Hispanopedia WikiLa medrogestona , que se vende bajo la marca Colprone, entre otras, es un medicamento a base de progestina que se ha utilizado en la terapia hormonal para la menopausia y en el tratamiento de trastornos ginecológicos . [6] [2] Está disponible tanto sola como en combinación con un estrógeno . [7] Se toma por vía oral . [2] [8]
La medrogestona es una progestina o un progestágeno sintético y, por lo tanto, es un agonista del receptor de progesterona , el objetivo biológico de los progestágenos como la progesterona . [2] Tiene una actividad antiandrogénica , glucocorticoide y antimineralocorticoide débil y ninguna otra actividad hormonal importante . [2] [1] [9] [10] Debido a su actividad progestágena, la medrogestona tiene efectos antigonadotrópicos . [1] [2]
La medrogestona se describió ya en 1963 y se introdujo para uso médico al menos en 1966. [11] [12] [9] Se ha descontinuado en gran medida y sigue estando disponible solo en unos pocos países. [13] [7]
Usos médicos
En el pasado, la medrogestona se utilizaba en el tratamiento del cáncer de endometrio y en algunos regímenes para el cáncer de mama y, en los hombres, para la hiperplasia prostática benigna . Todavía se utiliza en el tratamiento de la amenorrea [14] y como componente de progestina en ciertas formas de terapia hormonal menopáusica . [15]
Se ha demostrado que el tratamiento cíclico con dosis bajas de medrogestona (10 mg/día) es eficaz en el tratamiento de los cambios fibroquísticos de las mamas y la mastodinia asociada (dolor de mama). [16]
La medrogestona se utiliza como una forma de control de la natalidad a base de solo progestágeno , aunque no está específicamente autorizada como tal. [17]
Contraindicaciones
La colestasis intrahepática del embarazo (aguda o previa), el sangrado vaginal de origen desconocido y las enfermedades graves del hígado como los tumores son contraindicaciones absolutas para la medrogestona, al igual que los eventos trombóticos como la tromboflebitis o el accidente cerebrovascular . [18]
La medrogestona está contraindicada durante el embarazo porque los progestágenos están asociados con riesgos para el feto en animales y humanos. [19]
No se sabe si la medrogestona pasa a la leche materna , pero es de esperarse dada su lipofilicidad y los estudios con progestinas estructuralmente relacionadas. [19]
Efectos secundarios
La medrogestona rara vez produce efectos secundarios , todos ellos típicos de los progestágenos, como náuseas y depresión . [18]
Sobredosis
La toxicidad aguda del fármaco es baja. La sobredosis sólo causa efectos secundarios inofensivos, como náuseas y sangrado vaginal . [19] Se ha encontrado que la LD50 oscila entre 500 mg/kg en perros y más de 3000 mg/kg en ratas. Se ha examinado la toxicidad crónica en animales, pero no se han encontrado más que los efectos adversos típicos de los progestágenos y la reducción del peso prostático en monos rhesus . La ingestión accidental del fármaco, incluso en niños, normalmente no es peligrosa. La ingestión de dosis extremadamente grandes, o la ingestión por pacientes con epilepsia o insuficiencia renal , puede provocar calambres en el sistema nervioso central . [18]
Interacciones
Se espera que los inductores enzimáticos como los barbitúricos , la fenilbutazona , la fenitoína , la ampicilina o las tetraciclinas reduzcan las concentraciones plasmáticas de medrogestona, pero no se han realizado investigaciones sistemáticas. [19]
Farmacología
Farmacodinamia
La medrogestona se describe como un progestágeno puro similar en perfil a la progesterona . [9] [20] Sin embargo, a diferencia de la progesterona, la medrogestona es más potente y es activa por vía oral. [9] Según se informa, no hay información disponible sobre la unión del receptor de la medrogestona en los diversos receptores de hormonas esteroides . [2] Sin embargo, según la investigación en animales (por ejemplo, la prueba de Clauberg y otros ensayos ), la medrogestona parece ser un progestágeno potente, desprovisto de actividad androgénica , estrogénica y glucocorticoide , pero con una actividad antiandrogénica débil y antimineralocorticoide muy débil . [9] En consecuencia, no se observó evidencia de actividad androgénica o glucocorticoide, incluidos los efectos sobre el aumento inducido por estrógenos en los triglicéridos y el colesterol HDL y la supresión suprarrenal , en estudios clínicos. [2] [21] Sin embargo, en un estudio de dosis muy alta (100 mg/día durante 6 meses) de medrogestona para la hiperplasia prostática benigna , se observó un efecto hiperglucémico y cambios en los niveles de cortisol plasmático y se consideró que probablemente eran secundarios a la actividad glucocorticoide, y también se observaron niveles disminuidos de sodio y se atribuyeron a la actividad antimineralocorticoide . [10] En cualquier caso, en circunstancias normales (es decir, en dosis clínicas típicas), la medrogestona se describe como un progestágeno y antigonadotropina y un antiandrógeno débil en humanos sin otra actividad clínicamente relevante. [1] [2]
Se ha descubierto que la medrogestona es un inhibidor de la 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa/Δ 5-4 isomerasa in vitro , previniendo la conversión de pregnenolona en progesterona y de 17α-hidroxipregnenolona en 17α-hidroxiprogesterona en preparaciones de testículos de rata , e inhibe la biosíntesis de testosterona in vivo en ratas. [22] [23] [24] Además, de manera similar a la progesterona, la medrogestona puede inhibir la 5α-reductasa in vitro en preparaciones microsomales de piel y próstata . [25] Aunque su relevancia clínica es incierta, estas acciones de la medrogestona podrían contribuir a su débil actividad antiandrogénica. [26]
Farmacocinética
Tras la administración oral , la medrogestona se absorbe rápidamente y la biodisponibilidad es de casi el 100%. [1] [2] Después de la ingestión de una dosis de 10 mg de medrogestona, se alcanzan concentraciones circulantes máximas ( Cmax ) de 10-15 ng/ml. [2] Las semividas de distribución y eliminación de la medrogestona son de 4 horas y 35-36 horas, respectivamente. [2] [3] [4] El fármaco se une en gran medida (90%) a la albúmina y solo en pequeñas cantidades a la globulina transportadora de corticosteroides (3%) y a la globulina transportadora de hormonas sexuales (2%). [2] El metabolismo de la medrogestona es principalmente por hidroxilación . [1] [2]
Química
La medrogestona, también conocida como 6,17α-dimetil-6-deshidroprogesterona o como 6,17α-dimetil-4,6-pregnadieno-3,20-diona, es un esteroide sintético de pregnano y un derivado de la progesterona . Está estructuralmente relacionado con los derivados de 17α-hidroxiprogesterona acetato de megestrol y acetato de medroxiprogesterona . [1] [2] La medrogestona en sí no es un derivado de 17α-hidroxiprogesterona y es en cambio un derivado de 17α-metilprogesterona . [1] [2] Esto se debe a que presenta un grupo metilo en la posición C17α en lugar de un grupo hidroxi o acetoxi . [1] [2] Además de su grupo metilo C17α, la medrogestona posee un grupo metilo en la posición C6 y un doble enlace entre las posiciones C6 y C7. [1] La única diferencia estructural entre la medrogestona y el acetato de megestrol es la sustitución del grupo acetoxi C17α por un grupo metilo. [11] [13] [7]
Síntesis
Ya se ha hecho alusión a la actividad oral de la 17α-metilprogesterona. Este compuesto, que bien puede deber esta propiedad a la inhibición del metabolismo de una manera análoga a los andrógenos y estrógenos sintéticos, no es lo suficientemente potente por sí mismo como para constituir un fármaco útil. La incorporación de modificaciones potenciadoras conocidas produce la progestina oral disponible comercialmente medrogestona ( 4 ).
En este artículo se describe la preparación del precursor del acetato de 6-metil-16-deshidropregnenolona ( 1 ) .
La reducción del doble enlace conjugado 16,17 del acetato de 6-metil-16-deshidropregnenolona por medio de litio en amoníaco líquido conduce inicialmente al ion 17 enolato; éste se alquila in situ con yoduro de metilo. El control estérico ahora conocido se impone para producir el compuesto 17α-metilo.
El grupo acetato se pierde como reacción secundaria. En una interesante modificación del esquema habitual, ( 3 ) se trata con isopropóxido de aluminio y una cetona (condiciones de Oppenauer) así como cloranil en una única reacción; el 4,6-dieno (medrogesterona) se obtiene directamente de este paso.
Historia
La medrogestona se describió por primera vez en 1963 y parece haber sido comercializada al menos desde 1966. [11] [12] [9]
Sociedad y cultura
Nombres genéricos
Medrogestona es el nombre genérico del medicamento y su DCITooltip Nombre común internacional, USANDescripción emergente Nombre adoptado por Estados Unidos, y PROHIBIRDescripción emergente Nombre aprobado en Gran Bretaña. [11] [13] [6] [7] También se le conoce por sus nombres de código de desarrollo AY-62022 , NSC-123018 y R-13615 . [11] [13] [6] [7]
Nombres de marca
La medrogestona se comercializa o se ha comercializado bajo las marcas Ayerluton, Colpro , Colpron , Colprone , Etogyn, Prothil y, en combinación con estrógenos conjugados , Presomen . [11] [13] [7]
Disponibilidad
La medrogestona se ha comercializado en los Estados Unidos [9] y Canadá y ampliamente en toda Europa , así como en Argentina , Hong Kong y otros países. [13] Sin embargo, ya no está disponible en los Estados Unidos [28] ni en muchos otros países, y se informa que sigue comercializándose solo en unos pocos países, incluidos Francia , Alemania , Túnez y Egipto . [7]
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Medrogestona Se estudió la farmacocinética de la medrogestona (dosis de 5 mg) en 12 varones jóvenes chinos que recibieron una dosis oral única de este fármaco [20]. La media ± desviación estándar de Cmax fue de 8,21 ± 2,78 ng/ml y la Tmax fue de 2,57 ± 1,02; la vida media de eliminación fue de 34,9 ± 17,0 horas.
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In vitro, la medrogestona bloquea la síntesis de hormonas en las gónadas a través de la inhibición de la 3β-hidroxiesteroide Δ4,5 isomerasa. In vivo, la medrogestona redujo los niveles de testosterona en los testículos de ratas.
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En consecuencia, infundimos medrogestona en el testículo perfundido, ya que medrogestona es un potente inhibidor de la enzima Δ5-3-cetoesteroide isomerasa (52) y, por lo tanto, debería inhibir la biosíntesis de testosterona
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Con una preparación enzimática de testículo de rata, la medrogestona (1,25 mg/ml) inhibió la conversión de pregnenolona en progesterona (92 %) y 17-hidroxiprogesterona (59 %); y de 17-hidroxi-pregnenolona en 17-hidroxiprogesterona (83 %).
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