Receptor tipo Toll 2

El receptor tipo Toll 2, también conocido como TLR2, es una proteína codificada en humanos por el gen TLR2 . ^{[ 5 ]} TLR2 también se ha denominado CD282 ( grupo de diferenciación 282). TLR2 es uno de los receptores tipo Toll y desempeña un papel en el sistema inmunitario . TLR2 es una proteína de membrana , un receptor, que se expresa en la superficie de ciertas células y reconoce sustancias extrañas, transmitiendo las señales apropiadas a las células del sistema inmunitario.

La proteína codificada por este gen pertenece a la familia de receptores tipo Toll (TLR), que desempeña un papel fundamental en el reconocimiento de patógenos y la activación de la inmunidad innata . Los TLR están altamente conservados desde Drosophila hasta los humanos y comparten similitudes estructurales y funcionales. Reconocen patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) expresados ​​en agentes infecciosos y median la producción de citocinas necesarias para el desarrollo de una inmunidad eficaz. Los distintos TLR presentan diferentes patrones de expresión. Este gen se expresa con mayor abundancia en los leucocitos de sangre periférica y media la respuesta del huésped a bacterias Gram positivas ^{[ 6 ]} y levaduras mediante la estimulación de NF-κB ^{[ 7 ]} .

En el intestino, TLR2 regula la expresión de CYP1A1 , ^{[ 8 ]} que es una enzima clave en la desintoxicación de hidrocarburos aromáticos policíclicos carcinogénicos como el benzo(a)pireno . ^{[ 9 ]}

El sistema inmunitario reconoce los patógenos extraños y los elimina. Esto ocurre en varias fases. En la fase inicial de inflamación, los patógenos son reconocidos por anticuerpos ya presentes (innatos o adquiridos por infecciones previas; véase también reactividad cruzada ). Los componentes del sistema inmunitario (p. ej., el complemento ) se unen a los anticuerpos y se mantienen cerca, en reserva, para inactivarlos mediante fagocitosis por parte de las células fagocíticas (p. ej., los macrófagos ). Las células dendríticas también son capaces de fagocitar, pero no lo hacen con el propósito de eliminar directamente el patógeno. En cambio, infiltran el bazo y los ganglios linfáticos , y cada una presenta allí componentes de un antígeno , lo que da como resultado la formación de anticuerpos específicos que reconocen precisamente ese antígeno.

Estos anticuerpos recién formados llegarían demasiado tarde en una infección aguda, por lo que lo que consideramos "inmunología" constituye solo la segunda parte del proceso. Dado que esta fase siempre comenzaría demasiado tarde para desempeñar un papel esencial en el proceso de defensa, se aplica previamente un principio de acción más rápida, que solo se da en formas de vida filogenéticamente más evolucionadas.

Aquí entran en juego los receptores de reconocimiento de patrones (PRR). Estos receptores reconocen las características generales, principalmente estructurales, de moléculas que no son propias del organismo huésped. Los PRR incluyen, por ejemplo, lípidos con una estructura química básica totalmente diferente. Dichos receptores se unen directamente a las células del sistema inmunitario y provocan la activación inmediata de sus respectivas células inmunitarias inespecíficas.

Como receptor de superficie de membrana, TLR2 reconoce muchas sustancias bacterianas , fúngicas , virales y ciertas sustancias endógenas . En general, esto resulta en la captación (internalización, fagocitosis ) de las moléculas unidas por endosomas / fagosomas y en la activación celular; así, elementos de la inmunidad innata como macrófagos, PMN y células dendríticas asumen funciones de defensa inmune inespecífica, las células B1a y B de la zona marginal forman los primeros anticuerpos, y se inicia la formación de anticuerpos específicos en el proceso. Las citocinas que participan en esto incluyen el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y varias interleucinas ( IL-1α , IL-1β , IL-6 , IL-8 , IL-12 ). Antes de que se conocieran los TLR, varias de las sustancias mencionadas se clasificaban como modulinas . Debido al patrón de citocinas, que se corresponde más estrechamente con Th1 , se observa una desviación inmune en esta dirección en la mayoría de _los modelos experimentales, alejándose de las características _de Th2 . Los conjugados se están desarrollando como vacunas o ya se están utilizando sin conocimiento previo.

Una peculiaridad reconocida por primera vez en 2006 es la expresión de TLR2 en los Tregs (un tipo de célula T), que experimentan tanto proliferación controlada por el TCR como inactivación funcional. Esto conduce a la desinhibición de la fase temprana de la inflamación y de la formación de anticuerpos específicos. Tras una reducción en el número de patógenos, se presentan muchos Tregs específicos de patógenos que, ahora sin la señal de TLR2, se activan e inhiben las reacciones inmunitarias específicas e inflamatorias (véase también TNF-β , IL-10 ). La literatura antigua que atribuye un efecto estimulante directo de la inmunidad a través de TLR2 a una molécula determinada debe interpretarse a la luz del hecho de que los ratones knockout de TLR2 empleados suelen tener muy pocos Tregs.

Se han descrito polimorfismos funcionalmente relevantes que provocan deterioro funcional y, por lo tanto, en general, tasas de supervivencia reducidas, en particular en infecciones/sepsis por bacterias Gram positivas.

La transducción de señales se muestra bajo el receptor tipo Toll .

TLR2 se expresa en microglia , células de Schwann , monocitos , macrófagos, células dendríticas, leucocitos polimorfonucleares (PMN o PML), células B (B1a, MZ B, B2) y células T , incluidas las Tregs ( células T reguladoras CD4+CD25+ ). En algunos casos, se presenta en un heterodímero (molécula combinada), por ejemplo, emparejado con TLR-1 o TLR-6 . TLR2 también se encuentra en los epitelios de las vías respiratorias , alvéolos pulmonares , túbulos renales y las cápsulas de Bowman en los corpúsculos renales . TLR2 también se expresa en células epiteliales intestinales y subconjuntos de células mononucleares de la lámina propia en el tracto gastrointestinal. ^{[ 10 ]} En la piel , se encuentra en queratinocitos y glándulas sebáceas ; Aquí se induce la expresión de spc1 , lo que permite la formación de un sebo bactericida.

Se ha observado que el gen TLR2 se regula a la baja de forma progresiva en queratinocitos neoplásicos positivos para el virus del papiloma humano derivados de lesiones preneoplásicas del cuello uterino en diferentes grados de malignidad. ^{[ 11 ]} Por esta razón, es probable que TLR2 esté asociado con la tumorigénesis y podría ser un marcador pronóstico potencial para la progresión de las lesiones preneoplásicas del cuello uterino . ^{[ 11 ]}

Se ha informado que los siguientes ligandos son agonistas del receptor tipo Toll 2:

Se han identificado varios polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) del TLR2 ^{[ 22 ]} y, para algunos de ellos, se informó una asociación con una progresión más rápida y un curso más grave de la sepsis en pacientes críticos. ^{[ 23 ]} No se encontró asociación con la aparición de infección estafilocócica grave. ^{[ 24 ]} Además, un estudio reciente informó que el rs111200466, un polimorfismo de inserción/deleción del promotor del TLR2, es un factor pronóstico en la progresión de la enfermedad por VIH-1. Los autores mostraron una correlación del polimorfismo con una progresión más rápida hacia el resultado de CD4+ < 200 células/μL para los portadores del alelo de deleción. ^{[ 25 ]}

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