Farmacocinética de la progesterona

La farmacocinética de la progesterona se refiere a la farmacodinamia , la farmacocinética y las diversas vías de administración de la progesterona . ^{[17] [18]}

La progesterona es un progestágeno natural y bioidéntico , o un agonista del receptor de progesterona , el objetivo biológico de los progestágenos como la progesterona endógena . ^[17] La ​​progesterona también tiene actividad antimineralocorticoide y neuroesteroide inhibidora , mientras que parece tener poca o ninguna actividad glucocorticoide o antiandrogénica y no tiene actividad androgénica . ^[17] Debido a su actividad progestágena, la progesterona tiene efectos antiestrogénicos funcionales en ciertos tejidos como el útero , el cuello uterino y la vagina . ^[17] Además, la progesterona tiene efectos antigonadotrópicos debido a su actividad progestágena y puede inhibir la fertilidad y suprimir la producción de hormonas sexuales . ^[17] La ​​progesterona se diferencia de las progestinas ( progestágenos sintéticos ) como el acetato de medroxiprogesterona y la noretisterona , con implicaciones para la farmacodinámica y la farmacocinética , así como para la eficacia , la tolerabilidad y la seguridad . ^[17]

La progesterona se puede administrar por vía oral , a través de la vagina y mediante inyección en el músculo o la grasa , entre otras vías. ^[17] Un anillo vaginal de progesterona y un dispositivo intrauterino de progesterona también están disponibles como productos farmacéuticos. ^{[19] [20]}

La progesterona se utiliza como parte de la terapia de reemplazo hormonal en personas que tienen niveles bajos de progesterona y por otras razones. A los efectos de comparación con las circunstancias fisiológicas normales, los niveles de progesterona en la fase lútea son de 4 a 30 ng/mL, mientras que los niveles de progesterona en la fase folicular son de 0,02 a 0,9 ng/mL, los niveles de la menopausia son de 0,03 a 0,3 ng/mL y los niveles de progesterona en los hombres son de 0,12 a 0,3 ng/mL. ^{[21] [22]} Durante el embarazo, los niveles de progesterona en las primeras 4 a 8 semanas son de 25 a 75 ng/mL, y los niveles suelen rondar los 140 a 200 ng/mL al término. ^{[23] [21]} La producción de progesterona en el cuerpo al final del embarazo es de aproximadamente 250 mg por día, el 90% de los cuales llega a la circulación materna. ^[24]

La farmacocinética de la progesterona depende de su vía de administración . El medicamento está aprobado en forma de cápsulas rellenas de aceite que contienen progesterona micronizada para administración oral , denominada "progesterona micronizada oral" ("OMP") o simplemente "progesterona oral". ^[41] También está disponible en forma de supositorios vaginales o rectales , geles vaginales , soluciones oleosas para inyección intramuscular y soluciones acuosas para inyección subcutánea , entre otros. ^{[41] [13] [42]}

Las vías de administración que se han utilizado con progesterona incluyen la oral , intranasal , transdérmica , vaginal , rectal , intramuscular , subcutánea e inyección intravenosa . ^[13] Se ha descubierto que la progesterona oral es inferior a la vaginal e intramuscular en términos de absorción (baja) y tasa de depuración (rápida). ^[13] La progesterona vaginal está disponible en forma de gel de progesterona , anillos y supositorios o pesarios . ^[13] Las ventajas de la progesterona intravaginal sobre la administración oral incluyen alta biodisponibilidad , rápida absorción , evitación del metabolismo de primer paso , concentraciones plasmáticas sostenidas y un efecto endometrial local , mientras que las ventajas de la progesterona intravaginal en relación con la inyección intramuscular incluyen mayor comodidad y falta de dolor en el lugar de la inyección. ^[13]

La progesterona intranasal en forma de aerosol nasal es eficaz para alcanzar niveles terapéuticos y no se asoció con irritación nasal, pero sí con un sabor desagradable del aerosol. ^[13] Las vías rectal, intramuscular e intravenosa pueden resultar incómodas, especialmente para el tratamiento a largo plazo. ^[13] Los niveles plasmáticos de progesterona son similares después de la administración vaginal y rectal a pesar de las diferentes vías de administración, y la administración rectal es una alternativa a la progesterona vaginal en condiciones de infección vaginal , cistitis , parto reciente o cuando se utilizan métodos anticonceptivos de barrera . ^[13] La inyección intramuscular de progesterona puede alcanzar niveles mucho más altos de progesterona que las concentraciones normales de la fase lútea y los niveles alcanzados con otras vías. ^[13]

El conocimiento sobre la farmacocinética de la progesterona oral se ha complicado por el uso de técnicas analíticas defectuosas . ^{[43] [44] [45]} Cuando la progesterona se toma por vía oral, debido al metabolismo de primer paso , se producen niveles muy altos de sus metabolitos . ^{[43] [44] [45]} La mayoría de los estudios anteriores han utilizado un método conocido como inmunoensayo (IA) para medir los niveles de progesterona. ^{[43] [44] [45]} Sin embargo, la IA sin separación cromatográfica (CS) tiene una alta reactividad cruzada y no puede diferenciar entre progesterona y metabolitos como alopregnanolona y pregnanolona . ^{[43] [44] [45]} Como resultado, los estudios que han evaluado la farmacocinética de la progesterona oral utilizando IA han informado niveles de progesterona falsamente altos y parámetros farmacocinéticos dependientes inexactos. ^{[43] [44] [45]}

Estudios comparativos que utilizan métodos confiables y exactos como cromatografía líquida-espectrometría de masas (LC-MS) e IA junto con CS adecuado han encontrado que IA sin CS sobrestima los niveles de progesterona de 5 a 8 veces. ^{[43] [44] [45]} Por esta razón, el uso de ensayos confiables es obligatorio al estudiar la farmacocinética de la progesterona oral, y un conocimiento de estas cuestiones metodológicas es igualmente esencial para una comprensión precisa de la farmacocinética de la progesterona oral. ^{[43] [44] [45]} Por el contrario, las mismas cuestiones no son aplicables a las vías parenterales de progesterona, como la administración vaginal y la inyección intramuscular, porque estas vías no están sujetas a un primer paso y se forman niveles relativamente bajos de metabolitos de progesterona. ^{[43] [44] [45]}

La biodisponibilidad oral de la progesterona es muy baja. ^[46] Los estudios que utilizan IA generalmente han medido la biodisponibilidad de la progesterona oral como menos del 10%, ^[46] con un estudio que informa valores de 6,2 a 8,6%. ^{[47] [12]} Sin embargo, estos valores son sobrestimaciones; un estudio que utilizó LC-MS encontró que la biodisponibilidad de la progesterona oral fue solo del 2,4% en relación con el gel de progesterona vaginal. ^[1] Además, esto no fue en relación con el estándar de progesterona por inyección intramuscular, que tiene una biodisponibilidad mucho mayor que la progesterona vaginal. ^{[48] [4]} La biodisponibilidad muy baja de la progesterona oral se debe al hecho de que se absorbe mal en el tracto gastrointestinal y sufre un metabolismo masivo , lo que resulta en una inactivación casi completa durante el primer paso por el hígado . ^{[46] [49]} Debido a su baja biodisponibilidad oral, se deben utilizar dosis muy altas de progesterona por vía oral para alcanzar niveles significativos de progesterona circulante. ^[46] Además, hoy en día la progesterona oral siempre está micronizada y suspendida en aceite. ^{[46] [41] [48] [50]} Esto mejora significativamente la biodisponibilidad de la progesterona oral en comparación con la progesterona molida simple, y permite que se utilice en dosis prácticas. ^[46] Cuando se utiliza el término "progesterona oral", lo que se usa clínicamente y a lo que casi siempre se hace referencia, a menos que se indique lo contrario, es progesterona micronizada suspendida en aceite . ^{[46] [17] [43]}

La micronización es el proceso de reducción del diámetro promedio de las partículas de un material sólido . ^[33] Al micronizar la progesterona, sus partículas se hacen más pequeñas (principalmente <10 μM) y su área superficial aumenta, mejorando así la absorción en los intestinos . ^{[46] [33]} La suspensión y solubilización parcial ^[51] de progesterona en aceite que contiene ácidos grasos de cadena media a larga también mejora la biodisponibilidad de la progesterona oral. ^{[17] [52] [53]} La progesterona es un compuesto lipofílico y se ha teorizado que la suspensión de progesterona en aceite puede mejorar su absorción por el sistema linfático , permitiendo así que una parte de la progesterona oral evite el primer paso por el hígado y, por lo tanto, mejorando su biodisponibilidad. ^{[46] [54] [55] [56]} En comparación con la progesterona molida simple, los niveles máximos de progesterona después de una dosis oral única de 200 mg aumentaron 1,4 veces por micronización, 1,2 veces por suspensión en aceite y 3,2 veces por la combinación de micronización y suspensión en aceite. ^[56] La progesterona micronizada oral suspendida en aceite se absorbe rápida y casi completamente en los intestinos. ^[14] Existe una amplia variabilidad interindividual en la biodisponibilidad de la progesterona oral. ^{[17] [12]} Como la progesterona no se usó por vía oral durante muchas décadas debido a su baja biodisponibilidad (hasta la introducción de la progesterona micronizada oral en cápsulas de gelatina rellenas de aceite en 1980), ^[48] se desarrollaron progestinas orales ( progestágenos sintéticos ) con estabilidad metabólica mejorada y alta biodisponibilidad oral y se han utilizado clínicamente en su lugar. ^[57]

Cuando se utiliza progesterona oral en dosis clínicas típicas, solo se miden niveles muy bajos de progesterona utilizando métodos confiables. ^{[43] [44] [45]} Después de dosis únicas de progesterona oral, se han medido niveles máximos de progesterona de 1,5 a 2,4 ng/mL con 100 mg y de 2,8 a 4,7 ng/mL con 200 mg utilizando LC-MS, cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS) e IA con CS adecuado. ^{[43] [58] [1]} En uno de estos estudios, aunque los niveles máximos de progesterona fueron de 2,2 ng/mL después de una dosis única de 100 mg de progesterona oral, los niveles de progesterona permanecieron significativamente elevados durante menos de aproximadamente 4 horas, y los niveles promedio de progesterona durante un período de 24 horas fueron solo de 0,14 ng/mL. ^{[45] [1]} A modo de comparación, los niveles normales de progesterona durante la fase lútea del ciclo menstrual con LC–MS/MS son de 6,7 a 22,2 ng/mL. ^[59] Cuando se ha utilizado IA sola para medir los niveles de progesterona con progesterona oral, se han observado niveles máximos mucho más altos de 6,5 a 10,2 ng/mL, 13,8 a 19,9 ng/mL y 32,3 a 49,8 ng/mL después de dosis únicas de 100, 200 y 300 mg, respectivamente. ^{[47] [12]} Un estudio basado en IA incluso informó niveles máximos de progesterona de 16 a 626 ng/mL (media de 247 ng/mL) con una dosis única de 300 mg de progesterona oral. ^{[60] [61]}

Cuando la progesterona oral se toma con alimentos en lugar de en ayunas, los niveles máximos y generales de progesterona son significativamente más altos. ^{[8] [12] [7]} Un estudio que utilizó LC-MS/MS encontró que cuando se tomaron 100 mg de progesterona oral dentro de los 30 minutos de comenzar una comida rica en grasas, los niveles máximos de progesterona fueron 2,6 veces más altos y los niveles de área bajo la curva fueron 1,8 veces más altos en comparación con tomarla en ayunas. ^[8] En otro estudio, los niveles máximos de progesterona aumentaron 5 veces y los niveles de área bajo la curva 2 veces cuando se tomaron 200 mg de progesterona oral con alimentos. ^[12] Sin embargo, este estudio utilizó el método poco confiable de IA para cuantificar los niveles de progesterona. ^[12] Aunque la biodisponibilidad de la progesterona oral aumenta si se toma con alimentos, su biodisponibilidad general sigue siendo baja, incluso si se mide utilizando IA. ^[18] Se ha sugerido que la mejora en los niveles de progesterona cuando se toma progesterona oral con alimentos puede deberse a una mayor absorción linfática, lo que permite que la progesterona oral evite parcialmente el metabolismo de primer paso. ^{[12] [46] [54] [55]}

Los niveles de progesterona con progesterona oral se han medido por el método poco confiable de IA y permanecen elevados durante 12 a 24 horas. ^{[1] [41]} Independientemente del método de ensayo, los niveles máximos de progesterona después de una dosis de progesterona oral ocurren después de aproximadamente 1 a 3 horas. ^[44] La vida media de eliminación de la progesterona en circulación es muy corta en un rango de aproximadamente 3 a 90 minutos. ^[14] Estudios previos que utilizaron IA han informado una vida media de eliminación sobreestimada de la progesterona oral de aproximadamente 16 a 18 horas. ^[41] Estudios posteriores y confiables que utilizaron cromatografía líquida de alto rendimiento - espectrometría de masas en tándem (HPLC-MS/MS) y métodos similares informaron vidas medias de eliminación de progesterona con progesterona oral de aproximadamente 4,6 a 5,2 horas y 9,98 horas cuando se tomó con alimentos. ^{[7] [8]} Debido a la corta vida media y duración de acción de la progesterona oral, se puede tomar en dosis divididas dos o tres veces al día. ^{[41] [62] [63]}

La progesterona se metaboliza en alopregnanolona y pregnanolona, ​​que son neuroesteroides y potentes potenciadores del receptor GABA _A. ^{[65] [66]} La conversión de progesterona en estos metabolitos es catalizada por las enzimas 5α- y 5β-reductasa y 3α-hidroxiesteroide deshidrogenasa , y ocurre principalmente en el hígado , pero también ocurre en los tejidos endocrinos reproductivos , la piel , el cerebro y otros tejidos. ^[67] Debido al extenso metabolismo de primer paso con progesterona oral, alrededor del 80 a 90% o más de la progesterona se transforma rápidamente en estos metabolitos y, en consecuencia, se forman cantidades masivas de estos neuroesteroides que circulan por todo el cuerpo y el cerebro. ^{[68] [69] [70] [71]} Es por esta razón que los efectos secundarios comúnmente reportados de la progesterona oral incluyen mareos , somnolencia , sedación , somnolencia y fatiga . ^{[65] [66]} Tanto la progesterona oral como las dosis suficientemente altas de progesterona intramuscular pueden producir estos efectos sedantes. ^{[72] [73] [74]} Sin embargo, en comparación con la progesterona oral, se ha encontrado que los niveles de estos neuroesteroides son muy bajos con las vías parenterales como la progesterona vaginal e intramuscular. ^{[64] [75]} Al igual que con la biodisponibilidad de la progesterona oral, existe una alta variabilidad interindividual en la formación y los niveles de alopregnanolona y pregnanolona con progesterona oral. ^[17] Como resultado, algunas personas pueden experimentar efectos depresores centrales considerables con progesterona oral, mientras que otras pueden experimentar tales efectos mínimos. ^[17]

Con la administración oral de progesterona, la alopregnanolona y la pregnanolona circulan en concentraciones más altas que la progesterona. ^{[17] [64]} Estos metabolitos neuroesteroides de la progesterona tienen vidas medias biológicas relativamente cortas en la circulación . ^{[76] [77]} Debido a esto, hay picos dramáticos y altamente suprafisiológicos en las concentraciones de alopregnanolona y pregnanolona seguidos de descensos pronunciados con cada ingesta oral de progesterona. ^{[69] [70] [64]} Como tal, los niveles de neuroesteroides fluctúan sustancialmente (p. ej., 15 veces en el caso de la alopregnanolona) y de manera no fisiológica con la terapia con progesterona oral. ^{[69] [71]} Además, el consumo de alimentos con progesterona oral aumenta su absorción al doble, y esto también puede amplificar aún más las fluctuaciones en los niveles de neuroesteroides, particularmente si la ingesta de alimentos con progesterona no es constante de una dosis a otra. ^[12]

A diferencia de la administración oral, la progesterona parenteral , como la administración vaginal, evita el efecto de primer paso y no se asocia con niveles suprafisiológicos de metabolitos de neuroesteroides, ni con picos o fluctuaciones marcadas en los niveles de neuroesteroides. ^[69] Se pueden utilizar las vías parenterales en lugar de la administración oral para evitar efectos adversos relacionados con las fluctuaciones de neuroesteroides si resultan ser problemáticas. ^{[71] [17]} Las dosis más bajas de progesterona oral (p. ej., 100 mg/día) también se asocian con una formación relativamente reducida de metabolitos de neuroesteroides y pueden ayudar de manera similar a aliviar dichos efectos secundarios. ^[17] Además, se ha descubierto que el inhibidor de la 5α-reductasa dutasterida , que bloquea la producción de alopregnanolona (aunque no de pregnanolona) a partir de progesterona, disminuye los síntomas del síndrome premenstrual. ^[78]

La pregnenolona , ​​un suplemento de venta libre y análogo cercano de la progesterona, se convierte ampliamente en neuroesteroides como la alopregnanolona y la pregnanolona con una administración oral similar a la progesterona. ^{[79] [80] [81] [82]} Por el contrario, esto no se observó con la administración transdérmica de pregnenolona. ^[82]

Debido a los estudios que utilizaron IA, se creyó incorrectamente durante muchos años que la progesterona oral podría alcanzar fácilmente niveles de progesterona de la fase lútea o más allá y podría producir efectos progestágenos considerables. ^{[43] [44] [45]} En realidad, los niveles muy bajos de progesterona con administración oral, medidos por métodos confiables como LC-MS, parecen ser insuficientes para efectos progestágenos robustos. ^{[45] [1]} Esto se evidencia por el hecho de que, en contraste con casi todas las progestinas, se ha observado un mayor riesgo de cáncer de endometrio cuando la progesterona oral se combina con un estrógeno en la terapia hormonal menopáusica. ^{[45] [1]} Este hallazgo sugiere que las dosis clínicas típicas de progesterona oral pueden ser insuficientes para una protección endometrial completa. ^{[45] [1] Sin embargo, a pesar de los niveles muy bajos de progesterona alcanzados, las dosis clínicas típicas de progesterona oral son efectivas para prevenir} la hiperplasia endometrial inducida por estrógenos . ^{[43] [44]} Por otra parte, la progesterona oral no produce una transformación secretora endometrial completa y se considera inadecuada para su uso en reproducción asistida , mientras que la progesterona vaginal e intramuscular son eficaces. ^{[83] [68]} Incluso 600 mg/día de progesterona oral, que es una dosis muy alta, no produce cambios endometriales completos en la fase lútea, ^[71] aunque se ha informado que se han utilizado dosis de 300 a 600 mg/día de progesterona oral para el apoyo lúteo en la reproducción asistida. ^[68] La investigación sobre si la progesterona oral no micronizada tiene un efecto termogénico ha mostrado resultados contradictorios en diferentes estudios. ^[84]

Los bajos niveles de progesterona con progesterona oral también pueden explicar sus diferencias en el riesgo de cáncer de mama y tromboembolia venosa en relación con los progestágenos cuando se agregan a la terapia con estrógenos en mujeres posmenopáusicas. ^[45] Dichos riesgos aumentan con las progestinas, que son agonistas de PR similares a la progesterona, pero se ha descubierto que aumentan menos o nada con la progesterona oral. ^{[44] [45]} Dado que las dosis clínicas típicas de progesterona oral alcanzan niveles muy bajos de progesterona, y la terapia con progesterona con niveles de progesterona en fase lútea nunca se ha evaluado adecuadamente en estudios clínicos suficientemente grandes, se ha dicho que la noción de que la progesterona de alguna manera difiere de las progestinas y no aumenta el riesgo de cáncer de mama o tromboembolia venosa no está fundamentada. ^{[44] [45] [58]} Además, en ausencia de datos adecuados que demuestren lo contrario, sería razonable considerar que la progesterona, al menos equivalente a las progestinas, es un factor de riesgo potencial para tales complicaciones. ^{[44] [45] [58]} De hecho, la investigación preclínica sugiere un papel cancerígeno de la progesterona en la mama , ^[85] y el estudio francés E3N observó un riesgo significativamente mayor de cáncer de mama con terapia de estrógeno y progesterona oral en mujeres posmenopáusicas después de una administración a largo plazo (>5 años). ^{[44] [45] Esto es potencialmente consistente con un efecto} proliferativo débil de la progesterona oral en las mamas, de modo que puede ser necesaria una mayor duración de la exposición para que se manifieste un aumento del riesgo de cáncer de mama. ^{[44] [45]}

En la India se ha comercializado una formulación de comprimidos de liberación sostenida de progesterona micronizada oral (también conocida como "liberación sostenida de progesterona micronizada natural oral" o "NMP SR oral") bajo las marcas Dubagest SR, Gestofit SR y Susten SR, entre otras. ^{[86] [87] [88] [89] [90] [91] [92] [93] [94]} Muestra un perfil lento y suave de liberación de progesterona durante 24 horas y tiene una vida media de eliminación de 18 horas. ^{[86] [93]} Esto da como resultado niveles de progesterona más estables y sostenidos, así como la minimización de los efectos secundarios relacionados con los neuroesteroides de la progesterona oral, como la sedación. ^{[86] [93]}

Se ha estudiado el uso de progesterona por vía bucal . ^{[17] [99] [100] [101] [102] [103] [104]} El medicamento se ha comercializado en forma de comprimidos bucales bajo las marcas Progesterone Lingusorbs, Lutocylol, Membrettes y Syngestrets, aunque estos productos ya no están disponibles. ^{[105] [106]} La dosis clínica de progesterona bucal se ha descrito como de 10 a 50 mg/día en relación con los 5 a 60 mg/día en el caso de la inyección intramuscular . ^[105]

Una formulación de comprimido micronizado de progesterona comercializada bajo la marca Luteina está indicada para su uso por administración sublingual además de la vía vaginal y está aprobada para su uso en Polonia y Ucrania . ^[109] La progesterona sublingual también puede estar disponible en farmacias de preparación magistral en países como los Estados Unidos . ^[110] La progesterona se utiliza por vía sublingual en dosis de 50 a 150 mg tres a cuatro veces al día. ^{[109] [9]} Se ha descubierto que una dosis sublingual única de 100 mg de Luteina alcanza niveles pico medios de progesterona de 13,5 ng/ml después de 1 a 4 horas, con una vida media de eliminación de aproximadamente 6 a 7 horas. ^{[109] [9]}

Varios otros estudios también han investigado el uso de progesterona por administración sublingual . ^{[111] [112] [113] [108]} Estudios más antiguos también han explorado la progesterona sublingual. ^{[114] [115] [116] [117]} Un estudio de progesterona sublingual para el apoyo lúteo en pacientes sometidas a transferencia de embriones encontró que después de la administración sublingual de 50 o 100 mg de progesterona disuelta en una suspensión de 1 mL, los niveles máximos de progesterona se alcanzaron en 30 a 60 minutos y fueron en promedio 17,61 ± 3,78 ng/mL con la dosis de 100 mg. ^{[111] [112]} Sin embargo, la duración fue corta, con niveles de menos de 5 ng/mL a las 6 horas, y la readministración tuvo que hacerse dos o tres veces al día para mantener niveles circulantes adecuados de progesterona durante todo el día. ^{[111] [112]} Otro estudio encontró que la progesterona sublingual debía administrarse en una dosis de 400 mg cada 8 horas para alcanzar niveles circulantes similares a los producidos por 100 mg/día de progesterona intramuscular. ^[111] Un estudio administró 400 mg de progesterona sublingual tres veces al día y logró niveles medios de progesterona de 57,8 ± 37,4 ng/mL, que fueron similares a los producidos por 50 mg/día de progesterona intramuscular. ^[112]

La progesterona se ha evaluado por vía intranasal , en forma de aerosol nasal , en un estudio. ^{[111] [17] [118] [119]} Los niveles de progesterona fueron bajos e insuficientes en términos de cambios endometriales. ^[71]

La progesterona para administración transdérmica no está aprobada por la FDA en los Estados Unidos. ^{[120] [121] [58]} Varias compañías farmacéuticas han buscado el desarrollo de formulaciones sistémicas de progesterona transdérmica, pero finalmente ninguna ha sido desarrollada e introducida con éxito para uso clínico. ^[122] Aunque no hay formulaciones de progesterona transdérmica aprobadas para uso sistémico, una formulación de gel tópico de progesterona al 1% para uso local en los senos está aprobada para tratar el dolor de senos bajo la marca Progestogel en varios países. ^{[123] [48] [124]}

Aunque no hay formulaciones de progesterona transdérmica aprobadas para uso sistémico, la progesterona transdérmica está disponible en forma de cremas y geles en farmacias de compuestos personalizados en algunos países, y también está disponible sin receta en los Estados Unidos . [ 120 ] [ ^{121 ] [58]} La progesterona transdérmica ha sido utilizada por miles de mujeres como un componente de la terapia hormonal menopáusica en los Estados Unidos y Europa. ^[120] Sin embargo, estos productos no están regulados y no han sido probados clínicamente , a menudo con poco conocimiento sobre su farmacocinética. ^[120] Además, la absorción de progesterona transdérmica puede diferir significativamente de una formulación a otra debido a los ingredientes ampliamente variables. ^{[121] Además, la efectividad sistémica de la progesterona transdérmica para producir efectos progestogénicos terapéuticos, lo más importante la protección} endometrial adecuada contra los estrógenos , es controvertida. ^{[120] [121]}

Algunos productos de progesterona transdérmica no regulados contienen "extracto de ñame silvestre" derivado de Dioscorea villosa , pero no hay evidencia de que el cuerpo humano pueda convertir su ingrediente activo ( diosgenina , el esteroide vegetal que se convierte químicamente para producir progesterona industrialmente) ^[125] en progesterona. ^{[126] [127]}

La permeabilidad cutánea de un compuesto se basa en sus propiedades fisicoquímicas, particularmente lipofilicidad e hidrofilicidad . ^{[17] [128]} En general, cuanto más grupos polares , por ejemplo grupos hidroxilo , estén presentes en un esteroide, y por lo tanto cuanto más hidrófilo y menos lipófilo sea, menor será su permeabilidad cutánea. ^{[17] [128]} Por esta razón, la progesterona y la estrona tienen mayor permeabilidad cutánea, el estradiol tiene una permeabilidad cutánea moderada y el estriol y el cortisol tienen menor permeabilidad cutánea. ^[17] La ​​biodisponibilidad transdérmica de la progesterona aplicada a los senos es de aproximadamente el 10%. ^{[122] [129] [130] [131]} Esto es aproximadamente lo mismo que la absorción transdérmica general de estradiol y testosterona, aunque se aplica a otros sitios de la piel. ^{[122] [132] [133] [134]} El sitio de aplicación de la progesterona transdérmica puede influir en su absorción. ^{[121] Un estudio observó un aumento significativo en los niveles circulantes de progesterona poco después de la administración cuando se aplicó como} ungüento transdérmico en los senos, pero no cuando se aplicó en otras áreas como el muslo o el abdomen . ^[121]

Mientras que el estradiol circula en niveles en el rango picomolar (pg/mL), la progesterona circula en concentraciones en el rango nanomolar (ng/mL), y se requiere una dosis relativamente grande para producir estos niveles. ^{[135] [71]} El cuerpo sintetiza alrededor de 25 mg de progesterona por día en promedio durante la fase lútea. ^{[18] [111] [71]} Se ha afirmado que esta cantidad relativamente grande en peso requiere que alrededor del 50% del cuerpo se use como superficie de absorción para administrar una cantidad similar de progesterona sobre la base de su mecánica de absorción. ^{[18] [111]} Como tal, la ruta transdérmica no puede lograr fácilmente niveles adecuados de progesterona circulante, y esto hace que la progesterona transdérmica sea poco práctica para la terapia sistémica. ^{[18] [111] [135] [71]} Los estudios clínicos han encontrado solo niveles circulantes muy bajos de progesterona con el uso de progesterona transdérmica, y se cree que estos niveles son insuficientes para conferir protección endometrial contra los estrógenos. ^{[120] [121]} El rango de niveles circulantes de progesterona que se ha observado en estudios clínicos con varias formulaciones y dosis de progesterona transdérmica es de 0,38 a 3,5 ng/mL. ^{[48] [120]}

Aunque se han observado niveles muy bajos de progesterona en sangre venosa con progesterona transdérmica, inesperadamente se han encontrado niveles muy altos y de hecho muy suprafisiológicos de progesterona en la saliva y la sangre capilar . ^{[120] [121] [136]} En un estudio, los niveles de progesterona en saliva y sangre capilar fueron 10 y 100 veces mayores que los niveles en sangre venosa, respectivamente. ^{[120] [121] [136]} Los niveles de progesterona salival que se han observado han oscilado entre 2,9 y 2.840 ng/ml. ^[48] Los altos niveles de progesterona en sangre salival y capilar sugieren que a pesar de los bajos niveles circulantes de progesterona, la distribución sistémica de progesterona y la exposición considerable de algunos tejidos a la hormona pueden estar ocurriendo de alguna manera con la progesterona transdérmica. ^{[120] [121] [136]} Sin embargo, los pocos estudios clínicos que han evaluado los efectos de la progesterona transdérmica en el endometrio han tenido resultados mixtos, y se necesita más investigación para determinar si puede conferir protección endometrial adecuada como un componente de la terapia hormonal menopáusica. ^{[120] [121]}

La progesterona transdérmica se suministra generalmente en forma de cremas y geles a base de agua, y los estudios en los que se observaron niveles muy bajos de progesterona en circulación con progesterona transdérmica utilizaron estas formulaciones. ^{[120] [121]} Un estudio de 100 mg/día de progesterona transdérmica en forma de gel a base de alcohol encontró concentraciones relativamente altas de progesterona en circulación que correspondían a los niveles de la fase lútea . ^{[120] [121]} Los niveles máximos de progesterona fueron de 8 ng/mL y fueron teóricamente suficientes para conferir protección endometrial. ^{[120] [121]} Estos hallazgos, aunque se basan en un solo estudio, sugieren que los geles de progesterona a base de alcohol podrían producir niveles relativamente altos de progesterona circulante. ^{[120] [121]} Una posible explicación de la diferencia es que las cremas de progesterona son más lipofílicas y pueden tener preferencia por la absorción en la capa grasa debajo de la piel. ^[121] Por el contrario, los geles a base de alcohol son más solubles en agua y pueden distribuirse rápidamente en la microcirculación de la piel y luego en la circulación general. ^[121] Sin embargo, en otro estudio que investigó la farmacocinética de la progesterona transdérmica utilizando una base de tipo hidrófilo , lipófilo o emulsión , se encontró que en los tres casos el tiempo hasta las concentraciones máximas fue de alrededor de 4 horas y los niveles de sangre venosa observados fueron muy bajos. ^[11]

Sobre la base de los niveles muy bajos de progesterona observados en la sangre venosa con progesterona transdérmica, algunos investigadores han concluido que la progesterona transdérmica no se absorbe bien y no permitirá una protección endometrial adecuada. ^{[136] [121]} Sin embargo, a pesar de los niveles muy bajos de progesterona en circulación, los estudios que han medido los niveles de progesterona en saliva y/o sangre capilar con progesterona transdérmica han encontrado que están dramáticamente elevados y de hecho muy suprafisiológicos. ^{[120] [121] [136]} En un estudio que utilizó una crema a base de aceite o un gel a base de agua, se encontró que los niveles de progesterona en la sangre salival y capilar de la punta de los dedos eran aproximadamente 10 veces y 100 veces mayores que los niveles en sangre venosa, respectivamente. ^{[120] [136]} Los niveles exactos de progesterona fueron de 4 a 12 ng/mL en saliva y de 62 a 96 ng/mL en sangre capilar; los rangos de referencia de progesterona en saliva y sangre capilar de un laboratorio citado fueron de 0,75 a 2,5 ng/mL y de 3,3 a 22,5 ng/mL para mujeres premenopáusicas en la fase lútea y de 0,12 a 1,0 ng/mL y de 0,1 a 0,8 ng/mL en mujeres posmenopáusicas, respectivamente. ^{[120] [136]} Como tal, estos datos confirman la distribución de progesterona al menos a ciertos tejidos con progesterona transdérmica a pesar de niveles muy bajos de progesterona en circulación e indican que los niveles de progesterona en sangre venosa no necesariamente se pueden utilizar como un índice de exposición tisular a la progesterona con esta vía de administración. ^{[120] [121]} Estos hallazgos proporcionan una posible explicación de cómo algunos estudios encontraron cambios antiproliferativos y atróficos en el endometrio con progesterona transdérmica. ^{[136] [121]} Sin embargo, aún no se han demostrado niveles elevados de progesterona en el endometrio con progesterona transdérmica. ^[121]

Se ha expresado preocupación con respecto a la progesterona transdérmica debido a que se desconocen los efectos de dichos niveles suprafisiológicos de progesterona en los tejidos y, por lo tanto, no se ha descartado la posibilidad de efectos adversos. ^{[120] Se ha sugerido} la monitorización salivar de los niveles de progesterona en mujeres que utilizan progesterona transdérmica y el ajuste de la dosis según sea necesario como un posible medio para ayudar a prevenir posibles efectos adversos. ^[120]

El mecanismo por el cual la progesterona transdérmica en crema y gel a base de agua produce niveles muy altos de sangre salival y capilar a pesar de los bajos niveles circulantes no se entiende bien. ^[120] Sin embargo, se han propuesto al menos dos hipótesis. ^{[121] [137] Se ha descubierto que} las hormonas esteroides, incluida la progesterona, son transportadas por los glóbulos rojos además de las proteínas transportadoras séricas como la albúmina , la globulina transportadora de hormonas sexuales y la globulina transportadora de corticosteroides , y hasta un 15 a 35% del contenido total de hormonas esteroides en sangre completa puede estar confinado a los glóbulos rojos. ^[121] Según la hipótesis, se producen concentraciones locales muy altas de progesterona en los capilares de la piel después de la aplicación transdérmica y son absorbidas por los glóbulos rojos. ^[121] El tiempo de tránsito de los glóbulos rojos desde los capilares y la liberación de hormonas esteroides de los glóbulos rojos son muy rápidos, por lo que se sugiere que la progesterona se entrega a través de la circulación a los tejidos a través de los glóbulos rojos sin tener tiempo para equilibrarse con la sangre sistémica. ^[121] Esto podría explicar potencialmente los bajos niveles de progesterona en la sangre venosa a pesar de los niveles muy altos en la sangre capilar y la saliva. ^[121] Sin embargo, un estudio evaluó los niveles de progesterona en los glóbulos rojos con progesterona transdérmica y encontró que aumentaron significativamente pero aún eran muy bajos. ^[121] Sin embargo, según otros autores, "[a]unque los investigadores de ese estudio concluyeron que los niveles de progesterona en los glóbulos rojos eran demasiado bajos para ser importantes en la entrega de progesterona a los tejidos objetivo, se debe tener en cuenta que incluso pequeñas cantidades de progesterona absorbidas por los glóbulos rojos podrían ser importantes porque el tiempo de tránsito de los glóbulos rojos desde los capilares es muy rápido. [...] Sin embargo, el papel de los glóbulos rojos en el transporte de hormonas esteroides no se ha estudiado a fondo, y dichos estudios están justificados". ^[121]

Un estudio in vitro que utilizó piel porcina y varias formulaciones de progesterona transdérmica encontró que solo pequeñas cantidades de progesterona penetraron a través de la piel, pero que hubo una distribución significativa de progesterona en los tejidos de la piel. ^[137] Según los investigadores, los resultados sugirieron que la circulación linfática en la piel podría explicar la distribución sistémica de la progesterona transdérmica. ^[137]

La 5α-reductasa es una enzima importante involucrada en el metabolismo de la progesterona y se sabe que se expresa en la piel en grandes cantidades. ^{[138] [121]} Por esta razón, se ha sugerido que el metabolismo rápido de la progesterona por la 5α-reductasa podría explicar los bajos niveles de progesterona circulante producidos por la aplicación transdérmica. ^[121] Los estudios de progesterona han informado que cuando la progesterona se administra por vía transdérmica, el 80% se metaboliza en la piel y solo el 20% es probable que pase la barrera cutánea. ^{[139] [140]} En esta línea, un estudio de progesterona radiomarcada encontró que la excreción de pregnanediol 5β-reducido era 8 veces mayor que la excreción de alopregnanediol 5α-reducido con progesterona intravenosa , pero la excreción de alopregnanediol era ligeramente mayor que la excreción de pregnanediol con progesterona transdérmica. ^[141] Los metabolitos de la progesterona en la piel parecen no tener actividad hormonal. ^[139] Además de la 5α-reductasa, otras enzimas, como la 20α-hidroxiesteroide deshidrogenasa , metabolizan la progesterona en la piel. ^[138] La progesterona y/o sus metabolitos como la 5α-dihidroprogesterona actúan como inhibidores de la 5α-reductasa e inhibidores de las 3α y 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasas en la piel. ^[138]

Por otra parte, otras investigaciones han puesto en duda la noción de que la progesterona se metaboliza de forma robusta en la piel. ^[121] Un estudio informó que la progesterona transdérmica en un gel a base de alcohol produjo altos niveles de progesterona circulante. ^[121] Esto sugiere que la formulación, en lugar del metabolismo, podría ser un factor limitante crítico para la biodisponibilidad de la progesterona transdérmica. ^[121] Un estudio evaluó los niveles urinarios de glucurónido de pregnanediol , el principal metabolito de la progesterona en la orina, y encontró que, aunque los niveles de progesterona circulante y los niveles urinarios de glucurónido de pregnanediol aumentaron después del tratamiento con progesterona transdérmica, los niveles de ambos permanecieron, no obstante, en el rango de la fase folicular y, por lo tanto, fueron muy bajos. ^[121] Un informe de caso encontró que el inhibidor de la 5α-reductasa finasterida no aumentó los niveles circulantes de progesterona ni los niveles urinarios de glucurónido de pregnanediol producidos por la progesterona transdérmica. ^[121] Asimismo, un estudio encontró que el inhibidor de la 5α-reductasa dutasterida resultó en niveles de progesterona solo ligeramente más altos con progesterona transdérmica. ^{[142] [143] [144] [48]} Finalmente, la 5α-reductasa también es una enzima importante involucrada en el metabolismo de la testosterona , sin embargo, la testosterona transdérmica está aprobada para la terapia de reemplazo de andrógenos y es muy efectiva para aumentar los niveles de testosterona. ^[145]

En términos de eliminación , un estudio que investigó la farmacocinética de la progesterona transdérmica utilizando una base de tipo hidrófilo , lipófilo o emulsión encontró que en los tres casos la vida media de eliminación estaba en el rango de 30 a 40 horas. ^[11]

Al menos siete estudios han evaluado la progesterona transdérmica. ^{[120] [121]} En estos estudios, se utilizaron diferentes formulaciones de progesterona transdérmica, incluidas cremas y geles a base de agua (nombres comerciales Pro-Gest, Progestelle y Pro-Femme, así como compuestos), con diferentes tamaños de muestra (n = 6 a n = 40), en diferentes dosis (15 a 80 mg por día) y para diferentes duraciones de tratamiento (1,4 a 24 semanas). ^{[120] [121] Se evaluaron e informaron los niveles de progesterona} en sangre venosa en cinco de los estudios y en todos los casos fueron bajos y no se encontró que superaran los 3,5 ng/mL. ^{[120] [121]} En general, se acepta que los niveles de progesterona de 5 ng/mL son necesarios para inhibir la mitosis e inducir cambios secretores en el endometrio, ^[120] aunque algunos investigadores han cuestionado esta afirmación. ^[121] Los efectos sobre el endometrio de la progesterona transdérmica se evaluaron en tres de los estudios mediante biopsia endometrial y los resultados fueron mixtos. ^{[120] [121]} En un estudio, no hubo efecto; en otro, se observaron efectos antiproliferativos ; y en el último estudio, se observó un estado atrófico pero solo en 28 de 40 (70%) de las mujeres. ^{[120] [121]} Los niveles circulantes de progesterona se informaron como inferiores a 3,5 ng/mL en el primer estudio, bajos y ampliamente variables en el segundo estudio, y no se proporcionaron en el tercer estudio. ^{[120] [121]} Además, la duración del estudio en el que no se observó ningún efecto fue corta, solo 2 semanas, y es necesario un período de tratamiento más largo de 4 a 6 semanas para producir cambios endometriales. ^{[120] [121]} También se ha sugerido que la dosis de estrógeno utilizada puede haber sido insuficiente para permitir una preparación adecuada del endometrio para que la progesterona actúe. ^[121] En conjunto, se requieren estudios adicionales para establecer adecuadamente un efecto protector de la progesterona transdérmica sobre el endometrio. ^[120]

La aplicación transdérmica de progesterona con la intención de una terapia sistémica no debe equipararse con un tratamiento local. ^[48] Se ha descubierto que el sitio de aplicación de la progesterona transdérmica influye significativamente en su absorción . ^[121] Cuando se aplica progesterona transdérmica en los senos , se han observado altas concentraciones dentro del tejido mamario. ^[122] En un estudio, se observó un aumento de 3 a 5 veces en los niveles locales de progesterona en los senos con 50 mg de progesterona transdérmica en un gel a base de alcohol/agua aplicado en cada seno en mujeres premenopáusicas. ^{[122] [129] [146]} En otro estudio, se midió un aumento de 70 a 110 veces en las concentraciones locales de progesterona en los senos con la aplicación de un gel hidroalcohólico en los senos en mujeres premenopáusicas. ^{[147] [148]} Un estudio observó un aumento significativo en los niveles circulantes de progesterona cuando se aplicó como ungüento tópico en los senos, pero no cuando se aplicó en otras áreas como el muslo o el abdomen . ^[121] Sin embargo, otros dos estudios no observaron un aumento aparente en los niveles circulantes de progesterona con la aplicación transdérmica de progesterona en los senos. ^{[147] [129]} Sobre la base de su biodisponibilidad transdérmica del 10% cuando se aplica en los senos, una dosis de 50 mg de progesterona aplicada por vía transdérmica puede dar como resultado una concentración local de progesterona en los senos equivalente a 5 mg. ^{[122] [146]}

Aunque la progesterona transdérmica no está aprobada para su uso en la terapia hormonal menopáusica o como medicamento sistémico, está registrada en algunos países bajo la marca Progestogel como un gel al 1% (10 mg/g) para aplicación local directa en los senos para tratar el dolor mamario premenstrual . ^{[123] [48] [131]} Se ha descubierto en estudios clínicos que el medicamento inhibe la proliferación inducida por estrógenos de las células epiteliales mamarias , es muy eficaz en el tratamiento de la enfermedad mamaria benigna , disminuye significativamente la nodularidad mamaria y alivia casi por completo el dolor y la sensibilidad mamaria en mujeres con esta afección. ^{[48] [122] [129] [131]} Por el contrario, se ha descubierto que la progesterona transdérmica es casi completamente ineficaz en la enfermedad fibroquística mamaria , los quistes mamarios y los fibroadenomas mamarios , mientras que se ha descubierto que las progestinas orales son significativamente eficaces. ^[122] La eficacia de la progesterona y otros progestágenos en el tratamiento de los trastornos mamarios puede deberse a sus efectos antiestrogénicos funcionales en las mamas. ^{[122] [129]}

La progesterona está disponible para administración vaginal en forma de cápsulas (Utrogestan), geles (Crinone, Prochieve), supositorios (Cyclogest), insertos / comprimidos (Endometrin, Lutinus) y anillos (Fertiring, Progering). ^{[150] [151] [152]} Además, las cápsulas de progesterona micronizada oral se han administrado por vía vaginal con éxito. ^[153]

La biodisponibilidad del inserto vaginal de progesterona micronizada es de alrededor del 4 al 8%. ^{[2] [3] [4]} La absorción vaginal de progesterona es menor en mujeres posmenopáusicas con atrofia vaginal . ^[149] Después de la administración de un solo supositorio vaginal de progesterona de 25, 50 o 100 mg en mujeres, los niveles circulantes máximos de progesterona ocurrieron dentro de las 2 a 3 horas y fueron 7,27 ± 2,8 ng/mL, 8,84 ± 3,14 ng/mL y 9,82 ± 9,8 ng/mL, respectivamente. ^[149] Después de los niveles máximos, los niveles de progesterona disminuyeron gradualmente, con una vida media de eliminación de 6 a 12 horas. ^[149] Los niveles de progesterona fueron inferiores a 3 ng/mL para las tres dosis después de 24 horas. ^[149] Los investigadores concluyeron que las dosis de 25 y 50 mg serían apropiadas para administrarse tres veces al día, mientras que la dosis de 100 mg sería apropiada para administrarse dos veces al día. ^[149]

La biodisponibilidad del gel de progesterona vaginal es aproximadamente 40 veces mayor que la de la progesterona oral. ^{[154] [1]} La biodisponibilidad del gel no parece variar entre la formulación "Crinone 8%" y dos formulaciones genéricas experimentales de diferentes concentraciones, alcanzando un máximo de aproximadamente 10 ng/mL después de 90 mg de gel dentro de las 7 horas (con una gran desviación estándar). ^[155] No hay datos farmacocinéticos precisos para el gel vaginal en comparación con el estándar intramuscular, aunque se entiende que es menos potente para una serie de indicaciones en comparación con IM. ^[48]

La progesterona vaginal produce un efecto de primer paso uterino, de modo que los niveles de progesterona son mucho mayores en el útero que en la circulación. ^[48] La administración vaginal de progesterona produjo una transformación secretora completa del endometrio, lo que dio como resultado niveles circulantes de progesterona de 1 a 3 ng/mL, mientras que otras vías parenterales (intramuscular e intranasal) fueron menos efectivas en comparación. ^[149] La diferencia se puede atribuir al efecto de primer paso endometrial con la progesterona vaginal. ^[149]

La progesterona se puede tomar por vía rectal . ^{[156] [18] [22]} Un supositorio vendido bajo la marca Cyclogest está indicado para uso rectal además de la vía vaginal. ^{[33] [157] [158]} La administración rectal diaria de progesterona es incómoda y poco aceptada para la terapia a largo plazo. ^{[47] [156]} No obstante, la progesterona rectal puede ser una alternativa útil a la vía vaginal en el contexto de infección vaginal , cistitis , parto reciente o cuando se utilizan métodos anticonceptivos de barrera . ^[156]

Varios estudios han evaluado la progesterona por vía rectal. ^{[159] [160] [161] [162] [163] [118] [164] [165]} Se ha descubierto que los niveles de progesterona tras la administración rectal son de 6,4 ng/ml después de un único supositorio de 25 mg, 22,5 ng/ml después de un único supositorio de 100 mg y 20,0 ng/ml después de un único supositorio de 200 mg. ^{[156] [162]} La absorción por vía rectal es variable, con un amplio rango de concentraciones máximas de 15 a 52 ng/ml de progesterona después de una única dosis rectal de 100 mg de progesterona. ^{[18] [161]} Los niveles de progesterona alcanzan su punto máximo después de 6 a 8 horas y luego disminuyen gradualmente. ^{[18] [156]} Se ha descubierto que los niveles de progesterona son similares y no significativamente diferentes después de la administración de supositorios rectales y vaginales en varios estudios. ^[156]

La progesterona se libera directamente en la circulación cuando es absorbida por la porción inferior del recto y transportada por las venas rectales inferior y media . ^[18] Por el contrario, si es absorbida por la porción superior del recto, la progesterona está sujeta a un metabolismo hepático de primer paso debido a su entrada en el sistema portal hepático a través de la vena rectal superior . ^[18] Como tal, aunque la administración rectal es una vía parenteral , aún puede estar sujeta a cierto metabolismo de primer paso de manera similar a la progesterona oral. ^[18]

Cuando se usa por inyección intramuscular , la progesterona evita el metabolismo de primer paso en los intestinos y el hígado y alcanza niveles circulantes de progesterona muy altos. ^{[17] [48]} Los niveles de progesterona con 100 mg/día de progesterona intramuscular fueron sustancialmente más altos que con 800 mg/día de progesterona vaginal (alrededor de 70 ng/mL y 12 ng/mL, respectivamente), aunque los niveles locales de progesterona en el útero fueron 10 veces más altos con la vía vaginal debido a un efecto de primer paso uterino (alrededor de 1,5 ng/mL y casi 12 ng/mL, respectivamente). ^[48] La duración de la progesterona se extiende por la vía intramuscular debido a un efecto de depósito en el que se almacena localmente en el tejido adiposo , y se puede administrar una vez cada 1 a 3 días. ^[18] La vida media de la progesterona intramuscular es significativamente más larga cuando se inyecta en los músculos de los glúteos en lugar de en el músculo deltoides de la parte superior del brazo . ^[18] La progesterona intramuscular ha sido tradicionalmente la forma más popular de progesterona utilizada para el apoyo lúteo en la reproducción asistida en los Estados Unidos , aunque la progesterona vaginal también se usa y es efectiva. ^{[48] [18]}

Con la inyección intramuscular de 10 mg de progesterona en aceite vegetal, las concentraciones plasmáticas máximas ( Cmax ₎ se alcanzan aproximadamente 8 horas después de la administración, y los niveles séricos permanecen por encima del valor inicial durante aproximadamente 24 horas. ^[42] Se ha descubierto que las dosis de 10, 25 y 50 mg por inyección intramuscular dan como resultado concentraciones máximas promedio de 7, 28 y 50 ng/mL, respectivamente. ^[42] Con la inyección intramuscular, una dosis de 25 mg da como resultado niveles séricos normales de progesterona en la fase lútea en 8 horas, y una dosis de 100 mg produce niveles a mitad del embarazo de 40 a 80 ng/mL en el pico. ^[22] Con estas dosis, los niveles de progesterona permanecen elevados por encima del valor inicial durante al menos 48 horas (6 ng/mL en este punto para 100 mg), ^[22] con una vida media de eliminación de aproximadamente 22 horas. ^[13]

Debido a las altas concentraciones alcanzadas, la progesterona mediante inyección intramuscular en el rango de dosis clínica habitual es capaz de suprimir la secreción de gonadotropina de la glándula pituitaria , demostrando eficacia antigonadotrópica (y por lo tanto supresión de la producción de esteroides sexuales gonadales). ^[42]

La progesterona intramuscular a menudo causa dolor cuando se inyecta. ^[18] Irrita los tejidos y se asocia con reacciones en el lugar de la inyección , como cambios en el color de la piel, dolor , enrojecimiento , induraciones transitorias (debido a la inflamación ), equimosis (moretones/decoloración) y otros. ^{[185] [18]} En raras ocasiones, pueden producirse abscesos estériles . ^[18] Grandes dosis de progesterona por inyección intramuscular, por ejemplo 100 mg, se asocian con reacciones moderadas a graves en el lugar de la inyección. ^[186]

Se ha descubierto que la progesterona tiene una duración de acción considerablemente más larga por inyección intramuscular cuando se administra en forma de una suspensión acuosa microcristalina (tamaños de cristales de 0,02-0,1 mm) que como una solución oleosa . ^{[187] [188] [189] [190] [191]} Mientras que una única inyección intramuscular de 25 a 350 mg de progesterona en solución oleosa tiene una duración de 2 a 6 días en términos de efecto biológico clínico en el útero en mujeres, una única inyección intramuscular de 50 a 300 mg de progesterona microcristalina en suspensión acuosa tiene una duración de 7 a 14 días. ^{[172] [169] [166]} Como resultado, la progesterona intramuscular en solución oleosa se administra una vez cada 1 a 3 días en dosis clínicas típicas, ^[18] mientras que la progesterona microcristalina intramuscular en suspensión acuosa se puede administrar una vez a la semana o en intervalos incluso más largos. ^{[172] [166] [192]} La duración de las suspensiones acuosas microcristalinas depende tanto de la concentración del fármaco como del tamaño del cristal . ^{[193] [194] [195] [196]} Se necesita un tamaño de aguja más grande para las suspensiones acuosas de esteroides para permitir que los cristales pasen a través del lumen de la aguja. ^[197] Se ha informado que una aguja de calibre 20 o 21 es adecuada para la inyección de suspensiones acuosas de progesterona microcristalina. ^[198]

Las formulaciones de progesterona microcristalina en suspensión acuosa para uso de depósito de larga duración mediante inyección intramuscular estaban en el mercado en la década de 1950 bajo una variedad de nombres comerciales, incluyendo Flavolutan, Luteosan, Lutocyclin M y Lutren. ^[199] Otra preparación es Agolutin Depot, que fue introducida en 1960 y parece seguir comercializándose en la República Checa y Eslovaquia en la actualidad. ^{[200] [201] [ 202] [190] [203]} Sistocyclin era el nombre comercial de un producto que contenía 10 mg de benzoato de estradiol microcristalino y 200 mg de progesterona microcristalina en una suspensión acuosa que se comercializó en la década de 1950. ^{[204] [205] [206] [207]} Se informó que el medicamento tenía una duración de acción de 10 a 12 días en términos del componente progestágeno, en relación con una duración de solo 2 días para el benzoato de estradiol y la progesterona en solución de aceite. ^{[208] [207]} Desafortunadamente, las inyecciones intramusculares de suspensiones acuosas de progesterona y otros esteroides son dolorosas, a menudo muy severas. ^{[209] [210] [211]} Como resultado, se discontinuaron en gran medida a favor de otras preparaciones, como la progesterona en solución de aceite y las progestinas de acción más prolongada. ^{[209] [174] [211]}

La progesterona en suspensiones acuosas por inyección intramuscular parece ser más potente en términos de efectos progestágenos que la progesterona en soluciones oleosas por inyección intramuscular. ^[212] Mientras que se necesitaban dosis de 25 mg de progesterona en forma de microcristales para inducir la decidualización en mujeres, se necesitaban dosis de 35 a 50 mg de progesterona en aceite. ^[212] Esto se atribuyó a los niveles de progesterona más estables y duraderos con suspensiones acuosas en relación con las soluciones oleosas. ^[212]

El acetato de medroxiprogesterona (nombres comerciales Depo-Provera, Depo-SubQ Provera 104), una progestina y una modificación estructural de la progesterona con un grupo metilo en la posición C6α y un grupo acetoxi en la posición C17α, se formula como una suspensión acuosa microcristalina para su uso mediante inyección intramuscular o subcutánea. ^{[213] [214]} Al igual que con la progesterona, la formulación de acetato de medroxiprogesterona de esta manera extiende drásticamente su duración. ^{[213] [177]} Tiene una duración de 16 a 50 días con una dosis de 50 mg, ^[172] mientras que su duración con una dosis de 150 mg es de al menos 3 meses y hasta de 6 a 9 meses. ^{[213] [177]}

Las emulsiones de esteroides en agua y aceite se estudiaron a fines de la década de 1940 y en la década de 1950. ^{[195] [215] [216] [217] [218] [219] [220] [221]} Las emulsiones de progesterona de acción prolongada se introdujeron para su uso mediante inyección intramuscular sola bajo la marca Progestin y con benzoato de estradiol bajo la marca Di-Pro-Emulsion en la década de 1950. ^{[199] [222] [223] [224] [225]} Se informa que las emulsiones de esteroides por inyección intramuscular tienen propiedades similares, como la duración, a las suspensiones acuosas. ^{[195] [215] [216]}

Una suspensión acuosa de progesterona encapsulada en microesferas se comercializa para su uso mediante inyección intramuscular bajo la marca ProSphere en México . ^{[185] [226] [227]} Se administra una vez a la semana o una vez al mes, dependiendo de la indicación. ^[185] Por ejemplo, el medicamento se administra en una dosis de 100 a 300 mg mediante inyección intramuscular una vez cada 7 días para el tratamiento de la amenaza de aborto espontáneo . ^[36] Las microesferas varían en tamaño de 33 a 75 μg y se administran utilizando jeringas precargadas con una aguja de 38 mm de calibre 20. ^{[185] Los niveles} máximos de progesterona después de una única inyección intramuscular de 100 o 200 mg de ProSphere ocurren después de aproximadamente 1,5 días. ^[36] La vida media de eliminación de la progesterona con esta formulación es de aproximadamente 8 días. ^[36] Una única inyección intramuscular de 200 mg mantiene niveles de progesterona de más de 10 ng/mL durante 5 a 7 días. ^[36] ProSphere es bien tolerado en términos de reacciones en el lugar de la inyección . ^[185]

En México se ha comercializado bajo la marca Juvenum una combinación de estradiol y progesterona encapsulada en microesferas como una suspensión acuosa para uso mediante inyección intramuscular. ^{[228] [229] [230]} Se han publicado estudios de esta formulación. ^{[231] [232]}

Se ha estudiado el uso de estradiol y progesterona encapsulados en microesferas como anticonceptivos inyectables combinados una vez al mes, pero no se ha desarrollado más ni se ha introducido para uso médico. ^{[233] [234] [235] [236] [237] [238]}

La progesterona se puede administrar mediante inyección subcutánea , y Prolutex, una solución acuosa de progesterona comercializada en Europa, está destinada a la administración una vez al día por esta vía. ^{[13] [239] [240]} Esta formulación se absorbe rápidamente y se ha descubierto que da como resultado niveles máximos más altos de progesterona en relación con la progesterona en solución oleosa mediante inyección intramuscular. ^[240] Además, se considera que la inyección subcutánea de progesterona es más fácil, más segura debido al menor riesgo de reacciones en el lugar de la inyección y menos dolorosa en comparación con la inyección intramuscular de progesterona. ^[240] La vida media de eliminación de esta formulación es de 13 a 18 horas, ^[13] en comparación con las 20 a 28 horas de la inyección intramuscular de progesterona en solución oleosa. ^{[12] [10] [13]}

La progesterona se comercializó previamente en los años 1950 y 1960 en forma de implantes subcutáneos en gránulos de 50 y 100 mg bajo las marcas Flavolutan, Luteosid, Lutocyclin y Proluton. ^{[199] [242]} Sin embargo, a diferencia de los implantes de estradiol y testosterona , que siguen estando disponibles como productos farmacéuticos en la actualidad, ^[243] los productos de implantes de progesterona se han descontinuado y parece que ya no están disponibles farmacéuticamente. ^[94] Sin embargo, los implantes de progesterona pueden estar disponibles en algunas farmacias de preparación magistral , aunque dichos productos no están regulados por su calidad o eficacia. ^{[244] [245] [246]}

Los primeros estudios sobre implantes de progesterona en humanos se llevaron a cabo entre los años 1930 y 1950. ^{[247] [248] [249] [250] [251] [252] [253] [254]} Se descubrió que los implantes subcutáneos de progesterona eran mal tolerados y que se producían abscesos estériles y extrusión en el 15 a 20 % de los casos. ^[255] Sin embargo, un estudio descubrió que los diferentes procesos de fabricación daban lugar a diferentes tasas de extrusión. ^[241] Los implantes de progesterona también se estudiaron como una forma de control hormonal de la natalidad de larga duración en mujeres en los años 1980, pero finalmente nunca se comercializaron. ^{[256] [257] [258] [259]} Se ha descubierto que la implantación de seis pellets que contienen 100 mg de progesterona cada uno (600 mg en total) da como resultado niveles medios de progesterona relativamente bajos de aproximadamente 3 ng/mL, con niveles de progesterona mantenidos durante aproximadamente cinco meses. ^{[257] [258] [259] [241]} La implantación subcutánea de progesterona también se ha estudiado en animales. ^[260] Los implantes subcutáneos de pellets son más prácticos cuando el medicamento es activo en dosis muy bajas. ^[194]

Aunque los implantes de progesterona no están disponibles como preparaciones farmacéuticas, los implantes subcutáneos de progestinas, como etonogestrel ( Implanon/Nexplanon ) y levonorgestrel ( Jadelle/Norplant ), están disponibles como productos farmacéuticos. ^{[261] [262] Se utilizan como formas de} control de natalidad hormonal de larga duración . ^{[261] [262]}

Anteriormente, en los Estados Unidos y algunos otros países se comercializaba un dispositivo intrauterino (DIU) de progesterona de un año para el control de la natalidad hormonal bajo la marca Progestasert. ^{[263] [264]} Se comercializó entre 1976 y 2001. ^[263] El DIU nunca se utilizó ampliamente debido a una tasa de falla anticonceptiva relativamente alta del 2,9% y al requisito de reemplazo anual. ^[263] Contenía 38 mg de progesterona y liberaba 65 μg de progesterona en el útero por día (totalizando hasta aproximadamente 35 mg después de un año). ^{[263] [264]} A modo de comparación, el cuerpo de una mujer produce en promedio alrededor de 25 mg de progesterona por día durante la fase lútea . ^{[18] [111]} Si bien son eficaces como forma de anticoncepción y para disminuir el sangrado y las molestias menstruales , los DIU de larga duración solo pueden administrar pequeñas cantidades de progesterona por día y, por lo tanto, la progesterona intrauterina no puede alcanzar niveles adecuados de progesterona circulante y no es adecuada como forma de terapia sistémica. ^[111] Además de la progesterona, también se encuentran disponibles los DIU de progestinas, como el levonorgestrel ( Mirena/Levosert/Skyla ). ^[265]

La progesterona tiene una vida media de eliminación muy corta , de aproximadamente 3 a 90 minutos, cuando se administra mediante inyección intravenosa . ^[14]

Schering AG comercializó en el pasado una solución acuosa de progesterona para inyección intravenosa bajo la marca Primolut Intravenous. ^{[38] [39]}

La absorción de progesterona varía según la vía de administración. ^[17]

La progesterona atraviesa la barrera hematoencefálica . ^[266] En términos de unión a proteínas plasmáticas , la progesterona está unida a proteínas en un 98 a 99% en la circulación. ^{[5] [6]} Está unida en un 80% a la albúmina , en un 18% a la globulina transportadora de corticosteroides y menos del 1% a la globulina transportadora de hormonas sexuales , y la fracción restante del 1 al 2% circula libremente o sin unirse. ^{[5] [6]}

Con la administración oral, la progesterona se metaboliza rápidamente en el tracto gastrointestinal y el hígado . ^[123] Se ha descubierto que se forman hasta 30 metabolitos diferentes a partir de la progesterona con la ingestión oral. ^[123] Independientemente de la vía de administración, la 5α-reductasa es la principal enzima implicada en el metabolismo de la progesterona y es responsable de aproximadamente el 60 al 65% de su metabolismo. ^[69] La 5β-reductasa también es una enzima importante en el metabolismo de la progesterona. ^[69] La 5α-reducción de la progesterona ocurre predominantemente en los intestinos (específicamente el duodeno ), mientras que la 5β-reducción ocurre casi exclusivamente en el hígado. ^[69] Los metabolitos de la progesterona producidos por la 5α-reductasa y la 5β-reductasa (después de una transformación posterior por la 3α-hidroxiesteroide deshidrogenasa ) son alopregnanolona y pregnanolona , ​​respectivamente. ^[123] Con la administración oral de progesterona, se encuentran en la circulación en concentraciones muy altas y, de hecho, suprafisiológicas que son muy superiores a las de la propia progesterona (concentraciones máximas de 30 ng/ml para alopregnanolona y 60 ng/ml para pregnanolona frente a 12 ng/ml para progesterona a las 4 horas después de una dosis oral única de 200 mg de progesterona). ^[123] En un estudio, una dosis oral única de 200 mg de progesterona dio lugar a niveles máximos de 20α-dihidroprogesterona de alrededor de 1 ng/ml después de 2 horas. ^[98]

Se han determinado las constituciones porcentuales de progesterona y sus metabolitos reflejadas en los niveles séricos para una dosis única de 100 mg de progesterona oral o vaginal. ^[71] Con la administración oral, la progesterona representa menos del 20% de la dosis en circulación, mientras que los productos 5α- y 5β-reducidos como la alopregnanolona y la pregnanolona representan alrededor del 80%. ^[71] Con la administración vaginal, la progesterona representa alrededor del 50% de la dosis y los metabolitos 5α- y 5β-reducidos alrededor del 40%. ^[71]

Una pequeña cantidad de progesterona es convertida por la 21-hidroxilasa en 11-desoxicorticosterona . ^{[267] [69]} Los aumentos en los niveles de 11-desoxicorticosterona son notablemente más altos cuando la progesterona se administra por vía oral en lugar de por vías parenterales como la inyección vaginal o intramuscular . ^[69] La conversión de progesterona en 11-desoxicorticosterona ocurre en los intestinos (específicamente el duodeno) y en los riñones . ^{[267] [69]} La 21-hidroxilasa parece estar ausente en el hígado, por lo que se cree que la conversión de progesterona en 11-desoxicorticosterona no ocurre en esta parte del cuerpo. ^[69]

La progesterona endógena se metaboliza aproximadamente en un 50% en 5α-dihidroprogesterona en el cuerpo lúteo , en un 35% en 3β-dihidroprogesterona en el hígado y en un 10% en 20α-dihidroprogesterona . ^[61]

Los metabolitos de la progesterona con uno o más grupos hidroxilo disponibles se conjugan mediante glucuronidación y/o sulfatación y se excretan. ^{[268] [33]}

La vida media biológica de la progesterona en la circulación es muy corta; con la inyección intravenosa , su vida media ha variado ampliamente de 3 a 90 minutos en varios estudios. ^[14] La tasa de depuración metabólica de la progesterona varía entre 2100 y 2800 L/día, y es constante a lo largo del ciclo menstrual . ^{[14] [211]}

La progesterona se elimina en la bilis y la orina . ^{[15] [16]}

• Farmacodinamia de la progesterona
• Farmacocinética del estradiol
• Farmacodinamia del estradiol
• Farmacocinética de la testosterona