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Autoadministración

La autoadministración es, en sentido médico , el proceso mediante el cual un sujeto se administra a sí mismo una sustancia farmacológica . Un ejemplo clínico de esto es la autoi...

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La autoadministración es, en sentido médico , el proceso mediante el cual un sujeto se administra a sí mismo una sustancia farmacológica . Un ejemplo clínico de esto es la autoinyección subcutánea de insulina por parte de un paciente diabético .

En la experimentación animal , la autoadministración es una forma de condicionamiento operante donde la recompensa es una droga. Esta droga puede administrarse de forma remota a través de una línea intravenosa implantada o una inyección intracerebroventricular . La autoadministración de drogas supuestamente adictivas se considera uno de los modelos experimentales más válidos para investigar el comportamiento de búsqueda y consumo de drogas. Cuanto mayor sea la frecuencia con la que un animal de prueba emite el comportamiento operante, más gratificante (y adictiva ) se considera la sustancia de prueba. La autoadministración de drogas adictivas se ha estudiado utilizando humanos, [ 1 ] primates no humanos, [ 2 ] ratones y, más comúnmente, ratas. [ 3 ] También se ha observado en invertebrados como las hormigas, que no es un modelo animal típico utilizado para el estudio de la adicción humana.

La autoadministración de heroína y cocaína se utiliza para evaluar los posibles efectos de los fármacos en la reducción del consumo, especialmente en la reactivación de la búsqueda de drogas tras la extinción de la adicción . Los fármacos con este efecto pueden ser útiles para tratar a personas con adicción a las drogas, ayudándolas a establecer la abstinencia o reduciendo la probabilidad de recaer tras un periodo de abstinencia.

En un modelo destacado de autoadministración desarrollado por George Koob , se permite a las ratas autoadministrarse cocaína durante 1  hora al día (acceso corto) o 6  horas al día (acceso prolongado). Los animales que se autoadministran durante 6  horas al día muestran un comportamiento que se cree que se asemeja a la dependencia de la cocaína, como una escalada de la dosis total tomada durante cada sesión y un aumento en la dosis tomada cuando la cocaína está disponible por primera vez. [ 4 ]

Fondo

El paradigma conductual de "autoadministración" sirve como modelo conductual animal de la patología humana de la adicción. Durante la tarea, los sujetos animales son condicionados operantemente para realizar una acción, típicamente presionar una palanca, para recibir una droga. El refuerzo (a través del uso de la droga) ocurre contingente a que el sujeto realice la conducta deseada. La dosificación de la droga en los estudios de autoadministración depende de la respuesta. Este es un elemento importante para crear un modelo de enfermedad de la adicción a las drogas en humanos porque la administración de drogas independiente de la respuesta se asocia con una mayor toxicidad y diferentes efectos neurobiológicos, neuroquímicos y conductuales. [ 5 ] En resumen, los efectos de la dosificación de drogas dependiente de la respuesta difieren enormemente de la dosificación de drogas independiente de la respuesta y los estudios de autoadministración capturan adecuadamente esta distinción.

Historia

Ya a mediados del siglo XX, los investigadores han estudiado el impulso de los animales a consumir sustancias adictivas para comprender mejor los procesos adictivos humanos. Spragg fue uno de los primeros investigadores en crear un modelo de morfinismo crónico en un chimpancé para explorar el papel del condicionamiento operante en relación con la dependencia a las drogas. Cuando se les privaba tanto de comida como de morfina, los chimpancés intentaban repetidamente buscar la droga de su elección, llegando incluso a arrastrar físicamente al experimentador a la habitación donde se encontraban la morfina y las jeringas. [ 6 ] Weeks (1962) publicó un informe sobre el primer uso real del paradigma de autoadministración intravenosa en un estudio que buscaba modelar la adicción a la morfina en ratas no restringidas. Por primera vez, una sustancia adictiva sirvió como reforzador operante y las ratas se autoadministraron morfina hasta la saciedad en patrones de respuesta estereotipados. [ 7 ]

La comunidad científica adoptó rápidamente el paradigma de autoadministración como un método conductual para examinar los procesos adictivos y lo adaptó a primates no humanos. Thompson y Schuster (1964) estudiaron las propiedades de refuerzo relativas de la morfina en monos rhesus inmovilizados mediante autoadministración intravenosa. Se observaron cambios significativos en la respuesta a otros tipos de reforzadores (es decir, alimento, evitación de descargas eléctricas) en sujetos drogodependientes. [ 8 ] En 1969, Deneau, Yanagita y Seevers proporcionaron a monos macacos acceso libre a diversas sustancias adictivas para investigar si los primates no humanos iniciarían voluntariamente la autoadministración de estas sustancias. El inicio y el mantenimiento de la autoadministración produjeron dependencia y toxicidad en los monos, aproximándose así a aspectos importantes de la adicción a las drogas en humanos y permitiendo los primeros estudios modernos de autoadministración. [ 9 ]

El procedimiento para evaluar la eficacia de un agente farmacológico como reforzador pronto se convertiría en un ensayo estándar. Con mayor frecuencia, los estudios se realizaban en primates no humanos para identificar el potencial adictivo, como lo requería el proceso de desarrollo de fármacos. En 1983, Collins et al. publicaron un artículo fundamental en el que se expuso a ratas a una batería de 27 sustancias psicoactivas. El equipo comparó las tasas de autoadministración del fármaco de prueba con las tasas de autoadministración del vehículo salino. Si los animales se autoadministraban a una tasa significativamente mayor que los vehículos, el fármaco se consideraba un reforzador activo con potencial adictivo. Salvo algunas excepciones, la propensión al abuso observada en ratas fue similar a la observada en investigaciones previas en monos. A la luz de estas similitudes entre los diferentes modelos animales, se determinó que el potencial adictivo de las sustancias psicoactivas podía investigarse utilizando ratas en lugar de primates no humanos. [ 10 ]

Técnica

Adquisición

El condicionamiento operante representa el paradigma conductual subyacente a los estudios de autoadministración. Aunque no siempre es necesario, los sujetos pueden ser preentrenados para realizar alguna acción, como presionar una palanca o introducir el hocico en un objeto para recibir una recompensa de comida o agua (en condiciones de restricción de comida o agua, respectivamente). Tras este entrenamiento inicial, el reforzador se reemplaza por un fármaco de prueba que se administra mediante uno de los siguientes métodos: oral, inhalatorio, intracerebral o intravenoso. La cateterización intravenosa es la más utilizada porque maximiza la biodisponibilidad y tiene un inicio de acción rápido, aunque no es apropiada para fármacos que se toman por vía oral, como el alcohol. Las personas que sufren adicción a menudo recurren al consumo de drogas por vía intravenosa por razones similares, por lo que esta vía de administración aumenta la validez aparente del constructo. [ 11 ]

Mantenimiento

Al administrar el fármaco al sujeto, se pueden manipular diversas variables experimentales para poner a prueba las hipótesis:

Relación dosis-respuesta

Relación dosis-respuesta en ratones que se autoadministran cocaína [ 12 ]

Tanto los humanos como los animales ajustarán la velocidad y la cantidad de infusiones de drogas para mantener niveles sanguíneos estables y gratificantes de sustancias como la cocaína. Una dosis diluida de cocaína se administrará por vía intravenosa a un ritmo más rápido que una dosis concentrada. [ 13 ]

Programas de refuerzo

Refuerzo continuo: Una única respuesta operante desencadena la dispensación de una dosis única del reforzador. Tras cada respuesta operante que produce con éxito una dosis de reforzador, puede seguirse un periodo de espera; durante este periodo, la palanca utilizada en el entrenamiento puede retraerse, impidiendo que el animal realice más respuestas. Alternativamente, las respuestas operantes no producirán la administración del fármaco, permitiendo que las inyecciones previas surtan efecto. Además, los periodos de espera también ayudan a prevenir la sobredosis en los sujetos durante los experimentos de autoadministración. Los estudios de razón fija requieren un número predefinido de respuestas operantes para dispensar una unidad del reforzador. Los programas de refuerzo de razón fija estándar incluyen FR5 y FR10, que requieren 5 y 10 respuestas operantes para dispensar una unidad de reforzador, respectivamente. Los programas de refuerzo de razón progresiva utilizan un aumento multiplicativo en el número de respuestas operantes necesarias para dispensar una unidad del reforzador. Por ejemplo, los ensayos sucesivos podrían requerir 5 respuestas operantes por unidad de recompensa, luego 10 respuestas por unidad de recompensa, luego 15, y así sucesivamente. El número de respuestas operantes requeridas por unidad de reforzador puede modificarse después de cada ensayo, cada sesión o cualquier otro período de tiempo definido por el experimentador. Los programas de refuerzo de razón progresiva proporcionan información sobre el grado de refuerzo de un agente farmacológico hasta el punto de ruptura. El punto de ruptura es el número de respuestas operantes en el que el sujeto deja de autoadministrarse el fármaco, definido por un período de tiempo entre respuestas operantes (generalmente hasta una hora). Los programas de intervalo fijo (IF) requieren que transcurra un tiempo determinado entre las infusiones del fármaco, independientemente del número de veces que se realice la respuesta deseada. Este período refractario puede evitar que el animal sufra una sobredosis. Los programas de refuerzo de intervalo variable (IV) son idénticos a los programas IF, excepto que el tiempo entre las respuestas operantes reforzadas varía, lo que dificulta que el animal prediga cuándo se le administrará el fármaco.

Los programas de reforzamiento de segundo orden se basan en los programas de reforzamiento básicos al introducir un estímulo condicionado que previamente se ha asociado con el reforzador (como la iluminación de una luz). Estos programas se componen de dos programas más simples: al completar el primero, se presenta una versión abreviada del estímulo condicionado; tras un intervalo fijo, se administra la droga junto con el estímulo condicionado completo. Los programas de segundo orden generan una tasa muy alta de respuesta operante cuando la presentación del reforzador condicionado se vuelve reforzante por sí misma. Entre las ventajas de este programa se incluyen la capacidad de investigar la motivación para buscar la droga sin la interferencia de sus propios efectos farmacológicos, el mantenimiento de un alto nivel de respuesta con relativamente pocas infusiones, la reducción del riesgo de sobredosis autoadministrada y la validez externa en poblaciones humanas donde el contexto ambiental puede proporcionar un fuerte efecto reforzante para el consumo de drogas. [ 14 ]

Extinción y reinstauración

La extinción implica la interrupción de un reforzador específico en respuesta a una conducta operante, como por ejemplo, reemplazar la infusión de un fármaco reforzador por una solución salina. Cuando el elemento reforzador del paradigma operante ya no está presente, una reducción gradual de las respuestas operantes da como resultado la eventual cesación o “extinción” de la conducta operante. La reinstauración es el restablecimiento de la conducta operante para obtener un reforzador, a menudo desencadenada por eventos/señales externas o por la exposición al reforzador original. La reinstauración se puede dividir en algunas categorías generales:

Reinstauración inducida por drogas: la exposición a una droga reforzante después de la extinción de la conducta operante de búsqueda de drogas a menudo puede reinstaurar la búsqueda de drogas, e incluso puede ocurrir cuando la nueva droga a la que se expone es diferente del reforzador original. Se cree que esto está fuertemente vinculado a la sensibilización a las drogas [ 15 ] Reinstauración inducida por señales: las señales ambientales asociadas con la administración de drogas pueden desencadenar la reinstauración de drogas al actuar como estímulos condicionados, incluso durante la abstinencia de drogas [ 16 ]

1. El entorno ambiental, así como los comportamientos o acciones asociados al consumo de drogas, pueden funcionar como señales ambientales.

2. Reinstauración inducida por estrés: en muchos casos, un factor estresante puede reinstaurar la búsqueda de drogas en un animal abstinente. Esto puede incluir (pero no se limita a) factores estresantes agudos como descargas eléctricas en las patas o estrés por derrota social. En muchos casos, parece que el estrés social puede potenciar la reinstauración de la droga con la misma intensidad que la exposición a la droga misma [ 17 ].

Aparato

Aparato de autoadministración
Catéter intravenoso de montaje posterior para ratones para la autoadministración de fármacos [ 18 ]

Los experimentos de autoadministración animal se realizan típicamente en cámaras de condicionamiento operante estándar adaptadas para los catéteres utilizados para administrar un fármaco por vía intravenosa. El catéter se sujeta al animal mediante un arnés o placa dorsal y se ata a una correa protectora que se extiende hacia arriba a través de un orificio en la parte superior de la cámara, donde se conecta a un pivote giratorio en un brazo mecánico que permite al sujeto moverse libremente. La cámara contiene dos palancas: una cuya presión produce la administración del fármaco, y la otra cuya presión no produce ningún efecto. La actividad en estas palancas se puede utilizar para medir la administración del fármaco (a través de la actividad en la palanca inductora del fármaco), así como los cambios en el comportamiento inespecífico que reflejan los efectos a corto y largo plazo del fármaco (a través de la actividad en la palanca no inductora). El catéter intravenoso estéril utilizado para administrar el fármaco en el torrente sanguíneo del sujeto suele estar compuesto de plástico flexible, tubo de silicona y malla de nailon colocada subcutáneamente. [ 19 ] Está conectado a una bomba mecánica que se puede calibrar para administrar una cantidad específica de fármaco al presionar una de las palancas de la cámara. Se requieren otras modificaciones de la cámara si el fármaco se va a administrar por vía oral o por inhalación, como contenedores líquidos o un mecanismo de distribución de aerosol. [ 20 ] [ 21 ]

Hallazgos significativos

Los estudios de autoadministración se han considerado durante mucho tiempo el "estándar" en la investigación de la adicción, tanto en modelos animales como humanos. La realización de estudios de autoadministración en modelos animales proporciona un nivel mucho mayor de flexibilidad experimental que en humanos, ya que la investigación de los efectos de nuevos tratamientos farmacológicos plantea significativamente menos barreras éticas y prácticas. En 1999, Pilla y sus colegas publicaron en Nature un estudio que documentaba la eficacia de un agonista parcial D3 (BP-897) para reducir el deseo de cocaína inducido por señales ambientales y la vulnerabilidad a la recaída. [ 22 ] Un aspecto interesante de este estudio fue el uso de programas de refuerzo de segundo orden para identificar una disociación en los efectos del BP-897, ya que el fármaco inhibe la búsqueda de cocaína inducida por señales, pero no tiene un efecto de refuerzo primario. Esta última condición es importante para cualquier agente farmacológico que se utilice en el tratamiento de la adicción: los fármacos utilizados para tratar la adicción deben ser menos reforzantes que la droga cuya adicción tratan y, de forma óptima, no deben tener efectos reforzantes. [ 23 ]

Un estudio de 2010 publicado en Nature mostró una regulación positiva del microARN-212 en el estriado dorsal de ratas previamente expuestas a la cocaína durante períodos prolongados. [ 24 ] Los animales infectados con un vector viral que sobreexpresaba miR-212 en el estriado dorsal produjeron los mismos niveles iniciales de ingesta de cocaína; sin embargo, el consumo de la droga disminuyó progresivamente a medida que aumentaba la exposición neta a la cocaína. Los autores del estudio observaron que los animales infectados viralmente exhibieron una respuesta operante disminuida durante el período de tiempo fuera posterior a la infusión y propusieron que esto demostraba una reducción en el comportamiento compulsivo de búsqueda de drogas. (Hollander et al. ) El miR-212 actúa a través de Raf1 para mejorar la respuesta CREB; se sabe que CREB-TORC regula negativamente los efectos reforzadores de la cocaína. (Hollander et al. ) Este estudio proporciona un ejemplo (miR-212, debido a su amplificación de CREB) de un estudio de autoadministración que puede proporcionar posibles objetivos terapéuticos para el tratamiento de la adicción a la cocaína. Uno de los avances más importantes que surgieron de los estudios de autoadministración proviene de un modelo conductual para la adicción en animales. [ 25 ] Este modelo se basa en la observación de tres fenómenos separados para clasificar a una rata como “adicta”: 1) Persistencia en la búsqueda de la droga : Depende de los intentos de las ratas para obtener la droga durante los períodos de tiempo fuera o sin períodos en el aparato de autoadministración. 2) Resistencia al castigo : Medida por cuánto mantienen las ratas las tasas de autoadministración cuando la infusión de cocaína se asocia con una descarga eléctrica. 3) Motivación por la droga : Medida por el punto de ruptura en el refuerzo de razón progresiva.

Los investigadores utilizaron una prueba adicional para respaldar aún más la clasificación de una rata como "adicta", midiendo las tasas de recaída durante paradigmas de reinstauración. Se ha informado que los drogadictos humanos recaen a una tasa superior al 90% desde el diagnóstico inicial. Las ratas que respondieron con altas tasas tras algún tipo de reinstauración inducida por señales podrían considerarse propensas a recaer. Este modelo representó un avance importante para el método de autoadministración, ya que permite que los modelos animales reproduzcan mejor los aspectos fisiológicos y conductuales de la adicción a las drogas en humanos.

Los experimentos de autoadministración también pueden combinarse con métodos como la electrofisiología in vitro o la biología molecular para comprender los efectos de la adicción en los circuitos neuronales. Los estudios de autoadministración han permitido a los investigadores localizar una cantidad asombrosa de cambios en la señalización cerebral que ocurren en la adicción. [ 26 ] Un ejemplo de dicho estudio consistió en examinar la plasticidad sináptica en ratas que experimentaban el cambio de comportamiento hacia la adicción. [ 27 ] Utilizando los criterios para clasificar a las ratas como "adictas" o "no adictas" propuestos por Deroche-Gamonet et al., se encontró que las ratas adictas muestran un deterioro prolongado y persistente en la depresión a largo plazo dependiente de mGluR2/3. A pesar de la exposición al mismo paradigma de autoadministración, las ratas de control recuperaron esta forma de plasticidad sináptica. Los autores del estudio proponen una explicación importante para sus resultados: que esta pérdida específica de plasticidad durante un período prolongado es responsable de la pérdida progresiva del uso controlado de drogas. Esto representa un posible mecanismo molecular mediante el cual los adictos podrían diferenciarse de los no adictos y experimentar procesos de aprendizaje patológicos durante el desarrollo de la adicción.

Al igual que los estudios en animales, los experimentos en humanos que combinan estudios de autoadministración con técnicas neurocientíficas adicionales proporcionan una perspectiva única sobre la enfermedad de la adicción. Los estudios de autoadministración en humanos han cobrado impulso con el uso generalizado de la tecnología fMRI para medir las señales BOLD. Las imágenes cerebrales junto con los estudios de autoadministración en humanos en el laboratorio han llevado al desarrollo de un modelo de tres etapas del neurocircuito humano de la adicción: Atracón/Intoxicación, Preocupación/Anticipación y Abstinencia/Efecto Negativo. [ 28 ] Koob, Lloyd y Mason revisaron los modelos de laboratorio que se aproximan a cada etapa del modelo de adicción humana. La fase de atracón-intoxicación se ha modelado tradicionalmente mediante la autoadministración de drogas o alcohol; los efectos psicológicos de la adicción podrían modelarse mediante el aumento de la motivación para la autoadministración observado en animales drogodependientes. Los estudios de autoadministración modelan eficazmente los efectos somáticos de la adicción, pero muchos de los efectos más perjudiciales relacionados con la drogadicción pueden considerarse de naturaleza psicológica. Modelos como el publicado por Deroche-Gamonet y sus colegas en 2004 se aproximan mejor a los efectos de la adicción en la fisiología y la psicología, pero los modelos animales tienen limitaciones inherentes en su capacidad para reproducir el comportamiento humano.

El uso de la metodología de autoadministración para modelar la adicción a las drogas en humanos proporciona información valiosa sobre los efectos fisiológicos y conductuales de la enfermedad. Si bien los experimentos de autoadministración en humanos o animales presentan obstáculos únicos para la comprensión total de la adicción, la comunidad científica sigue invirtiendo grandes esfuerzos en ambas líneas de investigación con la esperanza de mejorar la comprensión y el tratamiento de la adicción.

Referencias

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