata humanas. ^{[ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]} Se sugiere que los metabolitos EDP y EEQ funcionan en humanos como lo hacen en modelos animales y que, como productos de los ácidos grasos omega-3 , ácido docosahexaenoico y ácido eicosapentaenoico, los metabolitos EDP y EEQ contribuyen a muchos de los efectos beneficiosos atribuidos a los ácidos grasos omega-3 de la dieta. ^{[ 15 ] [ 18 ] [ 19 ]} Los metabolitos EDP y EEQ son de corta duración, ya que se inactivan en segundos o minutos después de su formación por las epóxido hidrolasas , en particular la epóxido hidrolasa soluble , y por lo tanto actúan localmente. CYP1A1 es una de las principales enzimas extrahepáticas del citocromo P450; no se considera que sea un contribuyente importante a la formación de los epóxidos citados ^{[ 18 ]} pero podría actuar localmente en ciertos tejidos como el intestino y en ciertos cánceres para hacerlo.