Selegilina

En sus formas oral y ODT, la selegilina se utiliza para tratar los síntomas de la enfermedad de Parkinson (EP). ^{[ 4 ] [ 6 ]} Se utiliza con mayor frecuencia como complemento de medicamentos como la levodopa ( L -DOPA), aunque se ha utilizado fuera de indicación como monoterapia . ^{[ 58 ] [ 59 ]} La razón para añadir selegilina a la levodopa es disminuir la dosis requerida de levodopa y, por lo tanto, reducir las complicaciones motoras de la terapia con levodopa . ^{[ 60 ]} La selegilina retrasa el momento en que el tratamiento con levodopa se vuelve necesario de aproximadamente 11  meses a aproximadamente 18  meses después del diagnóstico . ^{[ 61 ]} Hay cierta evidencia de que la selegilina actúa como neuroprotector y reduce la tasa de progresión de la enfermedad , aunque esto es discutido. ^{[ 59 ] [ 60 ]} Además del parkinsonismo , la selegilina puede mejorar los síntomas de depresión en personas con enfermedad de Parkinson. ^{[ 62 ] [ 63 ]} Existe evidencia de que la selegilina puede ser más eficaz que la rasagilina en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. ^{[ 23 ] [ 38 ] [ 64 ]} Esto puede deberse a diferencias farmacológicas entre los fármacos, como las acciones potenciadoras de la actividad catecolaminérgica (CAE) de la selegilina, de las que carece la rasagilina. ^{[ 23 ] [ 38 ] [ 64 ] [ 35 ]}

La selegilina se utiliza como antidepresivo en el tratamiento del trastorno depresivo mayor (TDM). ^{[ 8 ] [ 24 ]} Tanto la selegilina oral como el parche transdérmico de selegilina se utilizan en el tratamiento de la depresión. ^{[ 24 ]} Sin embargo, la selegilina oral no está aprobada para la depresión y se utiliza fuera de etiqueta para esta indicación, mientras que el parche transdérmico está específicamente autorizado para el tratamiento de la depresión. ^{[ 4 ] [ 8 ]} Tanto las dosis clínicas estándar de selegilina oral (hasta 10  mg/día) como las dosis más altas de selegilina oral (por ejemplo, de 30 a 60  mg/día) se han utilizado para tratar la depresión, con las dosis más bajas inhibiendo selectivamente la MAO-B y las dosis más altas produciendo una doble inhibición tanto de la MAO-A como de la MAO-B. ^{[ 9 ] [ 24 ]} A diferencia de la selegilina oral, la selegilina transdérmica evita el metabolismo de primer paso , evitando así la inhibición de la MAO-A gastrointestinal y hepática y minimizando el riesgo de interacciones con alimentos y medicamentos , al tiempo que permite que la selegilina llegue al cerebro e inhiba la MAO-B. ^{[ 9 ]}

Una revisión sistemática y metaanálisis de 2023 evaluó la efectividad y seguridad de la selegilina en el tratamiento de trastornos psiquiátricos , incluida la depresión. ^{[ 24 ]} Incluyó estudios clínicos publicados, tanto aleatorizados como no aleatorizados. ^{[ 24 ]} El metaanálisis encontró que la selegilina fue más efectiva que el placebo en términos de reducción de los síntomas depresivos ( SMD Tooltip diferencia de medias estandarizada = −0,96, k = 10, n = 1308), tasas de respuesta para la mejoría de la depresión ( RR Tooltip razón de riesgo = 1,61, k = 9, n = 1238) y tasas de respuesta para la mejoría de la depresión con características atípicas ( RR = 2,23, k = 3, n = 136). ^{[ 24 ]} La selegilina oral fue significativamente más efectiva que el parche de selegilina en términos de mejora de los síntomas depresivos ( SMD = −1,49, k = 6, n = 282 frente a SMD = −0,27, k = 4, n = 1026, respectivamente; p = 0,03). ^{[ 24 ]} Sin embargo, esto se debió en gran medida a ensayos más antiguos y menos rigurosos metodológicamente que tenían un alto riesgo de sesgo . ^{[ 24 ]} Los estudios de selegilina oral también emplearon a menudo dosis mucho más altas de lo habitual, por ejemplo, de 20 a 60  mg/día. ^{[ 24 ]} La calidad de la evidencia de la selegilina para la depresión se calificó como muy baja en general, muy baja para la selegilina oral y de baja a moderada para la selegilina transdérmica. ^{[ 24 ]} En comparación, los metaanálisis de otros antidepresivos para la depresión han encontrado un tamaño del efecto medio de aproximadamente 0,3 (un efecto pequeño), ^{[ 26 ] [ 65 ]} que es similar al de la selegilina transdérmica. ^{[ 24 ]}

En dos ensayos clínicos regulatorios fundamentales de 6 a 8  semanas de duración, el parche transdérmico de selegilina redujo las puntuaciones en las escalas de calificación de la depresión (específicamente la Escala de Calificación de la Depresión de Hamilton de 17 y 28 ítems de la Información de la Herramienta HDRS ) en 9,0 a 10,9 puntos, mientras que el placebo redujo las puntuaciones en 6,5 a 8,6 puntos, lo que da diferencias restadas del placebo atribuibles a la selegilina de 2,4 a 2,5 puntos. ^{[ 8 ]} Una revisión cuantitativa de 2013 del parche transdérmico de selegilina para la depresión, que combinó los resultados de estos dos ensayos, encontró que el número necesario para tratar (NNT) restado del placebo fue de 11 en términos de respuesta a la depresión (>50% de reducción de los síntomas) y de 9 en términos de remisión de la depresión (puntuación de ≤10 en la Escala de Calificación de la Depresión de Montgomery-Åsberg de la Información de la Herramienta MADRS ). ^{[ 25 ]} En comparación, otros antidepresivos, incluyendo fluoxetina , paroxetina , duloxetina , vilazodona , aripiprazol adyuvante , olanzapina/fluoxetina y quetiapina de liberación prolongada , tienen NNT que van de 6 a 8 en términos de respuesta de depresión y de 7 a 14 en términos de remisión de depresión. ^{[ 25 ]} Sobre la base de estos resultados, se concluyó que la selegilina transdérmica tiene una eficacia similar a la de otros antidepresivos. ^{[ 25 ] [ 66 ]} Los NNT son medidas del tamaño del efecto e indican cuántos individuos necesitarían ser tratados para encontrar un resultado adicional de interés. ^{[ 25 ]} Los NNT más bajos son mejores, y los NNT correspondientes a los tamaños del efecto d de Cohen se han definido como 2,3 para un efecto grande (d = 0,8), 3,6 para un efecto medio (d = 0,5) y 8,9 para un efecto pequeño (d = 0,2). ^{[ 25 ]} La efectividad de la selegilina transdérmica para la depresión en relación con los efectos secundarios y la interrupción se consideró favorable. ^{[ 25 ]}   

Aunque se han realizado varios ensayos clínicos regulatorios a gran escala de selegilina transdérmica versus placebo para la depresión, hay una falta de ensayos que comparen la selegilina con otros antidepresivos. ^{[ 57 ] [ 66 ]} Si bien se evaluaron múltiples dosis de selegilina transdérmica, nunca se estableció una relación dosis-respuesta para la depresión. ^{[ 57 ] [ 66 ]} La selegilina transdérmica ha mostrado una eficacia clínica similar en el tratamiento de la depresión atípica en relación con la depresión típica y en el tratamiento de la depresión ansiosa en relación con la depresión no ansiosa. ^{[ 57 ] [ 67 ] [ 66 ]}

La selegilina transdérmica no causa disfunción sexual y puede mejorar ciertos aspectos de la función sexual , como el interés sexual , el mantenimiento del interés durante el acto sexual y la satisfacción sexual . ^{[ 68 ]} Estos beneficios fueron evidentes en mujeres, pero no en hombres. ^{[ 68 ]} La ausencia de disfunción sexual con la selegilina transdérmica contrasta con muchos otros antidepresivos, como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN), que se asocian con altas tasas de disfunción sexual. ^{[ 69 ]}

Los parches transdérmicos de selegilina se han utilizado menos en el tratamiento de la depresión en comparación con otros antidepresivos. ^{[ 57 ] [ 66 ]} Se han identificado varios factores que contribuyen a esta infrautilización. ^{[ 57 ]} Un factor importante es el elevado coste de la selegilina transdérmica, que a menudo no está cubierto por el seguro y con frecuencia resulta prohibitivo. ^{[ 57 ] [ 66 ]} Por el contrario, otros antidepresivos ampliamente disponibles son mucho más baratos en comparación. ^{[ 57 ] [ 66 ]}

La selegilina está disponible en las siguientes tres formas farmacéuticas : ^{[ 56 ]}

• Comprimidos y cápsulas orales de 5  mg (nombres comerciales Eldepryl, Jumex y genéricos) – indicados para la enfermedad de Parkinson ^{[ 4 ] [ 5 ] [ 45 ]}
• Comprimidos bucodispersables (ODT) de 1,25  mg (nombre comercial Zelapar) – indicados para la enfermedad de Parkinson ^{[ 6 ] [ 7 ]}
• Parches transdérmicos de 6, 9 y 12  mg/24  horas (nombre comercial Emsam) – indicados para el trastorno depresivo mayor ^{[ 8 ] [ 9 ] [ 12 ] [ 27 ] [ 66 ]}

La forma de parche transdérmico también se conoce como "sistema transdérmico de selegilina" o "STS" y se aplica una vez al día. ^{[ 9 ] [ 12 ] [ 27 ] [ 66 ] [ 8 ]} Tienen un tamaño de 20, 30 o 40  cm ² y contienen un total de 20, 30 o 40  mg de selegilina por parche (es decir, 20  mg/20  cm ² , 30  mg/30  cm ² y 40  mg/40  cm ² ), respectivamente. ^{[ 8 ] [ 66 ]} El parche transdérmico de selegilina es un parche adhesivo de tipo matriz con una estructura de tres capas. ^{[ 8 ] [ 66 ]} Es el único IMAO no oral aprobado, con restricciones dietéticas y efectos secundarios reducidos en comparación con los IMAO orales, y también es el único antidepresivo de primera línea no oral aprobado . ^{[ 66 ]} El parche de selegilina puede ser útil para quienes tienen dificultad para tolerar los medicamentos orales. ^{[ 66 ]}

Tanto la forma oral como la en parches de selegilina incluyen fuertes advertencias sobre su combinación con medicamentos que podrían producir síndrome serotoninérgico , como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y el medicamento para la tos dextrometorfano . ^{[ 4 ] [ 8 ] [ 99 ]} No se recomienda la combinación de selegilina con el analgésico opioide petidina , ya que puede provocar efectos adversos graves . ^{[ 99 ]} Otros opioides sintéticos como el tramadol y la metadona , así como varios triptanes , también están contraindicados debido a su potencial para causar síndrome serotoninérgico. ^{[ 100 ] [ 101 ]}

Las tres formas de selegilina incluyen advertencias sobre restricciones alimentarias para evitar crisis hipertensivas asociadas con los IMAO. ^{[ 4 ] [ 6 ] [ 8 ]} La forma en parche se creó en parte para superar las restricciones alimentarias; los ensayos clínicos demostraron su éxito. ^{[ 25 ] [ 8 ]} Además, en la vigilancia posterior a la comercialización desde abril de 2006 hasta octubre de 2010, solo se realizaron 13  autoinformes de posibles eventos hipertensivos  o hipertensión de entre 29 141 exposiciones al fármaco, y ninguno estuvo acompañado de datos clínicos objetivos. ^{[ 25 ]} La dosis más baja del método de administración en parche, 6  mg/24  horas, no requiere ninguna restricción dietética . ^{[ 102 ]} Las dosis más altas del parche y las formulaciones orales, ya sea en combinación con los IMAO no selectivos más antiguos o en combinación con el inhibidor reversible de la MAO-A (RIMA) moclobemida , requieren una dieta baja en tiramina. ^{[ 99 ]}

Un estudio encontró que la selegilina en forma de parche transdérmico no modificó significativamente los efectos farmacodinámicos o farmacocinéticos de los agentes simpaticomiméticos pseudoefedrina y fenilpropanolamina . ^{[ 9 ] [ 103 ]} De igual modo, la selegilina oral en una dosis selectiva para la MAO-B no pareció modificar los efectos farmacodinámicos o farmacocinéticos de la metanfetamina intravenosa en otro estudio. ^{[ 104 ] [ 105 ]} Por el contrario, se ha encontrado que la selegilina, también en dosis selectivas para la MAO-B, reduce los efectos subjetivos fisiológicos y eufóricos de la cocaína sin afectar su farmacocinética en algunos estudios pero no en otros. ^{[ 106 ] [ 107 ] [ 108 ] [ 109 ] [ 110 ] [ 111 ]} Se ha informado de una combinación segura y cautelosa de IMAO como la selegilina con estimulantes como la lisdexanfetamina . ^{[ 112 ] [ 113 ] [ 114 ]} Sin embargo, también se ha informado de una crisis hipertensiva con selegilina y efedrina . ^{[ 4 ]} Las etiquetas del medicamento selegilina advierten sobre la combinación de selegilina con agentes simpaticomiméticos de acción indirecta, como anfetaminas, efedrina, pseudoefedrina y fenilpropanolamina, debido al riesgo potencial de crisis hipertensiva, y recomiendan controlar la presión arterial con dichas combinaciones. ^{[ 6 ] [ 8 ]} También se advierte sobre la combinación de selegilina con otros medicamentos, como fenilefrina y buspirona , por razones similares. ^{[ 8 ] [ 12 ] [ 115 ] [ 72 ]} En el caso de la fenilefrina, este fármaco es metabolizado sustancialmente por la monoaminooxidasa, incluyendo tanto la MAO-A como la MAO-B . ^{[ 116 ] [ 117 ]} La selegilina puede interactuar con la dopamina exógena , que es metabolizada por la MAO-A y la MAO-B, y también provocar una crisis hipertensiva ^{.118 ] [ 119 ]}

Además de los agentes liberadores de norepinefrina , los inhibidores selectivos de la recaptación de norepinefrina (IRN) pueden ser seguros en combinación con IMAO como la selegilina. ^{[ 120 ] [ 121 ] [ 122 ]} Los IRN potentes, como la reboxetina , la desipramina , la protriptilina y la nortriptilina , pueden reducir o bloquear los efectos presores de la tiramina , incluso en aquellos que toman IMAO. ^{[ 120 ] [ 121 ] [ 122 ]} Esto se debe a la inhibición del transportador de norepinefrina (NET) y a la prevención de la entrada de tiramina en las neuronas noradrenérgicas presinápticas donde la tiramina induce la liberación de norepinefrina. ^{[ 120 ] [ 121 ] [ 122 ]} Como resultado, los IRN pueden reducir el riesgo de crisis hipertensiva relacionada con la tiramina en personas que toman IMAO. ^{[ 120 ] [ 121 ] [ 122 ]} Los inhibidores de la recaptación de norepinefrina y dopamina (IRND), como el metilfenidato y el bupropión , también se consideran seguros en combinación con los IMAO. ^{[ 123 ]} Sin embargo, se recomienda iniciar el tratamiento con dosis bajas y realizar un aumento gradual de la dosis tanto en el caso de los IRND como de los IRND debido a la posible potenciación de sus efectos y efectos secundarios por los IMAO. ^{[ 123 ]}

La selegilina puede potenciar los efectos de los psicodélicos serotoninérgicos que son sustratos de la MAO-B, como los fármacos 2C como 2C-B , 2C-I y 2C-E . ^{[ 124 ] [ 125 ] [ 126 ]}

Las enzimas del citocromo P450 involucradas en el metabolismo de la selegilina no se han dilucidado completamente. ^{[ 5 ] [ 15 ]} Los fenotipos metabolizadores CYP2D6 y CYP2C19 no afectaron significativamente la farmacocinética de la selegilina, lo que sugiere que estas enzimas están mínimamente involucradas en su metabolismo y que los inhibidores e inductores de estas enzimas no afectarían importantemente su farmacocinética. ^{[ 15 ] [ 43 ] [ 127 ] [ 128 ]} Sin embargo, aunque la mayoría de las variables farmacocinéticas no se vieron afectadas, la exposición general al metabolito de la selegilina, la levometanfetamina, fue un 46 % mayor en los metabolizadores lentos de CYP2D6 en comparación con los metabolizadores extensos , y la exposición a su metabolito, la desmetilselegilina, fue un 68 % mayor en los metabolizadores lentos de CYP2C19 en comparación con los metabolizadores extensos. ^{[ 43 ] [ 127 ] [ 128 ]} Al igual que en los casos de CYP2D6 y CYP2C19, el potente inhibidor de CYP3A4 y CYP3A5, itraconazol, tiene un impacto mínimo en la farmacocinética de la selegilina, lo que sugiere una falta de participación importante de esta enzima también. ^{[ 15 ] [ 129 ] [ 6 ]} Por otro lado, se ha descubierto paradójicamente que el anticonvulsivo carbamazepina , que se sabe que actúa como un potente inductor de las enzimas CYP3A, ^{[ 130 ]} aumenta la exposición a la selegilina y sus metabolitos levometanfetamina y levoanfetamina aproximadamente 2 veces (con la selegilina utilizada en forma de parche transdérmico). ^{[ 8 ] [ 9 ]} Una enzima que se cree que participa principalmente en el metabolismo de la selegilina según estudios in vitro es CYP2B6 . ^{[ 5 ] [ 15 ] [ 9 ] [ 16 ]} Sin embargo, no existen estudios clínicos de diferentes fenotipos metabolizadores de CYP2B6 ni de inhibidores o inductores de CYP2B6 sobre la farmacocinética de la selegilina. ^{[ 47 ]}Además de CYP2B6, CYP2A6 puede estar involucrado en el metabolismo de la selegilina en menor medida. ^{[ 47 ] [ 131 ]}

Se ha descubierto que las píldoras anticonceptivas que contienen el estrógeno sintético etinilestradiol y un progestágeno como el gestodeno o el levonorgestrel aumentan los niveles máximos y la exposición general a la selegilina oral entre 10 y 20 veces. ^{[ 15 ] [ 132 ] [ 133 ]} Los altos niveles de selegilina pueden provocar la pérdida de selectividad de la MAO-B y la inhibición de la MAO-A también. ^{[ 15 ] [ 133 ]} Esto aumenta la susceptibilidad a los efectos secundarios y las interacciones de los inhibidores no selectivos de la monoaminooxidasa (IMAO), como la crisis hipertensiva inducida por tiramina y la toxicidad por serotonina cuando se combinan con medicamentos serotoninérgicos . ^{[ 15 ] [ 133 ]} Sin embargo, este estudio tuvo un tamaño de muestra pequeño de cuatro individuos, así como otras limitaciones metodológicas . ^{[ 15 ] [ 133 ]} Se desconoce el mecanismo preciso que subyace a la interacción, pero probablemente esté relacionado con la inhibición del citocromo P450 y la consiguiente inhibición del metabolismo de primer paso de la selegilina por el etinilestradiol. ^{[ 15 ]} A diferencia de las píldoras anticonceptivas que contienen etinilestradiol, la terapia hormonal menopáusica con estradiol y levonorgestrel no modificó los niveles máximos de selegilina y solo aumentó modestamente la exposición general (+59%). ^{[ 15 ] [ 132 ] [ 134 ]} Por lo tanto, la terapia hormonal menopáusica no presenta el mismo riesgo de interacción que las píldoras anticonceptivas que contienen etinilestradiol cuando se toman junto con selegilina. ^{[ 132 ] [ 134 ]}

Se ha observado que la exposición general a la selegilina con selegilina oral es 23 veces menor en personas que toman anticonvulsivos conocidos por activar fuertemente las enzimas metabolizadoras de fármacos . ^{[ 135 ]} Los anticonvulsivos incluyeron fenobarbital , fenitoína , carbamazepina y amobarbital . ^{[ 135 ]} Sin embargo, en un estudio previo, la carbamazepina específicamente no redujo la exposición a la selegilina. ^{[ 8 ] [ 9 ]} Se sabe que el fenobarbital y otros anticonvulsivos inducen fuertemente el CYP2B6, una de las principales enzimas que se cree que participan en el metabolismo de la selegilina. ^{[ 135 ]} Por lo tanto, se concluyó que la fuerte inducción del CYP2B6 fue probablemente la responsable de la drástica reducción de la exposición a la selegilina observada en el estudio. ^{[ 135 ]}

Se ha informado que la selegilina inhibe varias enzimas del citocromo P450, incluidas CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2C19, CYP2B6 y CYP2A6. ^{[ 8 ] [ 136 ]} Es un inhibidor basado en el mecanismo (inhibidor suicida) de CYP2B6 y se ha dicho que inhibe "potentemente" o "fuertemente" esta enzima in vitro . ^{[ 137 ] [ 136 ] [ 138 ] [ 139 ]} Puede inhibir el metabolismo del bupropión , un sustrato principal de CYP2B6 , en su metabolito activo hidroxibupropión . ^{[ 137 ] [ 136 ] [ 138 ]} Sin embargo, un estudio predijo que la inhibición de CYP2B6 por la selegilina no afectaría significativamente la exposición al bupropión. ^{[ 139 ]} La selegilina no ha sido catalogada ni descrita como un inhibidor clínicamente significativo del CYP2B6 por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) hasta 2023. ^{[ 130 ] [ 8 ]} Un pequeño estudio que observó a tres pacientes encontró que la selegilina era segura y bien tolerada en combinación con bupropión. ^{[ 138 ] [ 140 ]} Además del CYP2B6 y otras enzimas del citocromo P450, la selegilina es un potente inhibidor basado en el mecanismo del CYP2A6 y puede aumentar la exposición a la nicotina (un sustrato principal del CYP2A6). ^{[ 141 ] [ 142 ]} Al inhibir las enzimas del citocromo P450 como el CYP2B6 y el CYP1A2, la selegilina puede inhibir su propio metabolismo y, por lo tanto, interactuar consigo misma. ^{[ 142 ] [ 143 ]}

Los antagonistas de la dopamina, como los antipsicóticos o la metoclopramida , que bloquean los receptores de dopamina y, por lo tanto, antagonizan los efectos dopaminérgicos de la selegilina, podrían reducir la eficacia del medicamento. ^{[ 6 ]} Los agentes que agotan la dopamina, como la reserpina y la tetrabenazina , al reducir los niveles de dopamina, también pueden contrarrestar la eficacia de los medicamentos dopaminérgicos como la selegilina. ^{[ 144 ]}

La selegilina tiene múltiples mecanismos de acción conocidos en términos de su actividad farmacodinámica . ^{[ 19 ] [ 11 ] [ 28 ] [ 5 ]} Es más notablemente un inhibidor irreversible de la monoaminooxidasa (IMAO) (IMAOI). ^{[ 19 ] [ 11 ] [ 28 ] [ 5 ]} Más específicamente, es un inhibidor selectivo de la monoaminooxidasa B (MAO-B) a dosis bajas y con una CI ₅₀ de 6,8 nM (≤10 mg/día) pero además inhibe la monoaminooxidasa A (MAO-A) a dosis más altas (≥20 mg/día) y posee una CI ₅₀ de 23 μM ^{[ 145 ]} . ^{[ 19 ] [ 11 ] [ 28 ] [ 5 ]} Se cree que la inhibición de la MAO-B produce un aumento en los niveles de dopamina y β-fenetilamina , mientras que la inhibición de la MAO-A produce un aumento en los niveles de serotonina , norepinefrina y dopamina. ^{[ 19 ] [ 11 ] [ 28 ] [ 5 ]} La selegilina también es un potenciador de la actividad catecolaminérgica (CAE) y potencia la liberación de norepinefrina y dopamina provocada por el potencial de acción . ^{[ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ] [ 28 ]} La actividad CAE de la selegilina puede estar mediada por el agonismo de TAAR1 . ^{[ 38 ] [ 39 ] [ 40 ]} Tanto la actividad IMAO como la actividad CAE de la selegilina pueden estar involucradas en sus efectos terapéuticos en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y la depresión . ^{[ 35 ] [ 23 ] [ 38 ] [ 64 ] [ 146 ] [ 37 ]} Según József Knoll  y otros investigadores, la selegilina podría tener efectos neuroprotectores dopaminérgicos , podría ser capaz de ralentizar modestamente la tasa de neurodegeneración dopaminérgica relacionada con el envejecimiento y, por lo tanto, podría tener un efecto modificador de la enfermedad en la enfermedad de Parkinson y efectos antienvejecimiento en general. ^{[ 23 ] [ 147 ] [ 35 ] [ 148 ] [ 149 ] [ 150 ]} Sin embargo, estos efectos teóricos de la selegilina no se han demostrado claramente en humanos hasta el momento y aún deben ser corroborados. ^{[ 54 ] [ 23 ] [ 151 ] [ 152 ] [ 153 ]} A través de sus metabolitos activos levometanfetamina ( L -MA) y levoanfetamina ( L -A), la selegilina actúa como un agente liberador débil de norepinefrina y/o dopamina (NDRA). ^{[ 41 ] [ 31 ] [ 42 ]} La importancia clínica de esta acción no está clara, pero puede ser relevante para los efectos y efectos secundarios de la selegilina, especialmente a dosis más altas. ^{[ 41 ] [ 31 ] [ 42 ]} Su metabolito activo, la desmetilselegilina (DMS), también tiene actividad IMAO y CAE y probablemente también contribuye a sus efectos. ^{[ 41 ] [ 19 ] [ 154 ] [ 155 ] [ 156 ]} Los niveles de los metabolitos de la selegilina son mucho más bajos con las formas ODT y de parche transdérmico de selegilina que con la forma oral y esto puede resultar en diferencias en sus efectos y efectos secundarios. ^{[ 7 ] [ 9 ]}

La selegilina está disponible en formas para su uso por múltiples vías de administración diferentes y su farmacocinética varía según la vía. ^{[ 56 ] [ 7 ] [ 9 ] [ 12 ]} La biodisponibilidad de la forma oral de selegilina es del 4-10%, ^{[ 5 ] [ 11 ] [ 12 ]} de la ODT es de 5 a 8  veces mayor que la de la forma oral, ^{[ 13 ] [ 7 ] [ 14 ]} y del parche transdérmico es del 75%. ^{[ 9 ]} El tiempo para alcanzar los niveles máximos de selegilina con la administración oral es de aproximadamente 0,5 a 1,5  horas. ^{[ 5 ]} La unión a proteínas plasmáticas de la selegilina es del 85-90%. ^{[ 9 ] [ 8 ] [ 6 ]} Se metaboliza extensamente en el hígado por la enzima citocromo P450 CYP2B6, entre otras enzimas . ^{[ 5 ] [ 15 ] [ 9 ] [ 16 ]} Los metabolitos de la selegilina incluyen desmetilselegilina (DMS), levometanfetamina ( L -MA) y levoanfetamina ( L -A). ^{[ 19 ] [ 28 ] [ 5 ] [ 157 ]} La forma oral de la selegilina está sujeta a un fuerte metabolismo de primer paso y los niveles de los metabolitos de la selegilina son mucho más bajos con las formas ODT y parche transdérmico que con la forma oral. ^{[ 7 ] [ 9 ]} Las vidas medias de eliminación de la selegilina y sus metabolitos varían de 1,2 a 10 horas para la selegilina, de 2,2 a 9,5 horas para la DMS, de 14 a 21 horas para la levometanfetamina y de 16 a 18 horas para la levoanfetamina. ^{[ 5 ] [ 12 ] [ 7 ] [ 6 ] [ 8 ]}    La selegilina y sus metabolitos se eliminan principalmente en la orina (87% en la orina y 15% en las heces por vía oral), y sus metabolitos representan prácticamente la totalidad del material eliminado en el caso de la forma oral. ^{[ 20 ] [ 21 ] [ 7 ] [ 5 ] [ 22 ]} Se ha observado que la insuficiencia hepática y renal aumenta drásticamente la exposición a la selegilina. ^{[ 158 ] [ 159 ] [ 135 ] [ 4 ] [ 6 ]}

La selegilina es un análogo cercano de la metanfetamina y la anfetamina , y de hecho produce sus formas levógiras, levometanfetamina y levoanfetamina , como metabolitos . ^{[ 41 ] [ 31 ]} La selegilina es estructuralmente similar al agente antihipertensivo pargilina ( N -metil- N -propargilbencilamina), un IMAO no selectivo anterior del grupo de las fenilalquilaminas . ^{[ 164 ] [ 36 ]} Además de la selegilina y la pargilina, otro IMAO de uso clínico de las familias de las fenilalquilaminas y las anfetaminas es el antidepresivo tranilcipromina ( trans -2-fenilciclopropilamina). ^{[ 47 ]} La tranilcipromina puede conceptualizarse como una anfetamina ciclizada y tiene acciones similares a las de la anfetamina a dosis altas de manera similar a la selegilina. ^{[ 47 ] [ 165 ] [ 166 ]} Otro análogo notable de la selegilina es la 4-fluoroselegilina , una variación de la selegilina en la que uno de los átomos de hidrógeno del anillo fenilo ha sido reemplazado por un átomo de flúor . ^{[ 167 ]} Se han sintetizado y caracterizado un gran número de otros análogos de la selegilina derivados mediante modificación estructural . ^{[ 168 ] [ 167 ] [ 169 ] [ 170 ]}

La rasagilina (( R )-N - propargil-1-aminoindano) es un análogo de la selegilina en el que la estructura base de la anfetamina se ha sustituido por una estructura de 1-aminoindano y se ha eliminado el grupo N -metilo. ^{[ 41 ]} Al igual que la selegilina, también es un inhibidor selectivo de la MAO-B y se utiliza para tratar la enfermedad de Parkinson. ^{[ 41 ]} Sin embargo, a diferencia de la selegilina, la rasagilina carece de los metabolitos de anfetamina y de la actividad de la selegilina. ^{[ 41 ]} Otro derivado de la rasagilina, el ladostigil ([ N -propargil-( 3R )-aminoindan-5-il]-N - propilcarbamato), un inhibidor dual de la MAO-B y de la acetilcolinesterasa , se desarrolló para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otras afecciones, pero finalmente nunca se introdujo para uso médico. ^{[ 171 ]}

La selegilina se puede sintetizar mediante la alquilación de levometanfetamina utilizando bromuro de propargilo . ^{[ 47 ] [ 172 ] [ 173 ] [ 174 ] [ 175 ]}

Selegilina es el nombre genérico del fármaco y su INN Tooltip Nombre Internacional No Propietario , BAN Tooltip Nombre Británico Aprobado , y DCF Tooltip Dénomination Commune Française , mientras que el clorhidrato de selegilina es el USAN Tooltip Nombre Adoptado en los Estados Unidos . ^{[ 208 ] [ 209 ] [ 163 ]} La palabra "selegilina" se pronuncia / s ə ˈ l ɛ dʒ ɪ l iː n / ( sə- LEJ -i-leen ) o como "seh-LEH-ji-leen". ^{[ 1 ] [ 2 ]} La selegilina también se conoce como L -deprenil, L -deprenil, L -deprenalina , L -fenilisopropilmetilpropinilamina y L -E-250. ^{[ 23 ] [ 208 ] [ 209 ] [ 163 ] [ 178 ]} No debe confundirse con la forma racémica , deprenilo (E-250), ni con el enantiómero dextrorrotatorio , D -deprenilo , que son sustancias distintas. ^{[ 208 ] [ 44 ] [ 23 ]}

Entre las principales marcas comerciales de selegilina se incluyen Eldepryl, Jumex y Movergan (comprimido oral y/o cápsula), Zelapar (comprimido bucodispersable u ODT) y Emsam (parche transdérmico). ^{[ 3 ] [ 163 ] [ 157 ]} La selegilina se ha comercializado bajo más de 70  marcas comerciales en todo el mundo. ^{[ 210 ] [ 3 ]} La marca comercial "Emsam" se derivó de los nombres de dos hijos, Emily y Samuel, de uno de los ejecutivos de Somerset Pharmaceuticals, la empresa desarrolladora de Emsam. ^{[ 66 ] [ 211 ]}

En Estados Unidos se encuentran disponibles formas genéricas de selegilina oral . ^{[ 56 ]} Sin embargo, las formas genéricas del comprimido bucodispersable y del parche transdérmico no están disponibles en este país. ^{[ 56 ] [ 57 ]} Estas últimas formulaciones de selegilina son muy caras, lo que puede ser un impedimento para su uso. ^{[ 57 ] [ 212 ]} La cobertura de seguro para el parche transdérmico para la depresión ha sido deficiente , ya que las compañías de seguros a menudo exigen que los pacientes no respondan primero a uno o dos antidepresivos y que sean responsables de copagos más elevados. ^{[ 57 ]} Se espera que en algún momento en el futuro estén disponibles versiones genéricas del parche transdérmico. ^{[ 57 ]}

La selegilina oral convencional (nombres comerciales Eldepryl, Jumex) se comercializa ampliamente en todo el mundo, incluyendo más de 70  países. ^{[ 3 ] [ 163 ] [ 23 ] [ 210 ]} Por el contrario, el parche transdérmico de selegilina (nombre comercial Emsam) solo se comercializa en los Estados Unidos , mientras que el comprimido bucodispersable de selegilina (nombre comercial Zelapar) se comercializa en los Estados Unidos, el Reino Unido y la Unión Europea . ^{[ 3 ] [ 45 ] [ 23 ]}

József Knoll , uno de los desarrolladores de la selegilina, comenzó a tomar una  dosis baja de 1 mg diarios de selegilina el 1 de enero de 1989, a la edad de 64 años. ^{[ 149 ] : 92 [ 180 ]} En 2012 informó que esto había continuado durante 22  años ininterrumpidamente. ^{[ 149 ] : 92} Knoll afirmó que se había sentido tan fascinado por los posibles efectos de la selegilina para promover la longevidad que había decidido comenzar a tomarla como un autoexperimento. ^{[ 149 ] : 92 [ 180 ]} Knoll murió más tarde en 2018 a la edad de 93 años. ^{[ 213 ]}

David Pearce , filósofo transhumanista británico , escribió su manifiesto en internet, autopublicado y de extensión similar a un libro, titulado El imperativo hedonista ^{[ 214 ],} seis semanas después de comenzar a tomar selegilina. ^{[ 215 ]}

Sam Bankman-Fried , fundador y ex director ejecutivo del exchange de criptomonedas FTX , es conocido por haber usado selegilina para la depresión en forma del parche Emsam durante al menos 5 a 10 años. ^{[ 216 ] [ 217 ]} También se sabe que tomó Adderall simultáneamente para el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) ^{[ 216 ] [ 217 ]} y que poseía adrafinilo no farmacéutico , un profármaco del modafinilo . ^{[ 218 ]} 

En la novela Out of the Dark de Gregg Hurwitz , se utilizaron alimentos que contenían selegilina ( Emsam ) y tiramina para asesinar al presidente de los Estados Unidos. ^{[ 219 ]}

La selegilina en forma no farmacéutica se vende en Internet sin receta por vendedores en línea para usos tales como la supuesta mejora cognitiva (es decir, como un llamado "fármaco inteligente" o nootrópico ) y efectos antienvejecimiento. ^{[ 220 ] [ 155 ] [ 221 ] [ 55 ]} Está ampliamente disponible para tales fines, por ejemplo, bajo nombres comerciales informales como Dep-Pro, Selepryl y Cyprenil, que son soluciones líquidas orales de selegilina a una concentración de 1  mg por gota. ^{[ 155 ] [ 221 ] [ 149 ] : 86}

En su libro de 1993, E de Éxtasis, que examina los usos de la droga callejera éxtasis en el Reino Unido , el escritor, activista y defensor del éxtasis Nicholas Saunders destacó los resultados de las pruebas que mostraban que ciertos lotes de la droga también contenían selegilina. ^{[ 222 ]} Los lotes de éxtasis conocidos como "Fresa" contenían lo que Saunders describió como una "combinación potencialmente peligrosa de ketamina , efedrina y selegilina", al igual que un lote de tabletas de éxtasis "Sitting Duck". ^{[ 223 ]}

La selegilina está en la lista de sustancias prohibidas de la Agencia Mundial Antidopaje (AMA) . ^{[ 224 ]} Está clasificada como un " estimulante " en esta lista, junto con varias anfetaminas , metilfenidato , simpaticomiméticos adrenérgicos , modafinilo y otros agentes. ^{[ 224 ]} Una revisión de la farmacología de las sustancias prohibidas de la AMA señaló que, si bien la selegilina está clasificada como un estimulante en la lista de sustancias prohibidas de la AMA y los estimulantes pueden mejorar el rendimiento físico , la selegilina aparentemente se incluyó en la lista no debido a ningún efecto estimulante a corto plazo propio, sino más bien porque se metaboliza en pequeñas cantidades de levometanfetamina y levoanfetamina y puede producir falsos positivos para anfetaminas en las pruebas de drogas . ^{[ 224 ]} En cualquier caso, la levometanfetamina y la levoanfetamina son agentes liberadores de catecolaminas y pueden producir efectos simpaticomiméticos y psicoestimulantes con una exposición suficientemente alta. ^{[ 225 ] [ 226 ] [ 227 ]} Tales acciones pueden tener efectos que mejoran el rendimiento . ^{[ 224 ]}

La selegilina es un medicamento recetado . ^{[ 4 ] [ 8 ] [ 6 ]} No es específicamente una sustancia controlada en los Estados Unidos y, por lo tanto, no es una droga ilegal . ^{[ 8 ]} Sin embargo, el deprenilo y la selegilina son sustancias controladas en Japón . ^{[ 228 ] [ 33 ]} Están clasificados como " estimulantes ", junto con una variedad de otras anfetaminas , bajo el Artículo 2 de la Ley de Control de Narcóticos y Psicotrópicos  de Japón . ^{[ 33 ]} Se sabe que la selegilina se metaboliza en pequeñas cantidades de levoanfetamina y levometanfetamina , pero se cree que tiene poco o ningún potencial de abuso o riesgo de dependencia . ^{[ 29 ] [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] [ 93 ] [ 8 ]}

A József Knoll y su equipo se les atribuye el desarrollo de la selegilina. Aunque el desarrollo de la selegilina como un posible tratamiento para la enfermedad de Parkinson , la enfermedad de Alzheimer y la depresión fue liderado por otros equipos, Knoll se mantuvo a la vanguardia de la investigación sobre los posibles efectos de la selegilina para mejorar la longevidad hasta su muerte en 2018. ^{[ 213 ] [ 229 ] [ 230 ]} Knoll publicó su libro de 2012 Cómo la selegilina ((–)-deprenilo) ralentiza el envejecimiento cerebral, en el que afirma que: ^{[ 149 ] : 90}

En los seres humanos, el mantenimiento desde la madurez sexual con (–)-deprenilo (1 mg al día) es, por el momento, el tratamiento profiláctico más prometedor para combatir el deterioro del comportamiento relacionado con la edad, prolongar la vida y prevenir o retrasar la aparición de enfermedades neurodegenerativas relacionadas con la edad, como el Parkinson y el Alzheimer.

El mecanismo del efecto promotor de la longevidad de la selegilina ha sido investigado por varios grupos, incluyendo a Knoll y sus colaboradores en la Universidad Semmelweis, Budapest. ^{[ 23 ]} Se ha determinado que el fármaco es un potenciador de la actividad catecolaminérgica cuando está presente en concentraciones minúsculas, muy por debajo de aquellas en las que se puede observar la actividad inhibidora de la monoaminooxidasa, potenciando así la liberación de neurotransmisores catecolamínicos en respuesta a estímulos. Knoll sostiene que las microdosis de selegilina actúan como un análogo sintético de una amina traza conocida o desconocida para preservar el sistema catecolaminérgico cerebral, que él considera integral para la capacidad del organismo de funcionar de manera adaptativa, orientada a objetivos y motivada durante el avance de la edad física: ^{[ 149 ] : 70, 43}

[...] La regulación de los potenciadores en las neuronas catecolaminérgicas del tronco encefálico desempeña un papel clave en el control del período de crecimiento y la transición de la adolescencia a la edad adulta. Los resultados de nuestros estudios sobre longevidad respaldan la hipótesis de que la calidad y la duración de la vida dependen de la eficiencia innata del sistema catecolaminérgico cerebral; es decir, un individuo longevo y de alto rendimiento posee un sistema catecolaminérgico más activo y de deterioro más lento que su contraparte de bajo rendimiento y menor esperanza de vida. Por lo tanto, un mejor funcionamiento cerebral permite un mejor rendimiento y una mayor longevidad. [...]

Dado que las neuronas catecolaminérgicas y serotoninérgicas del tronco encefálico son de vital importancia para garantizar que el organismo mamífero funcione como una entidad con propósito, motivación y orientada a objetivos, es difícil sobreestimar la importancia de encontrar medios seguros y eficaces para ralentizar el deterioro de estos sistemas con el paso del tiempo. La conclusión de que el mantenimiento con (–)-deprenilo, que mantiene las neuronas catecolaminérgicas en un nivel de actividad elevado, es una terapia antienvejecimiento segura y eficaz, se deriva del descubrimiento de la regulación potenciadora en las neuronas catecolaminérgicas del tronco encefálico. Del hallazgo de que esta regulación comienza a funcionar a un nivel de actividad elevado después del destete y la actividad potenciada subsiste durante el período ascendente de la vida, hasta que las hormonas sexuales atenúan la regulación potenciadora en las neuronas catecolaminérgicas y serotoninérgicas del tronco encefálico, y este evento significa la transición de la longevidad del desarrollo a la longevidad posdesarrollo, el período descendente de la vida.

A pesar de los hallazgos de Knoll que indican que la selegilina puede prolongar la vida útil en roedores en un 35%, otros estudios han arrojado resultados contradictorios e incluso han encontrado un aumento de la mortalidad con selegilina en roedores. ^{[ 54 ]} En humanos con enfermedad de Parkinson, la selegilina se ha asociado con complicaciones cardiovasculares y psiquiátricas y no se ha encontrado que reduzca la mortalidad en estudios a largo plazo. ^{[ 54 ]} Por lo tanto, los supuestos beneficios antienvejecimiento y de longevidad de la selegilina aún no se han corroborado en humanos y son controvertidos e inciertos. ^{[ 54 ] [ 53 ]}

La selegilina es considerada por algunos como un nootrópico , también conocido como potenciador cognitivo o "droga inteligente", tanto en dosis clínicas como subclínicas, y se ha utilizado fuera de etiqueta y no médicamente para mejorar el rendimiento cognitivo . ^{[ 49 ] [ 231 ] [ 55 ]} Es uno de los agentes más populares de este tipo. ^{[ 49 ]} Se ha descubierto que la selegilina tiene actividad neuroprotectora contra ciertas neurotoxinas y que aumenta la producción de varios factores de crecimiento cerebral , como el factor de crecimiento nervioso (NGF), el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y el factor neurotrófico derivado de la línea celular glial (GDNF). ^{[ 23 ]} También se ha descubierto en modelos animales que el fármaco mejora la capacidad de aprendizaje y ayuda a preservarla durante la isquemia y el envejecimiento . ^{[ 232 ] [ 233 ] [ 234 ] [ 235 ]} A pesar de las afirmaciones de que la selegilina y otros supuestos nootrópicos tienen efectos que mejoran la función cognitiva, estos efectos son controvertidos y sus beneficios frente a los riesgos son inciertos. ^{[ 49 ]}

La selegilina se ha estudiado clínicamente en combinación con L -fenilalanina oral o β-fenetilamina en el tratamiento de la depresión y se ha informado que es eficaz. ^{[ 39 ] [ 236 ] [ 189 ] [ 237 ] [ 238 ]} Se sabe que la L -fenilalanina se metaboliza en β-fenetilamina, se sabe que la selegilina inhibe fuertemente el metabolismo de la β-fenetilamina, y se ha implicado a la β-fenetilamina en tener efectos de mejora del estado de ánimo similares a los de los psicoestimulantes . ^{[ 39 ] [ 19 ] [ 236 ]}

Un pequeño estudio clínico encontró que la selegilina oral (10  mg/día) redujo los síntomas del trastorno de ansiedad social . ^{[ 12 ] [ 24 ] [ 239 ]} La efectividad fue modesta, con una reducción en las puntuaciones de ansiedad social desde el inicio del 32% durante 6  semanas de tratamiento. ^{[ 12 ] [ 24 ] [ 239 ]} Fue aparentemente menos efectiva que ciertos otros agentes utilizados en el tratamiento de la ansiedad social, como el IMAO no selectivo fenelzina (reducción de síntomas del 45%) y la benzodiazepina clonazepam (reducción de síntomas del 51%), aunque fue similar al ISRS sertralina (disminución de síntomas del 32%). ^{[ 239 ]}

La selegilina se ha estudiado de forma limitada en el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) en niños, adolescentes y adultos. ^{[ 24 ] [ 240 ] [ 241 ] [ 242 ]} En un pequeño ensayo aleatorizado de selegilina para el tratamiento del TDAH en niños, hubo mejoras en la atención, la hiperactividad y el rendimiento de aprendizaje/memoria pero no en la impulsividad. ^{[ 243 ]} Un pequeño ensayo clínico aleatorizado comparó la selegilina con el metilfenidato, un tratamiento de primera línea para el TDAH, y reportó una eficacia equivalente según las calificaciones de padres y maestros. ^{[ 244 ]} En otro pequeño ensayo controlado aleatorizado de selegilina para el tratamiento del TDAH en adultos, una dosis alta del medicamento durante 6  semanas no fue significativamente más efectiva que el placebo para mejorar los síntomas. ^{[ 241 ] [ 245 ] [ 246 ]} La selegilina en su forma de parche transdérmico (nombre comercial Emsam) también se evaluó en el tratamiento del TDAH en niños y adolescentes en un pequeño estudio piloto abierto patrocinado por el fabricante en 2003. ^{[ 12 ] [ 247 ]} Sin embargo, hubo una alta tasa de interrupción y no se continuó con el desarrollo. ^{[ 12 ] [ 247 ]}