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Articulo de referencia

Dextroanfetamina

La dextroanfetamina (DCI: dexanfetamina) es un potente estimulante del sistema nervioso central (SNC) y un enantiómero [nota 1] de la anfetamina que se prescribe para el tratami...

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La dextroanfetamina (DCI: dexanfetamina) es un potente estimulante del sistema nervioso central (SNC) y un enantiómero [nota 1] de la anfetamina que se prescribe para el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y la narcolepsia . [11] [28] También se utiliza como potenciador del rendimiento atlético y cognitivo , y de forma recreativa como afrodisíaco y euforizante . La dextroanfetamina se considera generalmente el estimulante prototípico .

La molécula de anfetamina existe como dos enantiómeros, [nota 1] levoanfetamina y dextroanfetamina. La dextroanfetamina es el enantiómero dextrorrotatorio , o "diestro", y exhibe efectos más pronunciados en el sistema nervioso central que la levoanfetamina. El sulfato de dextroanfetamina farmacéutico está disponible tanto como medicamento de marca como genérico en una variedad de formas de dosificación . La dextroanfetamina a veces se prescribe como el profármaco inactivo lisdexanfetamina , que se convierte en dextroanfetamina después de la absorción.

Los efectos secundarios de la dextroanfetamina en dosis terapéuticas incluyen estado de ánimo elevado , disminución del apetito , sequedad de boca , rechinamiento excesivo de dientes , dolor de cabeza , aumento de la frecuencia cardíaca , aumento de la vigilia o insomnio , ansiedad e irritabilidad , entre otros. [30] En dosis excesivamente altas, puede producirse psicosis (p. ej., alucinaciones , delirios ), adicción y rápida degradación muscular , aunque algunas personas experimentan psicosis incluso en dosis terapéuticas. [31]

La dextroanfetamina, al igual que otras anfetaminas, produce sus efectos estimulantes a través de varias acciones distintas: inhibe o revierte las proteínas transportadoras de los neurotransmisores monoamínicos (a saber, los transportadores de serotonina , noradrenalina y dopamina ) ya sea a través del receptor 1 asociado a aminas traza (TAAR1) o de manera independiente de TAAR1 cuando hay altas concentraciones citosólicas de los neurotransmisores monoamínicos [32] y libera estos neurotransmisores de las vesículas sinápticas a través del transportador vesicular de monoaminas 2. [ 33] También comparte muchas propiedades químicas y farmacológicas con las aminas traza humanas , particularmente la fenetilamina y la N -metilfenetilamina , siendo esta última un isómero de la anfetamina producida dentro del cuerpo humano. Está disponible como medicamento genérico . [30] En 2022, las sales mixtas de anfetamina (Adderall) fueron el decimocuarto medicamento más recetado en los Estados Unidos, con más de 34  millones de recetas. [34] [35]

Usos

Médico

Cápsulas de Dexedrine Spansule de 5, 10 y 15 mg, una forma de dosificación de liberación sostenida de dextroanfetamina.

La dextroanfetamina se utiliza para tratar el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y la narcolepsia (un trastorno del sueño), [11] y a veces se prescribe fuera de etiqueta para la depresión y la obesidad . [28]

La dextroanfetamina reduce los síntomas negativos de la esquizofrenia y se ha demostrado que mejora los efectos del entrenamiento de discriminación auditiva en pacientes esquizofrénicos. [36] [37] También se ha demostrado que la dextroanfetamina prescrita reduce las tasas de hospitalización en pacientes con esquizofrenia, aunque dosis elevadas repetidas pueden provocar psicosis. [38]

TDAH

Se sabe que la exposición prolongada a dosis suficientemente altas de anfetaminas en algunas especies animales produce un desarrollo anormal del sistema de dopamina o daño nervioso, [39] [40] pero, en humanos con TDAH, el uso prolongado de anfetaminas farmacéuticas en dosis terapéuticas parece mejorar el desarrollo cerebral y el crecimiento nervioso. [41] [42] [43] Las revisiones de estudios de imágenes por resonancia magnética (IRM) sugieren que el tratamiento prolongado con anfetaminas disminuye las anomalías en la estructura y función cerebral encontradas en sujetos con TDAH y mejora la función en varias partes del cerebro, como el núcleo caudado derecho de los ganglios basales . [41] [42] [43]

Las revisiones de la investigación clínica sobre estimulantes han establecido la seguridad y eficacia del uso continuo de anfetaminas a largo plazo para el tratamiento del TDAH. [44] [45] [46] Los ensayos controlados aleatorios de terapia estimulante continua para el tratamiento del TDAH que abarcan 2 años han demostrado la eficacia y seguridad del tratamiento. [44] [45] Dos revisiones han indicado que la terapia estimulante continua a largo plazo para el TDAH es eficaz para reducir los síntomas centrales del TDAH (es decir, hiperactividad, falta de atención e impulsividad), mejorar la calidad de vida y el rendimiento académico, y producir mejoras en una gran cantidad de resultados funcionales [nota 2] en 9 categorías de resultados relacionados con lo académico, el comportamiento antisocial, la conducción, el uso de drogas no medicinales, la obesidad, la ocupación, la autoestima, el uso de servicios (es decir, académicos, ocupacionales, de salud, financieros y legales) y la función social. [44] [46] Una revisión destacó un ensayo controlado aleatorio de nueve meses de tratamiento con anfetaminas para el TDAH en niños que encontró un aumento promedio de 4,5  puntos de CI , aumentos continuos en la atención y disminuciones continuas en conductas disruptivas e hiperactividad. [45] Otra revisión indicó que, con base en los estudios de seguimiento más largos realizados hasta la fecha, la terapia estimulante de por vida que comienza durante la infancia es continuamente efectiva para controlar los síntomas del TDAH y reduce el riesgo de desarrollar un trastorno por consumo de sustancias en la edad adulta. [44]

Los modelos actuales del TDAH sugieren que está asociado con deterioros funcionales en algunos de los sistemas de neurotransmisores del cerebro ; [47] estos deterioros funcionales implican una neurotransmisión de dopamina deteriorada en la proyección mesocorticolímbica y una neurotransmisión de noradrenalina en las proyecciones noradrenérgicas desde el locus coeruleus hasta la corteza prefrontal . [47] Los psicoestimulantes como el metilfenidato y la anfetamina son eficaces en el tratamiento del TDAH porque aumentan la actividad de los neurotransmisores en estos sistemas. [48] [47] [49] Aproximadamente el 80% de los que usan estos estimulantes ven mejoras en los síntomas del TDAH. [50] Los niños con TDAH que usan medicamentos estimulantes generalmente tienen mejores relaciones con sus compañeros y familiares, tienen un mejor desempeño en la escuela, son menos distraídos e impulsivos y tienen períodos de atención más largos. [51] [52] Las revisiones Cochrane [nota 3] sobre el tratamiento del TDAH en niños, adolescentes y adultos con anfetaminas farmacéuticas afirmaron que los estudios a corto plazo han demostrado que estos fármacos disminuyen la gravedad de los síntomas, pero tienen tasas de interrupción más altas que los medicamentos no estimulantes debido a sus efectos secundarios adversos . [54] [55] Una revisión Cochrane sobre el tratamiento del TDAH en niños con trastornos de tics como el síndrome de Tourette indicó que los estimulantes en general no empeoran los tics , pero las dosis altas de dextroanfetamina podrían exacerbar los tics en algunos individuos. [56]

Narcolepsia

La narcolepsia es un trastorno crónico del sueño y la vigilia que se asocia con somnolencia diurna excesiva, cataplejía y parálisis del sueño . [57] Los pacientes con narcolepsia son diagnosticados como tipo 1 o tipo 2, y solo los primeros presentan síntomas de cataplejía. [58] La narcolepsia tipo 1 resulta de la pérdida de aproximadamente 70.000 neuronas liberadoras de orexina en el hipotálamo lateral , lo que conduce a niveles significativamente reducidos de orexina cerebroespinal ; [59] [60] esta reducción es un biomarcador diagnóstico para la narcolepsia tipo 1. [58] Las neuronas de orexina del hipotálamo lateral inervan cada componente del sistema activador reticular ascendente (ARAS), que incluye núcleos noradrenérgicos , dopaminérgicos , histaminérgicos y serotoninérgicos que promueven la vigilia . [60] [61]

El modo de acción terapéutico de la anfetamina en la narcolepsia implica principalmente aumentar la actividad del neurotransmisor monoamínico en el ARAS. [59] [62] [63] Esto incluye neuronas noradrenérgicas en el locus coeruleus , neuronas dopaminérgicas en el área tegmental ventral , neuronas histaminérgicas en el núcleo tuberomamilar y neuronas serotoninérgicas en el núcleo del rafe dorsal . [61] [63] La dextroanfetamina, el enantiómero más dopaminérgico de la anfetamina, es particularmente eficaz para promover la vigilia porque la liberación de dopamina tiene la mayor influencia en la activación cortical y la excitación cognitiva, en relación con otras monoaminas. [59] Por el contrario, la levoanfetamina puede tener un mayor efecto en la cataplejía, un síntoma más sensible a los efectos de la noradrenalina y la serotonina. [59] Los núcleos noradrenérgicos y serotoninérgicos en el ARAS están involucrados en la regulación del ciclo del sueño REM y funcionan como células "REM-off", con el efecto de la anfetamina sobre la noradrenalina y la serotonina contribuyendo a la supresión del sueño REM y a una posible reducción de la cataplejía en dosis altas. [59] [58] [61]

La guía de práctica clínica de 2021 de la Academia Estadounidense de Medicina del Sueño (AASM) recomienda condicionalmente la dextroanfetamina para el tratamiento de la narcolepsia tipo 1 y tipo 2. [64] El tratamiento con anfetaminas farmacéuticas generalmente es menos preferido en relación con otros psicoestimulantes (p. ej., modafinilo ) y se considera una opción de tratamiento de tercera línea . [65] [66] [67] Las revisiones médicas indican que la anfetamina es segura y eficaz para el tratamiento de la narcolepsia. [59] [65] [64] La anfetamina parece ser más eficaz para mejorar los síntomas asociados con la hipersomnolencia , y tres revisiones encontraron reducciones clínicamente significativas en la somnolencia diurna en pacientes con narcolepsia. [59] [65] [64] Además, estas revisiones sugieren que la anfetamina puede mejorar de forma dependiente de la dosis los síntomas de cataplejía. [59] [65] [64] Sin embargo, la calidad de la evidencia de estos hallazgos es baja y, en consecuencia, se refleja en la recomendación condicional de la AASM de la dextroanfetamina como una opción de tratamiento para la narcolepsia. [64]

Mejorar el rendimiento

Rendimiento cognitivo

En 2015, una revisión sistemática y un metaanálisis de ensayos clínicos de alta calidad encontraron que, cuando se usa en dosis bajas (terapéuticas), la anfetamina produce mejoras modestas pero inequívocas en la cognición, incluida la memoria de trabajo , la memoria episódica a largo plazo , el control inhibitorio y algunos aspectos de la atención , en adultos sanos normales; [68] [69] Se sabe que estos efectos de mejora de la cognición de la anfetamina están parcialmente mediados por la activación indirecta tanto del receptor de dopamina D 1 como del adrenoceptor α 2 en la corteza prefrontal . [48] [68] Una revisión sistemática de 2014 encontró que las dosis bajas de anfetamina también mejoran la consolidación de la memoria , lo que a su vez conduce a una mejor recuperación de la información . [70] Las dosis terapéuticas de anfetamina también mejoran la eficiencia de la red cortical, un efecto que media mejoras en la memoria de trabajo en todos los individuos. [48] ​​[71] La anfetamina y otros estimulantes del TDAH también mejoran la relevancia de la tarea (motivación para realizar una tarea) y aumentan la excitación (vigilia), lo que a su vez promueve el comportamiento dirigido a objetivos. [48] [72] [73] Los estimulantes como la anfetamina pueden mejorar el rendimiento en tareas difíciles y aburridas y algunos estudiantes los utilizan como ayuda para estudiar y realizar exámenes. [48] [73] [74] Según estudios sobre el uso ilícito de estimulantes autoinformado, entre el 5 y el 35 % de los estudiantes universitarios utilizan estimulantes desviados para el TDAH, que se utilizan principalmente para mejorar el rendimiento académico en lugar de como drogas recreativas. [75] [76] [77] Sin embargo, las dosis altas de anfetamina que están por encima del rango terapéutico pueden interferir con la memoria de trabajo y otros aspectos del control cognitivo. [48] [73]

Rendimiento físico

La anfetamina es utilizada por algunos atletas por sus efectos psicológicos y de mejora del rendimiento atlético , como el aumento de la resistencia y el estado de alerta; [78] [79] sin embargo, el uso no médico de anfetamina está prohibido en eventos deportivos que están regulados por agencias antidopaje universitarias, nacionales e internacionales. [80] [81] En personas sanas en dosis terapéuticas orales, se ha demostrado que la anfetamina aumenta la fuerza muscular , la aceleración, el rendimiento atlético en condiciones anaeróbicas y la resistencia (es decir, retrasa la aparición de la fatiga ), al tiempo que mejora el tiempo de reacción . [78] [82] [83] La anfetamina mejora la resistencia y el tiempo de reacción principalmente a través de la inhibición de la recaptación y la liberación de dopamina en el sistema nervioso central. [82] [83] [84] La anfetamina y otras drogas dopaminérgicas también aumentan la potencia de salida a niveles fijos de esfuerzo percibido al anular un "interruptor de seguridad", lo que permite que el límite de temperatura central aumente para acceder a una capacidad de reserva que normalmente está fuera de los límites. [83] [85] [86] En dosis terapéuticas, los efectos adversos de la anfetamina no impiden el rendimiento atlético; [78] [82] sin embargo, en dosis mucho más altas, la anfetamina puede inducir efectos que perjudican gravemente el rendimiento, como la rápida degradación muscular y la temperatura corporal elevada . [87] [82]

Recreativo

La dextroanfetamina también se utiliza de forma recreativa como euforizante y afrodisíaco, y al igual que otras anfetaminas se utiliza como droga de club por su efecto energético y eufórico. Se considera que la dextroanfetamina tiene un alto potencial de mal uso de forma recreativa ya que las personas suelen informar que se sienten eufóricas , más alertas y con más energía después de tomar la droga. [88] [89] [90] Las propiedades dopaminérgicas (gratificantes) de la dextroanfetamina afectan al circuito mesocorticolímbico ; un grupo de estructuras neuronales responsables de la prominencia del incentivo (es decir, "querer"; deseo o ansia de una recompensa y motivación), el refuerzo positivo y las emociones con valencia positiva , particularmente las que implican placer . [91] Grandes dosis recreativas de dextroanfetamina pueden producir síntomas de sobredosis de dextroanfetamina. [90] Los usuarios recreativos a veces abren las cápsulas de dexedrina y trituran el contenido para insuflarlo (inhalarlo) o luego disolverlo en agua e inyectarlo. [90] Las formulaciones de liberación inmediata tienen un mayor potencial de abuso por insuflación (inhalación) o inyección intravenosa debido a un perfil farmacocinético más favorable y una fácil triturabilidad (especialmente tabletas). [92] [93]

La razón para usar espátulas trituradas para métodos de insuflación e inyección se debe evidentemente a las formas de "liberación instantánea" de la droga que se observan en preparaciones de tabletas que a menudo contienen una cantidad considerable de aglutinantes y rellenos inactivos junto con la d-anfetamina activa , como la dextrosa . [94] La inyección en el torrente sanguíneo puede ser peligrosa porque los rellenos insolubles dentro de las tabletas pueden bloquear los vasos sanguíneos pequeños. [90] El uso excesivo crónico de dextroanfetamina puede provocar una dependencia grave de la droga , lo que resulta en síntomas de abstinencia cuando se interrumpe el consumo de la droga. [90]

Contraindicaciones

Según el Programa Internacional de Seguridad Química (IPCS) y la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA), [nota 4] la anfetamina está contraindicada en personas con antecedentes de abuso de drogas , [nota 5] enfermedad cardiovascular , agitación severa o ansiedad severa. [96] [87] [97] También está contraindicada en individuos con arteriosclerosis avanzada (endurecimiento de las arterias), glaucoma (aumento de la presión ocular), hipertiroidismo (producción excesiva de hormona tiroidea) o hipertensión moderada a severa . [96] [87] [97] Estas agencias indican que las personas que han experimentado reacciones alérgicas a otros estimulantes o que están tomando inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) no deben tomar anfetamina, [96] [87] [97] aunque se ha documentado el uso concurrente seguro de anfetamina e inhibidores de la monoaminooxidasa. [98] [99] Estas agencias también establecen que cualquier persona con anorexia nerviosa , trastorno bipolar , depresión, hipertensión, problemas hepáticos o renales, manía , psicosis , fenómeno de Raynaud , convulsiones , problemas de tiroides , tics o síndrome de Tourette debe controlar sus síntomas mientras toma anfetamina. [87] [97] La ​​evidencia de estudios en humanos indica que el uso terapéutico de anfetamina no causa anomalías del desarrollo en el feto o los recién nacidos (es decir, no es un teratógeno humano ), pero el abuso de anfetaminas sí plantea riesgos para el feto. [97] También se ha demostrado que la anfetamina pasa a la leche materna, por lo que el IPCS y la FDA aconsejan a las madres que eviten la lactancia materna cuando la usen. [87] [97] Debido al potencial de alteraciones reversibles del crecimiento, [nota 6] la FDA aconseja controlar la altura y el peso de los niños y adolescentes a los que se les prescribe un fármaco de anfetamina. [87]

Efectos adversos

Físico

Los efectos secundarios cardiovasculares pueden incluir hipertensión o hipotensión debido a una respuesta vasovagal , fenómeno de Raynaud (flujo sanguíneo reducido a las manos y los pies) y taquicardia (aumento de la frecuencia cardíaca). [87] [79] [100] Los efectos secundarios sexuales en los hombres pueden incluir disfunción eréctil , erecciones frecuentes o erecciones prolongadas . [87] Los efectos secundarios gastrointestinales pueden incluir dolor abdominal , estreñimiento , diarrea y náuseas . [5] [87] [101] Otros posibles efectos secundarios físicos incluyen pérdida de apetito , visión borrosa , boca seca , rechinamiento excesivo de dientes , hemorragia nasal, sudoración profusa, rinitis medicamentosa (congestión nasal inducida por fármacos), umbral convulsivo reducido , tics (un tipo de trastorno del movimiento) y pérdida de peso . [fuentes 1] Los efectos secundarios físicos peligrosos son raros en dosis farmacéuticas típicas. [79]

La anfetamina estimula los centros respiratorios medulares , produciendo respiraciones más rápidas y profundas. [79] En una persona normal en dosis terapéuticas, este efecto no suele ser perceptible, pero cuando la respiración ya está comprometida, puede ser evidente. [79 ] La anfetamina también induce la contracción en el esfínter de la vejiga urinaria , el músculo que controla la micción, lo que puede provocar dificultad para orinar. [79] Este efecto puede ser útil para tratar la enuresis y la pérdida del control de la vejiga . [79] Los efectos de la anfetamina en el tracto gastrointestinal son impredecibles. [79] Si la actividad intestinal es alta, la anfetamina puede reducir la motilidad gastrointestinal (la velocidad a la que el contenido se mueve a través del sistema digestivo); [79] sin embargo, la anfetamina puede aumentar la motilidad cuando el músculo liso del tracto está relajado. [79] La anfetamina también tiene un ligero efecto analgésico y puede mejorar los efectos analgésicos de los opioides . [5] [79]

Estudios encargados por la FDA en 2011 indican que en niños, adultos jóvenes y adultos no existe asociación entre eventos cardiovasculares adversos graves ( muerte súbita , ataque cardíaco y accidente cerebrovascular ) y el uso médico de anfetaminas u otros estimulantes del TDAH. [fuentes 2] Sin embargo, los fármacos de anfetamina están contraindicados en personas con enfermedad cardiovascular . [fuentes 3]

Psicológico

En dosis terapéuticas normales, los efectos secundarios psicológicos más comunes de la anfetamina incluyen aumento del estado de alerta , aprensión, concentración , iniciativa, confianza en uno mismo y sociabilidad, cambios de humor ( estado de ánimo eufórico seguido de estado de ánimo levemente deprimido ), insomnio o vigilia y disminución de la sensación de fatiga. [87] [79] Los efectos secundarios menos comunes incluyen ansiedad , cambio en la libido , grandiosidad , irritabilidad , comportamientos repetitivos u obsesivos e inquietud; [fuentes 4] estos efectos dependen de la personalidad del usuario y del estado mental actual. [79] La psicosis por anfetamina (p. ej., delirios y paranoia ) puede ocurrir en usuarios habituales. [87] [109] [110] Aunque es muy poco común, esta psicosis también puede ocurrir en dosis terapéuticas durante la terapia a largo plazo. [87] [110] [111] Según la FDA, "no hay evidencia sistemática" de que los estimulantes produzcan comportamiento agresivo u hostilidad. [87]

También se ha demostrado que la anfetamina produce una preferencia condicionada por el lugar en los seres humanos que toman dosis terapéuticas, [54] [112] lo que significa que los individuos adquieren una preferencia por pasar el tiempo en lugares donde han consumido anfetamina previamente. [112] [113]

Trastornos de reforzamiento

Adicción

La adicción es un riesgo grave con el uso recreativo intenso de anfetaminas, pero es poco probable que ocurra con el uso médico a largo plazo en dosis terapéuticas; [123] [124] [65] de hecho, la terapia estimulante de por vida para el TDAH que comienza durante la infancia reduce el riesgo de desarrollar trastornos por uso de sustancias en la edad adulta. [44] La hiperactivación patológica de la vía mesolímbica , una vía de dopamina que conecta el área tegmental ventral con el núcleo accumbens , desempeña un papel central en la adicción a las anfetaminas. [125] [126] Las personas que frecuentemente se autoadministran altas dosis de anfetamina tienen un alto riesgo de desarrollar una adicción a las anfetaminas, ya que el uso crónico en dosis altas aumenta gradualmente el nivel de ΔFosB accumbal , un "interruptor molecular" y "proteína de control maestro" para la adicción. [114] [127] [128] Una vez que el ΔFosB del núcleo accumbens se sobreexpresa lo suficiente, comienza a aumentar la gravedad de la conducta adictiva (es decir, la búsqueda compulsiva de la droga) con aumentos adicionales en su expresión. [127] [129] Si bien actualmente no existen medicamentos efectivos para tratar la adicción a las anfetaminas, la participación regular en ejercicio aeróbico sostenido parece reducir el riesgo de desarrollar dicha adicción. [130] [131] La terapia con ejercicios mejora los resultados del tratamiento clínico y puede usarse como terapia complementaria con terapias conductuales para la adicción. [130] [132] [fuentes 5]

Mecanismos biomoleculares

El uso crónico de anfetamina en dosis excesivas provoca alteraciones en la expresión génica en la proyección mesocorticolímbica , que surgen a través de mecanismos transcripcionales y epigenéticos . [128] [133] [134] Los factores de transcripción más importantes [nota 7] que producen estas alteraciones son el homólogo B del oncogén viral del osteosarcoma murino Delta FBJ ( ΔFosB ), la proteína de unión al elemento de respuesta a AMPc ( CREB ) y el factor nuclear kappa B ( NF-κB ). [128] ΔFosB es el mecanismo biomolecular más significativo en la adicción porque la sobreexpresión de ΔFosB (es decir, un nivel anormalmente alto de expresión génica que produce un fenotipo pronunciado relacionado con el gen ) en las neuronas espinosas medianas de tipo D1 en el núcleo accumbens es necesaria y suficiente [nota 8] para muchas de las adaptaciones neuronales y regula múltiples efectos conductuales (p. ej., sensibilización a la recompensa y autoadministración creciente de drogas ) involucrados en la adicción. [114] [127] [128] Una vez que ΔFosB se sobreexpresa suficientemente, induce un estado adictivo que se vuelve cada vez más grave con mayores aumentos en la expresión de ΔFosB. [114] [127] Se ha implicado en adicciones al alcohol , cannabinoides , cocaína , metilfenidato , nicotina , opioides , fenciclidina , propofol y anfetaminas sustituidas , entre otros. [fuentes 6]

ΔJunD , un factor de transcripción, y G9a , una enzima metiltransferasa de histonas , se oponen a la función de ΔFosB e inhiben los aumentos en su expresión. [114] [128] [138] La sobreexpresión suficiente de ΔJunD en el núcleo accumbens con vectores virales puede bloquear por completo muchas de las alteraciones neuronales y conductuales observadas en el abuso crónico de drogas (es decir, las alteraciones mediadas por ΔFosB). [128] De manera similar, la hiperexpresión de G9a accumbal resulta en una dimetilación marcadamente aumentada del residuo 9 de lisina de la histona 3 ( H3K9me2 ) y bloquea la inducción de plasticidad neuronal y conductual mediada por ΔFosB por el uso crónico de drogas, [fuentes 7] que ocurre a través de la represión mediada por H3K9me2 de factores de transcripción para ΔFosB y la represión mediada por H3K9me2 de varios objetivos transcripcionales de ΔFosB (por ejemplo, CDK5 ). [128] [138] [139] ΔFosB también juega un papel importante en la regulación de las respuestas conductuales a las recompensas naturales , como la comida sabrosa, el sexo y el ejercicio. [129] [128] [142] Dado que tanto las recompensas naturales como las drogas adictivas inducen la expresión de ΔFosB (es decir, hacen que el cerebro produzca más), la adquisición crónica de estas recompensas puede resultar en un estado patológico similar de adicción. [129] [128] En consecuencia, ΔFosB es el factor más significativo involucrado tanto en la adicción a las anfetaminas como en las adicciones sexuales inducidas por anfetaminas , que son conductas sexuales compulsivas que resultan de la actividad sexual excesiva y el uso de anfetaminas. [129] [143] [144] Estas adicciones sexuales están asociadas con un síndrome de desregulación de la dopamina que ocurre en algunos pacientes que toman fármacos dopaminérgicos . [129] [142]

Los efectos de la anfetamina sobre la regulación genética dependen tanto de la dosis como de la vía de administración. [134] La mayor parte de la investigación sobre la regulación genética y la adicción se basa en estudios en animales con administración intravenosa de anfetamina en dosis muy altas. [134] Los pocos estudios que han utilizado dosis terapéuticas humanas equivalentes (ajustadas al peso) y administración oral muestran que estos cambios, si ocurren, son relativamente menores. [134] Esto sugiere que el uso médico de la anfetamina no afecta significativamente a la regulación genética. [134]

Tratamientos farmacológicos

A diciembre de 2019, [update]no existe una farmacoterapia eficaz para la adicción a las anfetaminas. [145] [146] [147] Las revisiones de 2015 y 2016 indicaron que los agonistas selectivos de TAAR1 tienen un potencial terapéutico significativo como tratamiento para las adicciones a los psicoestimulantes; [148] [149] sin embargo, a febrero de 2016, [update]los únicos compuestos que se sabe que funcionan como agonistas selectivos de TAAR1 son medicamentos experimentales . [148] [149] La adicción a las anfetaminas está mediada en gran medida por una mayor activación de los receptores de dopamina y los receptores NMDA co-localizados [nota 9] en el núcleo accumbens; [126] los iones de magnesio inhiben los receptores NMDA al bloquear el canal de calcio del receptor . [126] [150] Una revisión sugirió que, basándose en pruebas con animales, el uso patológico (que induce adicción) de psicoestimulantes reduce significativamente el nivel de magnesio intracelular en todo el cerebro. [ 126] Se ha demostrado que el tratamiento con magnesio suplementario [nota 10] reduce la autoadministración de anfetaminas (es decir, las dosis que uno mismo se administra) en humanos, pero no es una monoterapia eficaz para la adicción a las anfetaminas. [126]

Una revisión sistemática y un metanálisis de 2019 evaluaron la eficacia de 17 farmacoterapias diferentes utilizadas en ensayos controlados aleatorios (ECA) para la adicción a la anfetamina y la metanfetamina; [146] solo encontró evidencia de baja fuerza de que el metilfenidato podría reducir la autoadministración de anfetamina o metanfetamina. [146] Hubo evidencia de baja a moderada fuerza de que no hubo beneficio para la mayoría de los otros medicamentos utilizados en ECA, que incluyeron antidepresivos (bupropión, mirtazapina , sertralina ), antipsicóticos ( aripiprazol ), anticonvulsivos ( topiramato , baclofeno , gabapentina ), naltrexona , vareniclina , citicolina , ondansetrón , prometa , riluzol , atomoxetina , dextroanfetamina y modafinilo . [146]

Tratamientos conductuales

Una revisión sistemática y un metanálisis en red de 2018 de 50 ensayos que involucraban 12 intervenciones psicosociales diferentes para la adicción a la anfetamina, la metanfetamina o la cocaína encontraron que la terapia combinada con un enfoque de manejo de contingencias y refuerzo comunitario tuvo la mayor eficacia (es decir, tasa de abstinencia) y aceptabilidad (es decir, tasa de abandono más baja). [151] Otras modalidades de tratamiento examinadas en el análisis incluyeron monoterapia con manejo de contingencias o enfoque de refuerzo comunitario, terapia cognitivo conductual , programas de 12 pasos , terapias basadas en recompensas no contingentes, terapia psicodinámica y otras terapias combinadas que involucran estos. [151]

Además, la investigación sobre los efectos neurobiológicos del ejercicio físico sugiere que el ejercicio aeróbico diario, especialmente el ejercicio de resistencia (p. ej., correr maratones ), previene el desarrollo de la adicción a las drogas y es una terapia complementaria eficaz (es decir, un tratamiento complementario) para la adicción a las anfetaminas. [fuentes 5] El ejercicio conduce a mejores resultados del tratamiento cuando se utiliza como tratamiento complementario, en particular para las adicciones a los psicoestimulantes. [130] [132] [152] En particular, el ejercicio aeróbico disminuye la autoadministración de psicoestimulantes, reduce el restablecimiento (es decir, la recaída) de la búsqueda de drogas e induce una mayor densidad del receptor de dopamina D 2 (DRD2) en el cuerpo estriado . [129] [152] Esto es lo opuesto al uso patológico de estimulantes, que induce una disminución de la densidad del DRD2 estriatal. [129] Una revisión señaló que el ejercicio también puede prevenir el desarrollo de una adicción a las drogas al alterar la inmunorreactividad de ΔFosB o c-Fos en el cuerpo estriado u otras partes del sistema de recompensa . [131]

Dependencia y abstinencia

La tolerancia a las drogas se desarrolla rápidamente en el abuso de anfetaminas (es decir, uso recreativo de anfetaminas), por lo que los períodos de abuso prolongado requieren dosis cada vez mayores de la droga para lograr el mismo efecto. [153] [154] Según una revisión Cochrane sobre la abstinencia en personas que consumen anfetaminas y metanfetaminas compulsivamente, "cuando los consumidores crónicos intensos interrumpen abruptamente el consumo de anfetaminas, muchos informan un síndrome de abstinencia limitado en el tiempo que ocurre dentro de las 24 horas posteriores a su última dosis". [155] Esta revisión señaló que los síntomas de abstinencia en los consumidores crónicos de dosis altas son frecuentes, ocurren en aproximadamente el 88% de los casos y persisten durante 3 a 4  semanas con una marcada fase de "caída" que ocurre durante la primera semana. [155] Los síntomas de abstinencia de anfetaminas pueden incluir ansiedad, ansia por la droga , estado de ánimo deprimido , fatiga , aumento del apetito , aumento del movimiento o disminución del movimiento , falta de motivación, insomnio o somnolencia y sueños lúcidos . [155] La revisión indicó que la gravedad de los síntomas de abstinencia está correlacionada positivamente con la edad del individuo y el grado de dependencia. [155] Los síntomas de abstinencia leves por la interrupción del tratamiento con anfetaminas en dosis terapéuticas se pueden evitar reduciendo gradualmente la dosis. [5]

Sobredosis

Una sobredosis de anfetamina puede provocar muchos síntomas diferentes, pero rara vez es mortal con el cuidado adecuado. [5] [97] [156] La gravedad de los síntomas de sobredosis aumenta con la dosis y disminuye con la tolerancia a la droga anfetamina. [79] [97] Se sabe que los individuos tolerantes toman hasta 5 gramos de anfetamina en un día, que es aproximadamente 100 veces la dosis terapéutica diaria máxima. [97] Los síntomas de una sobredosis moderada y extremadamente grande se enumeran a continuación; la intoxicación mortal por anfetamina generalmente también implica convulsiones y coma . [87] [79] En 2013, la sobredosis de anfetamina, metanfetamina y otros compuestos implicados en un " trastorno por consumo de anfetaminas " resultó en un estimado de 3.788 muertes en todo el mundo ( 3.425–4.145  muertes, 95% de confianza ). [nota 11] [157]

Toxicidad

En roedores y primates, dosis suficientemente altas de anfetamina causan neurotoxicidad dopaminérgica , o daño a las neuronas de dopamina, que se caracteriza por la degeneración terminal de la dopamina y la reducción de la función del transportador y receptor. [160] [161] No hay evidencia de que la anfetamina sea directamente neurotóxica en humanos. [162] [163] Sin embargo, grandes dosis de anfetamina pueden causar neurotoxicidad dopaminérgica indirectamente como resultado de la hiperpirexia , la formación excesiva de especies reactivas de oxígeno y el aumento de la autooxidación de la dopamina. [fuentes 9] Los modelos animales de neurotoxicidad por exposición a altas dosis de anfetamina indican que la aparición de hiperpirexia (es decir, temperatura corporal central  ≥ 40 °C) es necesaria para el desarrollo de la neurotoxicidad inducida por anfetamina. [161] Las elevaciones prolongadas de la temperatura cerebral por encima de 40 °C probablemente promueven el desarrollo de neurotoxicidad inducida por anfetamina en animales de laboratorio al facilitar la producción de especies reactivas de oxígeno, alterar la función de las proteínas celulares y aumentar transitoriamente la permeabilidad de la barrera hematoencefálica . [161]

Psicosis

Una sobredosis de anfetamina puede provocar una psicosis estimulante que puede implicar una variedad de síntomas, como delirios y paranoia. [109] [110] Una revisión Cochrane sobre el tratamiento de la psicosis por anfetamina, dextroanfetamina y metanfetamina afirma que entre el 5 y el 15 % de los usuarios no se recuperan por completo. [109] [166] Según la misma revisión, hay al menos un ensayo que muestra que los medicamentos antipsicóticos resuelven eficazmente los síntomas de la psicosis anfetamínica aguda. [109] La psicosis rara vez surge del uso terapéutico. [87] [110] [111]

Interacciones

Se sabe que muchos tipos de sustancias interactúan con la anfetamina, lo que resulta en una acción alterada del fármaco o del metabolismo de la anfetamina, la sustancia interactuante o ambos. [20] [167] [31] Los inhibidores de las enzimas que metabolizan la anfetamina (p. ej., CYP2D6 y FMO3 ) prolongarán su vida media de eliminación , lo que significa que sus efectos durarán más. [27] [167] [31] La anfetamina también interactúa con los IMAO , en particular los inhibidores de la monoaminooxidasa A , ya que tanto los IMAO como la anfetamina aumentan las catecolaminas plasmáticas (es decir, noradrenalina y dopamina); [167] [31] por lo tanto, el uso concurrente de ambos es peligroso. [167] [31] La anfetamina modula la actividad de la mayoría de las drogas psicoactivas. En particular, la anfetamina puede disminuir los efectos de los sedantes y depresores y aumentar los efectos de los estimulantes y antidepresivos . [167] [31] La anfetamina también puede disminuir los efectos de los antihipertensivos y antipsicóticos debido a sus efectos sobre la presión arterial y la dopamina respectivamente. [167] [31] La suplementación con zinc puede reducir la dosis mínima efectiva de anfetamina cuando se utiliza para el tratamiento del TDAH. [nota 12] [171]

Farmacología

Farmacodinamia

La anfetamina y sus enantiómeros han sido identificados como potentes agonistas completos del receptor 1 asociado a aminas traza (TAAR1), un GPCR , descubierto en 2001, que es importante para la regulación de los sistemas monoaminérgicos en el cerebro. [177] [178] La activación de TAAR1 aumenta la producción de AMPc a través de la activación de la adenilil ciclasa e inhibe la función del transportador de dopamina , el transportador de noradrenalina y el transportador de serotonina , además de inducir la liberación de estos neurotransmisores de monoamina (eflujo). [32] [177] [179] Los enantiómeros de anfetamina también son sustratos para un transportador de captación de vesículas sinápticas neuronales específico llamado VMAT2 . [33] Cuando la anfetamina es captada por VMAT2 , la vesícula libera (eflujos) dopamina, noradrenalina y serotonina, entre otras monoaminas, en el citosol a cambio. [33]

La dextroanfetamina (el enantiómero dextrógiro ) y la levoanfetamina (el enantiómero levógiro ) tienen una farmacodinámica idéntica, pero sus afinidades de unión a sus objetivos biomoleculares varían. [178] [180] La dextroanfetamina es un agonista más potente de TAAR1 que la levoanfetamina. [178] En consecuencia, la dextroanfetamina produce aproximadamente de tres a cuatro veces más estimulación del sistema nervioso central (SNC) que la levoanfetamina; [178] [180] sin embargo, la levoanfetamina tiene efectos cardiovasculares y periféricos ligeramente mayores. [180]

La anfetamina tiene una estructura y función muy similar a las aminas traza endógenas, que son moléculas neuromoduladoras naturales producidas en el cuerpo y el cerebro humanos. [32] [181] [182] Entre este grupo, los compuestos más estrechamente relacionados son la fenetilamina , el compuesto original de la anfetamina, y la N -metilfenetilamina , un isómero estructural de la anfetamina (es decir, tiene una fórmula molecular idéntica). [32] [181] [183] ​​En los seres humanos, la fenetilamina se produce directamente a partir de L-fenilalanina por la enzima descarboxilasa de aminoácidos aromáticos (AADC), que también convierte L-DOPA en dopamina. [181] [183] ​​A su vez, la N -metilfenetilamina se metaboliza a partir de fenetilamina por la feniletanolamina N -metiltransferasa , la misma enzima que metaboliza la noradrenalina en epinefrina. [181] [183] ​​Al igual que la anfetamina, tanto la fenetilamina como la N -metilfenetilamina regulan la neurotransmisión de monoamina a través de TAAR1 ; [32] [182] [183] ​​a diferencia de la anfetamina, ambas sustancias son descompuestas por la monoaminooxidasa B y, por lo tanto, tienen una vida media más corta que la anfetamina. [181] [183]

Farmacocinética

La biodisponibilidad oral de la anfetamina varía con el pH gastrointestinal; [87] se absorbe bien en el intestino y la biodisponibilidad es típicamente del 90%. [14] La anfetamina es una base débil con un p K a de 9,9; [20] en consecuencia, cuando el pH es básico, más del fármaco está en su forma de base libre soluble en lípidos y más se absorbe a través de las membranas celulares ricas en lípidos del epitelio intestinal . [20] [87] Por el contrario, un pH ácido significa que el fármaco está predominantemente en una forma catiónica (sal) soluble en agua y se absorbe menos. [20] Aproximadamente el 20% de la anfetamina que circula en el torrente sanguíneo está unida a las proteínas plasmáticas . [15] Después de la absorción, la anfetamina se distribuye fácilmente en la mayoría de los tejidos del cuerpo, con altas concentraciones en el líquido cefalorraquídeo y el tejido cerebral . [22]

Las vidas medias de los enantiómeros de anfetamina difieren y varían con el pH de la orina. [20] A un pH urinario normal, las vidas medias de la dextroanfetamina y la levoanfetamina son de 9 a 11  horas y de 11 a 14  horas, respectivamente. [20] La orina muy ácida reducirá las vidas medias de los enantiómeros a 7 horas; [22] la orina muy alcalina aumentará las vidas medias hasta 34 horas. [22] Las variantes de liberación inmediata y liberación prolongada de las sales de ambos isómeros alcanzan concentraciones plasmáticas máximas a las 3 y 7 horas después de la dosis respectivamente. [20] La anfetamina se elimina por los riñones , y entre el 30 y el 40 % de la droga se excreta sin cambios a un pH urinario normal. [20] Cuando el pH urinario es básico, la anfetamina está en su forma de base libre, por lo que se excreta menos. [20] Cuando el pH de la orina es anormal, la recuperación urinaria de anfetamina puede variar desde un mínimo de 1% hasta un máximo de 75%, dependiendo principalmente de si la orina es demasiado básica o ácida, respectivamente. [20] Después de la administración oral, la anfetamina aparece en la orina dentro de las 3 horas. [22] Aproximadamente el 90% de la anfetamina ingerida se elimina 3 días después de la última dosis oral. [22]

CYP2D6 , dopamina β-hidroxilasa (DBH), monooxigenasa que contiene flavina 3 (FMO3), butirato-CoA ligasa (XM-ligasa) y glicina N -aciltransferasa (GLYAT) son las enzimas conocidas por metabolizar la anfetamina o sus metabolitos en humanos. [fuentes 10] La anfetamina tiene una variedad de productos metabólicos excretados, incluyendo 4-hidroxianfetamina , 4-hidroxinorefedrina , 4-hidroxifenilacetona , ácido benzoico , ácido hipúrico , norefedrina y fenilacetona . [20] [184] Entre estos metabolitos, los simpaticomiméticos activos son 4-hidroxianfetamina , [185] 4-hidroxinorefedrina , [186] y norefedrina. [187] Las principales vías metabólicas implican la parahidroxilación aromática, la alfa y beta hidroxilación alifática, la N -oxidación, la N -desalquilación y la desaminación. [20] [188] Las vías metabólicas conocidas, los metabolitos detectables y las enzimas metabolizadoras en humanos incluyen los siguientes:

Historia, sociedad y cultura

La anfetamina racémica fue sintetizada por primera vez bajo el nombre químico "fenilisopropilamina" en Berlín en 1887 por el químico rumano Lazăr Edeleanu . No se comercializó ampliamente hasta 1932, cuando la compañía farmacéutica Smith, Kline & French (ahora conocida como GlaxoSmithKline ) la introdujo en forma de inhalador Benzedrine para su uso como broncodilatador . Cabe destacar que la anfetamina contenida en el inhalador Benzedrine era la base libre líquida, [nota 14] no una sal de cloruro o sulfato.

Tres años después, en 1935, la comunidad médica se dio cuenta de las propiedades estimulantes de la anfetamina, específicamente del isómero dextroanfetamina, y en 1937 Smith, Kline y French introdujeron tabletas bajo la marca Dexedrine. [197] En los Estados Unidos, Dexedrine fue aprobado para tratar la narcolepsia y los trastornos de atención . [11] En Canadá, las indicaciones alguna vez incluyeron la epilepsia y el parkinsonismo. [198] La dextroanfetamina se comercializó en varias otras formas en las décadas siguientes, principalmente por Smith, Kline y French, como varios medicamentos combinados que incluían una mezcla de dextroanfetamina y amobarbital (un barbitúrico ) vendido bajo el nombre comercial Dexamyl y, en la década de 1950, una cápsula de liberación prolongada (la "Spansule"). [199] Las preparaciones que contenían dextroanfetamina también se usaron en la Segunda Guerra Mundial como tratamiento contra la fatiga. [28]

Rápidamente se hizo evidente que la dextroanfetamina y otras anfetaminas tenían un alto potencial de mal uso , aunque no fueron fuertemente controladas hasta 1970, cuando el Congreso de los Estados Unidos aprobó la Ley Integral de Prevención y Control del Abuso de Drogas . La dextroanfetamina, junto con otros simpaticomiméticos, fue finalmente clasificada como Lista II, la categoría más restrictiva posible para una droga con un uso médico reconocido y sancionado por el gobierno. [200] A nivel internacional, ha estado disponible bajo los nombres de AmfeDyn (Italia), Curban (EE. UU.), Obetrol (Suiza), Simpamina (Italia), Dexedrine/GSK (EE. UU. y Canadá), Dexedrine/UCB (Reino Unido), Dextropa (Portugal) y Stild (España). [201] Se hizo popular en la escena mod en Inglaterra a principios de la década de 1960, y se trasladó a la escena Northern Soul en el norte de Inglaterra hasta finales de la década de 1970.

En octubre de 2010, GlaxoSmithKline vendió los derechos de Dexedrine Spansule a Amedra Pharmaceuticals (una subsidiaria de CorePharma). [202]

La Fuerza Aérea de los Estados Unidos utiliza la dextroanfetamina como una de sus "pastillas para la acción", que se les da a los pilotos en misiones largas para ayudarlos a permanecer concentrados y alertas. Por el contrario, las "pastillas para la acción" se utilizan una vez finalizada la misión, para combatir los efectos de la misión y de las "pastillas para la acción". [203] [204] [205] Los informes de los medios vincularon el incidente de la granja Tarnak con el uso de esta droga en pilotos fatigados a largo plazo. Los militares no aceptaron esta explicación, citando la falta de incidentes similares. Se están investigando nuevos medicamentos estimulantes o agentes que promueven el estado de vigilia con diferentes perfiles de efectos secundarios, como el modafinilo , y a veces se prescriben por este motivo. [204]

Formulaciones

Parches transdérmicos de dextroanfetamina

La dextroanfetamina está disponible como un parche transdérmico que contiene base de dextroanfetamina bajo la marca Xelstrym. [12]

Sulfato de dextroanfetamina

En los Estados Unidos, las formulaciones de liberación inmediata (IR) de sulfato de dextroanfetamina están disponibles genéricamente como tabletas de 5 mg y 10 mg, comercializadas por Barr ( Teva Pharmaceutical Industries ), Mallinckrodt Pharmaceuticals , Wilshire Pharmaceuticals, Aurobindo Pharmaceutical USA y CorePharma. Las tabletas IR anteriores vendidas bajo las marcas Dexedrine y Dextrostat han sido descontinuadas, pero en 2015, las tabletas IR comenzaron a estar disponibles bajo la marca Zenzedi, ofrecidas como tabletas de 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg y 30 mg. [218] El sulfato de dextroanfetamina también está disponible como una preparación de cápsula de liberación controlada (CR) en concentraciones de 5 mg, 10 mg y 15 mg bajo la marca Dexedrine Spansule, con versiones genéricas comercializadas por Barr y Mallinckrodt. Existe una solución oral con sabor a chicle disponible bajo la marca ProCentra, fabricada por FSC Pediatrics, que está diseñada para ser un método de administración más fácil en niños que tienen dificultad para tragar comprimidos; cada 5 ml contiene 5 mg de dextroanfetamina. [219] La tasa de conversión entre el sulfato de dextroanfetamina y la base libre de anfetamina es de 0,728. [220]

En Australia, la dexanfetamina está disponible en frascos de 100 comprimidos de liberación instantánea de 5 mg como fármaco genérico [221] o los preparados de dextroanfetamina de liberación lenta pueden ser elaborados por químicos individuales. [222] En el Reino Unido, está disponible en comprimidos de sulfato de liberación instantánea de 5 mg bajo el nombre genérico de sulfato de dexanfetamina, así como en comprimidos de 10 mg y 20 mg bajo la marca Amfexa. También está disponible en jarabe oral genérico sin azúcar de sulfato de dexanfetamina de 5 mg/ml. [223] La marca Dexedrine estaba disponible en el Reino Unido antes de que UCB Pharma desinvirtiera el producto a otra compañía farmacéutica ( Auden Mckenzie ). [224]

Lisdexanfetamina

La dextroanfetamina es el metabolito activo del profármaco lisdexanfetamina (L-lisina-dextroanfetamina), disponible bajo la marca Vyvanse (Elvanse en el mercado europeo) (Venvanse en el mercado brasileño) (lisdexanfetamina di mesilato ). La dextroanfetamina se libera de la lisdexanfetamina enzimáticamente después del contacto con los glóbulos rojos. La conversión está limitada por la enzima, lo que evita altas concentraciones de dextroanfetamina en sangre y reduce el potencial de adicción y gusto por la lisdexanfetamina en dosis clínicas. [225] [226] Vyvanse se comercializa como una dosis diaria, ya que proporciona una liberación lenta de dextroanfetamina en el cuerpo. Vyvanse está disponible en cápsulas y tabletas masticables, y en siete concentraciones; 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg y 70 mg. La tasa de conversión entre dimesilato de lisdexanfetamina (Vyvanse) y dextroanfetamina base es del 29,5 %. [227] [228] [229]

Aderall

Pastillas de Adderall
Tabletas de Adderall de 20 mg, algunas partidas por la mitad, con un billete de un dólar estadounidense doblado a lo largo en la parte inferior

Otro fármaco que contiene dextroanfetamina se conoce comúnmente con el nombre de marca Adderall. [167] [31] Está disponible en comprimidos de liberación inmediata (IR) y cápsulas de liberación prolongada (XR). [167] [31] Adderall contiene cantidades iguales de cuatro sales de anfetamina: [167] [31]

La equivalencia total de la base de anfetamina en Adderall es del 63 %. [167] [31] Si bien la relación enantiomérica entre las sales de dextroanfetamina y las sales de levoanfetamina es de 3:1, el contenido de base de anfetamina es de 75,9 % de dextroanfetamina y 24,1 % de levoanfetamina. [nota 16]

Notas

  1. ^ ab Los enantiómeros son moléculas que son imágenes especulares entre sí; son estructuralmente idénticos, pero de orientación opuesta. [29]
  2. ^ Los dominios de resultados relacionados con el TDAH con la mayor proporción de resultados significativamente mejorados de la terapia estimulante continua a largo plazo incluyen lo académico (≈55% de los resultados académicos mejoraron), la conducción (100% de los resultados de conducción mejoraron), el uso de drogas no médicas (47% de los resultados relacionados con la adicción mejoraron), la obesidad (≈65% de los resultados relacionados con la obesidad mejoraron), la autoestima (50% de los resultados de autoestima mejoraron) y la función social (67% de los resultados de la función social mejoraron). [46]

    Los tamaños de efecto más grandes para las mejoras de los resultados de la terapia estimulante a largo plazo ocurren en los dominios que involucran lo académico (p. ej., promedio de calificaciones , puntajes de pruebas de rendimiento, duración de la educación y nivel educativo), la autoestima (p. ej., evaluaciones del cuestionario de autoestima, número de intentos de suicidio y tasas de suicidio) y la función social (p. ej., puntajes de nominación de pares, habilidades sociales y calidad de las relaciones entre pares, familiares y románticas). [46]

    La terapia combinada a largo plazo para el TDAH (es decir, el tratamiento con un estimulante y una terapia conductual) produce tamaños de efecto aún mayores para las mejoras de los resultados y mejora una mayor proporción de resultados en cada dominio en comparación con la terapia estimulante a largo plazo sola. [46]
  3. ^ Las revisiones Cochrane son revisiones sistemáticas metaanalíticas de alta calidad de ensayos controlados aleatorios. [53]
  4. ^ Las afirmaciones respaldadas por la USFDA provienen de información de prescripción, que es propiedad intelectual protegida por derechos de autor del fabricante y aprobada por la USFDA. Las contraindicaciones de la USFDA no tienen necesariamente como objetivo limitar la práctica médica, sino limitar las afirmaciones de las compañías farmacéuticas. [95]
  5. ^ Según una revisión, se puede recetar anfetamina a personas con antecedentes de abuso siempre que se empleen controles de medicación adecuados, como exigir la recogida diaria del medicamento por parte del médico que lo prescribe. [28]
  6. ^ En individuos que experimentan aumentos de peso y altura por debajo de lo normal, se espera que ocurra un rebote a niveles normales si se interrumpe brevemente la terapia estimulante. [44] [45] [100] La reducción promedio en la altura final del adulto a partir de 3 años de terapia estimulante continua es de 2 cm. [100]
  7. ^ Los factores de transcripción son proteínas que aumentan o disminuyen la expresión de genes específicos. [135]
  8. ^ En términos más simples, esta relación necesaria y suficiente significa que la sobreexpresión de ΔFosB en el núcleo accumbens y las adaptaciones neuronales y conductuales relacionadas con la adicción siempre ocurren juntas y nunca solas.
  9. ^ Los receptores NMDA son canales iónicos regulados por ligando dependientes del voltaje que requieren la unión simultánea de glutamato y un coagonista ( D -serina o glicina ) para abrir el canal iónico. [150]
  10. ^ La revisión indicó que el L-aspartato de magnesio y el cloruro de magnesio producen cambios significativos en la conducta adictiva; [126] no se mencionaron otras formas de magnesio.
  11. ^ El intervalo de confianza del 95% indica que hay un 95% de probabilidad de que el número real de muertes se encuentre entre 3.425 y 4.145.
  12. ^ El transportador de dopamina humano contiene un sitio de unión de zinc extracelular de alta afinidad que, al unirse al zinc, inhibe la recaptación de dopamina y amplifica el eflujo de dopamina inducido por anfetamina in vitro . [168] [169] [170] El transportador de serotonina humano y el transportador de noradrenalina no contienen sitios de unión de zinc. [170]
  13. ^ Se ha demostrado que la 4-hidroxianfetamina se metaboliza en 4-hidroxinorefedrina por la dopamina beta-hidroxilasa (DBH) in vitro y se presume que se metaboliza de manera similar in vivo . [189] [192] La evidencia de estudios que midieron el efecto de las concentraciones séricas de DBH en el metabolismo de la 4-hidroxianfetamina en humanos sugiere que una enzima diferente puede mediar la conversión de 4-hidroxianfetamina en 4-hidroxinorefedrina ; [192] [194] sin embargo, otra evidencia de estudios en animales sugiere que esta reacción es catalizada por la DBH en vesículas sinápticas dentro de las neuronas noradrenérgicas en el cerebro. [195] [196]
  14. ^ La anfetamina en forma de base libre es un aceite volátil, de ahí la eficacia de los inhaladores.
  15. ^ Estas representan las marcas actuales en los Estados Unidos, excepto las tabletas de liberación instantánea de Dexedrine. Las tabletas de Dexedrine, introducidas en 1937, se discontinuaron pero están disponibles como Zenzedi y genéricamente; [28] [206] La Dexedrine que se enumera aquí representa la cápsula de liberación prolongada "Spansule" que se aprobó en 1976. [207] [208] Las tabletas de sulfato de anfetamina, que ahora se venden como Evekeo (marca), se vendieron originalmente como Benzedrine (marca) sulfato en 1935 [209] [28] y se discontinuaron en algún momento después de 1982. [28] [210]
  16. ^ Calculado por porcentaje de base de dextroanfetamina / porcentaje de base de anfetamina total = 47,49/62,57 = 75,90 % de la tabla: Base de anfetamina en medicamentos de anfetamina comercializados. El resto es levoanfetamina.
  17. ^ Para lograr uniformidad, las masas molares se calcularon utilizando la calculadora de peso molecular de Lenntech [230] y estaban dentro de 0,01 g/mol de los valores farmacéuticos publicados.
  18. ^ Porcentaje de base de anfetamina = masa molecular base / masa molecular total . Porcentaje de base de anfetamina para Adderall = suma de los porcentajes de los componentes / 4.
  19. ^ dosis = (1/porcentaje de base de anfetamina) × factor de escala = (masa molecular total /masa molecular base ) × factor de escala. Los valores de esta columna se escalaron a una dosis de 30 mg de sulfato de dextroanfetamina. Debido a las diferencias farmacológicas entre estos medicamentos (por ejemplo, diferencias en la liberación, absorción, conversión, concentración, diferentes efectos de los enantiómeros, vida media, etc.), los valores enumerados no deben considerarse dosis equipotentes.
Leyenda de la imagen
  1. ^
      Canal iónico
      Proteínas G y receptores ligados
      (Color del texto) Factores de transcripción

Notas de referencia

  1. ^ [5] [87] [79 ] [100] [101] [102]
  2. ^ [103] [104] [105] [106]
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    Figura 3: Beneficio del tratamiento por tipo de tratamiento y grupo de resultados
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    Más allá de estos efectos permisivos generales, la dopamina (que actúa a través de los receptores D1) y la noradrenalina (que actúa en varios receptores) pueden, en niveles óptimos, mejorar la memoria de trabajo y aspectos de la atención.
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    Key cell populations of the ascending arousal pathway include cholinergic, noradrenergic, serotoninergic, dopaminergic, and histaminergic neurons located in the pedunculopontine and laterodorsal tegmental nucleus (PPT/LDT), locus coeruleus, dorsal and median raphe nucleus, and tuberomammillary nucleus (TMN), respectively. ...
    The mechanism of action of sympathomimetic alerting drugs (eg, dextro- and methamphetamine, methylphenidate) is direct or indirect stimulation of dopaminergic and noradrenergic nuclei, which in turn heightens the efficacy of the ventral periaqueductal grey area and locus coeruleus, both components of the secondary branch of the ascending arousal system. ...
    Sympathomimetic drugs have long been used to treat narcolepsy
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    Despite the potential for drug abuse or tolerance using stimulants, patients with narcolepsy rarely exhibit addiction to their medication. ...
    Some stimulants, such as mazindol, amphetamines, and pitolisant, may also have some anticataplectic effects.
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    Physiologic and performance effects
     • Amphetamines increase dopamine/norepinephrine release and inhibit their reuptake, leading to central nervous system (CNS) stimulation
     • Amphetamines seem to enhance athletic performance in anaerobic conditions 39 40
     • Improved reaction time
     • Increased muscle strength and delayed muscle fatigue
     • Increased acceleration
     • Increased alertness and attention to task
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    DOSAGE FORMS AND STRENGTHS
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    About 5–15% of the users who develop an amphetamine psychosis fail to recover completely (Hofmann 1983) ...
    Findings from one trial indicate use of antipsychotic medications effectively resolves symptoms of acute amphetamine psychosis.
    psychotic symptoms of individuals with amphetamine psychosis may be due exclusively to heavy use of the drug or heavy use of the drug may exacerbate an underlying vulnerability to schizophrenia.
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  116. ^ abc Renthal W, Nestler EJ (septiembre de 2009). "Regulación de la cromatina en la adicción a las drogas y la depresión". Diálogos en neurociencia clínica . 11 (3): 257–268. doi :10.31887/DCNS.2009.11.3/wrenthal. PMC 2834246 . PMID  19877494. [Los psicoestimulantes] aumentan los niveles de AMPc en el cuerpo estriado, lo que activa la proteína quinasa A (PKA) y conduce a la fosforilación de sus objetivos. Esto incluye la proteína de unión al elemento de respuesta al AMPc (CREB), cuya fosforilación induce su asociación con la histona acetiltransferasa, la proteína de unión a CREB (CBP) para acetilar histonas y facilitar la activación genética. Se sabe que esto ocurre en muchos genes, incluidos fosB y c-fos, en respuesta a la exposición a psicoestimulantes. ΔFosB también se regula positivamente con tratamientos crónicos con psicoestimulantes, y se sabe que activa ciertos genes (p. ej., cdk5) y reprime otros (p. ej., c-fos ) donde recluta a HDAC1 como correpresor. ... La exposición crónica a psicoestimulantes aumenta la [señalización] glutamatérgica desde la corteza prefrontal hasta el NAc. La señalización glutamatérgica eleva los niveles de Ca2+ en los elementos postsinápticos del NAc donde activa la señalización de CaMK (proteínas quinasas de calcio/calmodulina), que, además de fosforilar CREB, también fosforila HDAC5. 
    Figura 2: Eventos de señalización inducidos por psicoestimulantes
  117. ^ Broussard JI (enero de 2012). "Cotransmisión de dopamina y glutamato". The Journal of General Physiology . 139 (1): 93–96. doi :10.1085/jgp.201110659. PMC 3250102 . PMID  22200950. La entrada coincidente y convergente a menudo induce plasticidad en una neurona postsináptica. El NAc integra información procesada sobre el entorno de la amígdala basolateral, el hipocampo y la corteza prefrontal (CPF), así como proyecciones de las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo. Estudios previos han demostrado cómo la dopamina modula este proceso integrador. Por ejemplo, la estimulación de alta frecuencia potencia las entradas hipocampales al NAc mientras que simultáneamente deprime las sinapsis de la CPF (Goto y Grace, 2005). También se demostró que lo inverso es cierto; La estimulación en la corteza prefrontal potencia las sinapsis entre la corteza prefrontal y el núcleo del lóbulo frontal, pero deprime las sinapsis entre el hipocampo y el núcleo del lóbulo frontal. A la luz de la nueva evidencia funcional de la cotransmisión dopamina/glutamato en el mesencéfalo (referencias anteriores), nuevos experimentos sobre la función del núcleo del lóbulo frontal tendrán que probar si las entradas glutamatérgicas del mesencéfalo sesgan o filtran las entradas límbicas o corticales para guiar la conducta dirigida a un objetivo. 
  118. ^ Kanehisa Laboratories (10 de octubre de 2014). "Anfetamina: Homo sapiens (humano)". Ruta KEGG . Consultado el 31 de octubre de 2014. La mayoría de las drogas adictivas aumentan las concentraciones extracelulares de dopamina (DA) en el núcleo accumbens (NAc) y la corteza prefrontal medial (mPFC), áreas de proyección de neuronas DA mesocorticolímbicas y componentes clave del "circuito de recompensa cerebral". La anfetamina logra esta elevación en los niveles extracelulares de DA al promover el eflujo desde las terminales sinápticas. ... La exposición crónica a la anfetamina induce un factor de transcripción único, delta FosB, que desempeña un papel esencial en los cambios adaptativos a largo plazo en el cerebro.
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    Figura 4: Base epigenética de la regulación de la expresión genética por fármacos
  121. ^ abc Nestler EJ (diciembre de 2012). "Mecanismos transcripcionales de la adicción a las drogas". Psicofarmacología clínica y neurociencia . 10 (3): 136–143. doi :10.9758/cpn.2012.10.3.136. PMC 3569166 . PMID  23430970. Las isoformas ΔFosB de 35-37 kD se acumulan con la exposición crónica a drogas debido a sus vidas medias extraordinariamente largas. ... Como resultado de su estabilidad, la proteína ΔFosB persiste en las neuronas durante al menos varias semanas después del cese de la exposición a drogas. ... La sobreexpresión de ΔFosB en el núcleo accumbens induce NFκB... Por el contrario, la capacidad de ΔFosB para reprimir el gen c-Fos ocurre en conjunto con el reclutamiento de una histona desacetilasa y presumiblemente varias otras proteínas represivas como una histona metiltransferasa represiva. 
  122. ^ Nestler EJ (octubre de 2008). "Mecanismos transcripcionales de la adicción: papel de ΔFosB". Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences . 363 (1507): 3245–3255. doi :10.1098/rstb.2008.0067. PMC 2607320 . PMID  18640924. Evidencias recientes han demostrado que ΔFosB también reprime el gen c-fos que ayuda a crear el interruptor molecular, desde la inducción de varias proteínas de la familia Fos de vida corta después de la exposición aguda a drogas hasta la acumulación predominante de ΔFosB después de la exposición crónica a drogas. 
  123. ^ Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE, Holtzman DM (2015). "Capítulo 16: Refuerzo y trastornos adictivos". Neurofarmacología molecular: una base para la neurociencia clínica (3.ª ed.). Nueva York: McGraw-Hill Medical. ISBN 9780071827706Estos agentes también tienen importantes usos terapéuticos; la cocaína, por ejemplo, se utiliza como anestésico local (Capítulo 2), y las anfetaminas y el metilfenidato se utilizan en dosis bajas para tratar el trastorno por déficit de atención e hiperactividad y en dosis más altas para tratar la narcolepsia (Capítulo 12). A pesar de sus usos clínicos, estas drogas tienen un efecto fuertemente reforzante y su uso prolongado en dosis altas está vinculado con una posible adicción, especialmente cuando se administran rápidamente o cuando se dan formas de alta potencia.
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  128. ^ abcdefghijk Robison AJ, Nestler EJ (noviembre de 2011). "Mecanismos transcripcionales y epigenéticos de la adicción". Nature Reviews Neuroscience . 12 (11): 623–637. doi :10.1038/nrn3111. PMC 3272277 . PMID  21989194. ΔFosB se ha relacionado directamente con varias conductas relacionadas con la adicción ... Es importante destacar que la sobreexpresión genética o viral de ΔJunD, un mutante negativo dominante de JunD que antagoniza la actividad transcripcional mediada por ΔFosB y otras AP-1, en el NAc o el OFC bloquea estos efectos clave de la exposición a drogas 14,22–24 . Esto indica que ΔFosB es necesario y suficiente para muchos de los cambios provocados en el cerebro por la exposición crónica a drogas. ΔFosB también se induce en MSN NAc de tipo D1 por el consumo crónico de varias recompensas naturales, entre ellas la sacarosa, los alimentos ricos en grasas, el sexo y correr en rueda, donde promueve ese consumo 14,26–30 . Esto implica a ΔFosB en la regulación de las recompensas naturales en condiciones normales y quizás durante estados patológicos similares a la adicción. ... ΔFosB sirve como una de las proteínas de control maestras que gobiernan esta plasticidad estructural. 
  129. ^ abcdefghijklmnopqrstu v Olsen CM (diciembre de 2011). "Recompensas naturales, neuroplasticidad y adicciones no relacionadas con las drogas". Neurofarmacología . 61 (7): 1109–1122. doi :10.1016/j.neuropharm.2011.03.010. PMC 3139704 . PMID  21459101. De manera similar al enriquecimiento ambiental, los estudios han descubierto que el ejercicio reduce la autoadministración y la recaída en las drogas de abuso (Cosgrove et al., 2002; Zlebnik et al., 2010). También hay cierta evidencia de que estos hallazgos preclínicos se trasladan a las poblaciones humanas, ya que el ejercicio reduce los síntomas de abstinencia y la recaída en fumadores abstinentes (Daniel et al., 2006; Prochaska et al., 2008), y un programa de recuperación de drogas ha tenido éxito en los participantes que entrenan y compiten en una maratón como parte del programa (Butler, 2005). ... En humanos, el papel de la señalización de dopamina en los procesos de sensibilización a los incentivos ha sido resaltado recientemente por la observación de un síndrome de desregulación de dopamina en algunos pacientes que toman fármacos dopaminérgicos. Este síndrome se caracteriza por un aumento inducido por la medicación (o participación compulsiva) en recompensas no farmacológicas como el juego, las compras o el sexo (Evans et al., 2006; Aiken, 2007; Lader, 2008). 
  130. ^ abcd Lynch WJ, Peterson AB, Sanchez V, Abel J, Smith MA (septiembre de 2013). "El ejercicio como un nuevo tratamiento para la adicción a las drogas: una hipótesis neurobiológica y dependiente de la etapa". Neuroscience & Biobehavioral Reviews . 37 (8): 1622–1644. doi :10.1016/j.neubiorev.2013.06.011. PMC 3788047 . PMID  23806439. Estos hallazgos sugieren que el ejercicio puede prevenir de forma "magnética" el desarrollo de un fenotipo adicto, posiblemente al bloquear/revertir los cambios conductuales y neuroadaptativos que se desarrollan durante y después del acceso prolongado a la droga. ... El ejercicio se ha propuesto como un tratamiento para la adicción a las drogas que puede reducir el ansia por la droga y el riesgo de recaída. Aunque pocos estudios clínicos han investigado la eficacia del ejercicio para prevenir las recaídas, los pocos estudios que se han realizado generalmente informan una reducción en el ansia de drogas y mejores resultados del tratamiento... En conjunto, estos datos sugieren que los beneficios potenciales del ejercicio durante la recaída, particularmente para la recaída a los psicoestimulantes, pueden estar mediados por la remodelación de la cromatina y posiblemente conducir a mejores resultados del tratamiento. 
  131. ^ abc Zhou Y, Zhao M, Zhou C, Li R (julio de 2015). "Diferencias de sexo en la adicción a las drogas y respuesta a la intervención con ejercicios: de estudios en humanos a estudios en animales". Frontiers in Neuroendocrinology . 40 : 24–41. doi :10.1016/j.yfrne.2015.07.001. PMC 4712120 . PMID  26182835. En conjunto, estos hallazgos demuestran que el ejercicio puede servir como sustituto o competencia para el abuso de drogas al cambiar la inmunorreactividad de ΔFosB o cFos en el sistema de recompensa para proteger contra el uso posterior o previo de drogas. ... El postulado de que el ejercicio sirve como una intervención ideal para la adicción a las drogas ha sido ampliamente reconocido y utilizado en la rehabilitación humana y animal. 
  132. ^ abc Linke SE, Ussher M (enero de 2015). "Tratamientos basados ​​en ejercicios para trastornos por consumo de sustancias: evidencia, teoría y practicidad". The American Journal of Drug and Alcohol Abuse . 41 (1): 7–15. doi :10.3109/00952990.2014.976708. PMC 4831948 . PMID  25397661. La investigación limitada realizada sugiere que el ejercicio puede ser un tratamiento complementario eficaz para los SUD. En contraste con los escasos ensayos de intervención hasta la fecha, se ha publicado una abundancia relativa de literatura sobre las razones teóricas y prácticas que respaldan la investigación de este tema. ... numerosas razones teóricas y prácticas respaldan los tratamientos basados ​​en ejercicios para los SUD, incluidos los efectos psicológicos, conductuales, neurobiológicos, el perfil de seguridad casi universal y los efectos generales positivos para la salud. 
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    There is accelerating evidence that physical exercise is a useful treatment for preventing and reducing drug addiction ... In some individuals, exercise has its own rewarding effects, and a behavioral economic interaction may occur, such that physical and social rewards of exercise can substitute for the rewarding effects of drug abuse. ... The value of this form of treatment for drug addiction in laboratory animals and humans is that exercise, if it can substitute for the rewarding effects of drugs, could be self-maintained over an extended period of time. Work to date in [laboratory animals and humans] regarding exercise as a treatment for drug addiction supports this hypothesis. ... Animal and human research on physical exercise as a treatment for stimulant addiction indicates that this is one of the most promising treatments on the horizon.
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    The observed lack of a significant accumulation of PHN in brain following the intraventricular administration of (+)-amphetamine and the formation of appreciable amounts of PHN from (+)-POH in brain tissue in vivo supports the view that the aromatic hydroxylation of amphetamine following its systemic administration occurs predominantly in the periphery, and that POH is then transported through the blood-brain barrier, taken up by noradrenergic neurones in brain where (+)-POH is converted in the storage vesicles by dopamine β-hydroxylase to PHN.
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