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Levodopa

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La levodopa , también conocida como L -DOPA , es un medicamento dopaminérgico que se utiliza en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (EP) y otras afecciones como la distonía sensible a la dopamina y el síndrome de piernas inquietas . [ 3 ] [ 4 ] El fármaco se suele utilizar y formular en combinación con un inhibidor de la L -aminoácido aromático descarboxilasa (AAAD) de acción periférica selectiva, como la carbidopa o la benserazida . [ 3 ] La levodopa se administra por vía oral , por inhalación , mediante sonda intestinal o por vía intratecal (como foslevodopa ). [ 3 ]

Los efectos secundarios de la levodopa incluyen náuseas , el fenómeno de desgaste, el síndrome de desregulación de la dopamina y la discinesia inducida por levodopa , entre otros. [ 3 ] El fármaco es un precursor monoamínico permeable centralmente y profármaco de la dopamina y, por lo tanto, actúa como un agonista del receptor de dopamina . [ 3 ] Químicamente, la levodopa es un aminoácido , una fenetilamina y una catecolamina . [ 3 ] La razón principal del aumento de los riesgos de discinesia inducida por levodopa (LID) y fases OFF durante la EP tardía es la muerte progresiva de las neuronas dopaminérgicas nigroestriatales. Esto da como resultado que la conversión de levodopa en dopamina en las neuronas serotoninérgicas (que no pueden recaptar dopamina y carecen de la capacidad reguladora adecuada para su síntesis) se convierta en la principal fuente de dopamina en el estriado dorsal, lo que provoca grandes fluctuaciones en la concentración de dopamina estriatal tras la administración oral pulsátil de levodopa (véase la figura gráfica esquemática). [ 4 ] Por otro lado, en una enfermedad como el síndrome de Segawa , en la que la síntesis de dopamina es baja pero sin degeneración progresiva de las neuronas dopaminérgicas, se cree que la administración de dosis bajas de levodopa de por vida no produce efectos secundarios graves. [ 4 ]

La levodopa fue sintetizada y aislada por primera vez a principios de la década de 1910. [ 3 ] Los efectos antiparkinsonianos de la levodopa se descubrieron en las décadas de 1950 y 1960. [ 3 ] Posteriormente, se introdujo para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson en 1970. [ 3 ]

Usos médicos

La levodopa atraviesa la barrera hematoencefálica protectora , mientras que la dopamina no puede hacerlo. [ 3 ] [ 5 ] Por lo tanto, la levodopa se utiliza para aumentar las concentraciones de dopamina en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson , el parkinsonismo , la distonía sensible a la dopamina y el síndrome parkinsoniano plus . La eficacia terapéutica es diferente para cada tipo de síntoma. La bradicinesia y la rigidez son los síntomas que mejor responden al tratamiento con levodopa, mientras que los temblores responden menos. Los trastornos del habla y la deglución , la inestabilidad postural y la congelación de la marcha son los síntomas que menos responden. [ 6 ]

Una vez que la levodopa ingresa al sistema nervioso central , la enzima L- aminoácido aromático descarboxilasa (AAAD), también conocida como DOPA descarboxilasa (DDC), la convierte en dopamina. El fosfato de piridoxal ( vitamina B6 ) es un cofactor necesario en esta reacción y, en ocasiones, se administra junto con la levodopa, generalmente en forma de piridoxina . Debido a que la levodopa evita la enzima tirosina hidroxilasa , la etapa limitante de la velocidad en la síntesis de dopamina, se convierte en dopamina con mucha más facilidad que la tirosina, que normalmente es el precursor natural para la producción de dopamina.

En los seres humanos, la conversión de levodopa a dopamina no solo ocurre en el sistema nervioso central . Las células del sistema nervioso periférico realizan la misma función. Por lo tanto, administrar levodopa sola también aumenta la señalización de dopamina en la periferia. Una señalización excesiva de dopamina periférica es indeseable, ya que causa muchos de los efectos secundarios adversos que se observan con la administración exclusiva de levodopa. Para evitar estos efectos, es práctica clínica estándar coadministrar (con levodopa) un inhibidor periférico de la DOPA descarboxilasa (IDCD) como la carbidopa (los medicamentos que contienen carbidopa, ya sea sola o en combinación con levodopa, se comercializan como Lodosyn [ 7 ] ( Aton Pharma ) [ 8 ] , Sinemet ( Merck Sharp & Dohme Limited ), Pharmacopa ( Jazz Pharmaceuticals ), Atamet ( UCB ), Syndopa y Stalevo ( Orion Corporation ) o con una benserazida (los medicamentos combinados se comercializan como Madopar o Prolopa), para prevenir la síntesis periférica de dopamina a partir de levodopa). Sin embargo, cuando se consume como extracto botánico, por ejemplo, de suplementos de M. pruriens , no está presente un inhibidor periférico de la DOPA descarboxilasa . [ 9 ]

Inbrija (anteriormente conocido como CVT-301) es una formulación en polvo para inhalación de levodopa indicada para el tratamiento intermitente de los "episodios off" en pacientes con enfermedad de Parkinson que actualmente toman carbidopa/levodopa . [ 10 ] Fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) el 21 de diciembre de 2018 y es comercializado por Acorda Therapeutics . [ 11 ]

La administración conjunta de piridoxina sin un inhibidor de la descarboxilasa deshidrogenasa (IDDS) acelera la descarboxilación periférica de la levodopa hasta tal punto que anula los efectos de la administración de levodopa, un fenómeno que históricamente causó gran confusión.

Además, la levodopa, administrada conjuntamente con un inhibidor de la deshidrogenasa de acción directa periférico, es eficaz para el tratamiento a corto plazo del síndrome de piernas inquietas . [ 12 ]

Los dos tipos de respuesta que se observan con la administración de levodopa son:

  • La respuesta de corta duración está relacionada con la vida media del fármaco.
  • La respuesta de mayor duración depende de la acumulación de efectos durante al menos dos semanas, durante las cuales ΔFosB se acumula en las neuronas nigroestriatales . En el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, esta respuesta se mantiene estable hasta por 10 años. [ 13 ]

Formularios disponibles

La levodopa está disponible, sola o en combinación con carbidopa , en forma de comprimidos y cápsulas orales de liberación inmediata , comprimidos y cápsulas orales de liberación prolongada , comprimidos bucodispersables , como polvo para inhalación y como suspensión o gel enteral (a través de sonda intestinal ). [ 14 ] [ 15 ] En cuanto a formulaciones combinadas, está disponible con carbidopa (como levodopa/carbidopa ), con benserazida (como levodopa/benserazida ) y con carbidopa y entacapona (como levodopa/carbidopa/entacapona ). [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] Además de la levodopa propiamente dicha, están disponibles ciertos profármacos de levodopa, incluidos melevodopa ( melevodopa/carbidopa ) (de uso oral) y foslevodopa ( foslevodopa/foscarbidopa ) (de uso subcutáneo ). [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]

Efectos secundarios

Los efectos secundarios de la levodopa pueden incluir:

Aunque la levodopa se asocia con muchos efectos adversos, en particular psiquiátricos, tiene menos que otros agentes antiparkinsonianos , como los anticolinérgicos y los agonistas de los receptores de dopamina .

Más graves son los efectos de la administración crónica de levodopa en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, que incluyen:

La disminución rápida de la dosis de levodopa puede provocar un síndrome neuroléptico maligno .

Los médicos intentan evitar estos efectos secundarios y reacciones adversas limitando las dosis de levodopa tanto como sea posible hasta que sea absolutamente necesario.

Se sabe que los metabolitos de la dopamina, como DOPAL , son neurotoxinas dopaminérgicas . El uso prolongado de levodopa aumenta el estrés oxidativo a través de la degradación enzimática de la dopamina sintetizada mediada por la monoaminooxidasa, lo que causa daño neuronal y citotoxicidad. El estrés oxidativo es causado por la formación de especies reactivas de oxígeno ( H₂O₂ ) durante el metabolismo de la dopamina mediado por la monoaminooxidasa. Se perpetúa aún más por la abundancia de iones Fe²⁺ en el estriado a través de la reacción de Fenton y la autooxidación intracelular . El aumento de la oxidación puede potencialmente causar mutaciones en el ADN debido a la formación de 8-oxoguanina , que es capaz de emparejarse con la adenosina durante la mitosis . [ 22 ] Véase también la hipótesis del catecolaldehído .

Farmacología

Farmacodinámica

La levodopa es un precursor de la dopamina y un profármaco de la dopamina y , por lo tanto , actúa como un agonista no selectivo de los receptores de dopamina, incluidos los receptores tipo D1 ( D1 , D5 ) y los receptores tipo D2 ( D2 , D3 , D4 ) . [ 3 ]

Farmacocinética

La biodisponibilidad de la levodopa es del 30%. [ 3 ] Se metaboliza en dopamina por la descarboxilasa de aminoácidos aromáticos ( AAAD) en el sistema nervioso central y periférico. [ 3 ] La semivida de eliminación de la levodopa es de 0,75 a 1,5  horas. [ 3 ] Se excreta en la orina en un 70-80% .

Química

La levodopa es un aminoácido y una fenetilamina y catecolamina sustituidas . [ 3 ]

Entre los análogos y profármacos de la levodopa se incluyen la melevodopa , la etilevodopa , la foslevodopa y el XP-21279 . Algunos de ellos, como la melevodopa y la foslevodopa, están aprobados para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson , al igual que la levodopa.

Otros análogos incluyen la metildopa , un agente antihipertensivo , y la droxidopa ( L -DOPS), un precursor y profármaco de la norepinefrina.

La 6-hidroxidopa , un profármaco de la 6-hidroxidopamina (6-OHDA), es una potente neurotoxina dopaminérgica utilizada en la investigación científica .

Historia

La levodopa fue sintetizada por primera vez en 1911 por Torquato Torquati a partir de la haba Vicia . [ 3 ] Fue aislada por primera vez en 1913 por Marcus Guggenheim a partir de la haba V.  [ 3 ] Guggenheim probó la levodopa en una dosis de 2,5  g y pensó que era inactiva, salvo por náuseas y vómitos . [ 3 ]

En un trabajo que le valió el Premio Nobel en 2000, el científico sueco Arvid Carlsson demostró por primera vez en la década de 1950 que la administración de levodopa a animales con síntomas parkinsonianos inducidos por fármacos ( reserpina ) provocaba una reducción en la intensidad de los síntomas de los animales. En 1960 o 1961, Oleh Hornykiewicz , tras descubrir niveles muy reducidos de dopamina en cerebros de pacientes con enfermedad de Parkinson sometidos a autopsia, [ 3 ] [ 23 ] publicó junto con el neurólogo Walther Birkmayer los dramáticos efectos terapéuticos antiparkinsonianos de la levodopa administrada por vía intravenosa en pacientes. [ 24 ] Este tratamiento fue posteriormente extendido a la intoxicación por manganeso y al parkinsonismo por George Cotzias y sus colaboradores, [ 25 ] quienes utilizaron dosis orales mucho mayores, por las que ganaron el Premio Lasker de 1969 . [ 26 ] [ 27 ] El primer estudio que informó mejoras en pacientes con enfermedad de Parkinson como resultado del tratamiento con levodopa se publicó en 1968. [ 28 ]

La levodopa fue comercializada por primera vez en 1970 por Roche bajo la marca Larodopa. [ 3 ]

El neurólogo Oliver Sacks describe este tratamiento en pacientes humanos con encefalitis letárgica en su libro de 1973 , Despertares , en el que se basa la película homónima de 1990 .

La carbidopa se añadió a la levodopa en 1974 y esto mejoró su tolerabilidad . [ 3 ]

Sociedad y cultura

Nombres

Levodopa es el nombre genérico del fármaco y su INN (Nombre Internacional No Propietario) , USAN (Nombre Adoptado en los Estados Unidos) , USP (Farmacopea de los Estados Unidos) , BAN (Nombre Británico Aprobado) , DCF (Denominación Comuna Francesa ) , DCIT (Denominación Comuna Italiana ) y JAN (Nombre Japonés Aceptado) . [ 29 ] [ 30 ] [ 16 ] [ 17 ]

Investigación

Nuevas formulaciones y profármacos

Se están desarrollando nuevas formulaciones de levodopa para su uso por otras vías de administración , como la administración subcutánea . [ 31 ] [ 32 ]

Se están investigando y desarrollando profármacos de levodopa , con el potencial de mejorar la farmacocinética , reducir las fluctuaciones en los niveles de levodopa y disminuir el fenómeno "on-off". [ 33 ] [ 34 ]

Depresión

Se ha informado que la levodopa tiene una eficacia inconsistente como antidepresivo en el tratamiento de los trastornos depresivos . [ 35 ] [ 36 ] Sin embargo, se ha observado que mejora la activación psicomotora en personas con depresión. [ 35 ] [ 36 ]

Trastornos de la motivación

Se ha descubierto que la levodopa aumenta la disposición a esforzarse por obtener recompensas en humanos y, por lo tanto, parece mostrar efectos promotivacionales . [ 37 ] [ 38 ] Otros agentes dopaminérgicos también han mostrado efectos promotivacionales y pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos de la motivación . [ 39 ]

En 2015, un análisis retrospectivo que comparó la incidencia de degeneración macular asociada a la edad (DMAE) entre pacientes que tomaban levodopa y aquellos que no la tomaban, reveló que el fármaco retrasó la aparición de la DMAE en aproximadamente 8  años. Los autores afirman que se obtuvieron efectos significativos tanto para la DMAE seca como para la húmeda. [ 40 ]

Referencias

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