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Inflamación

La inflamación (del latín : inflammatio ) forma parte de la respuesta de defensa biológica de los tejidos corporales. Las respuestas inmunovasculares inflamatorias pueden desenc...

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La inflamación (del latín : inflammatio ) forma parte de la respuesta de defensa biológica de los tejidos corporales. Las respuestas inmunovasculares inflamatorias pueden desencadenarse por una amplia gama de estímulos, incluidos traumatismos físicos, "tejidos muertos, dañados, disfuncionales o estresados", patógenos , irritantes , toxinas, sobreuso, autoinmunidad, alérgenos y cuerpos extraños (por ejemplo, sílice y amianto). [ 1 ] Los cinco signos cardinales son calor, dolor, enrojecimiento, hinchazón y pérdida de función (del latín calor , dolor , rubor , tumor y functio laesa ).

La inflamación es una respuesta genérica y, por lo tanto, se considera un mecanismo de inmunidad innata , no de inmunidad adaptativa . [ 2 ] Involucra células inmunitarias , vasos sanguíneos y mediadores moleculares. La función de la inflamación es eliminar la causa inicial de la lesión celular, eliminar las células y tejidos dañados e iniciar la reparación tisular. Una inflamación insuficiente puede conducir a la destrucción progresiva del tejido por el estímulo dañino (por ejemplo, bacterias) y comprometer la supervivencia del organismo, [ 3 ] pero una inflamación excesiva, en forma de inflamación crónica , se asocia con diversas enfermedades, como la fiebre del heno , la enfermedad periodontal , la aterosclerosis y la osteoartritis .

La inflamación puede clasificarse como aguda o crónica . La inflamación aguda es la respuesta inicial del organismo a estímulos nocivos y se produce por el aumento del flujo de plasma y leucocitos (en particular, granulocitos ) desde la sangre hacia los tejidos lesionados. Una serie de eventos bioquímicos propagan y maduran la respuesta inflamatoria, involucrando al sistema vascular local , al sistema inmunitario y a diversas células del tejido lesionado. La inflamación crónica es una inflamación prolongada que conlleva un cambio progresivo en el tipo de células presentes en el sitio de la inflamación, como las células mononucleares , e implica la destrucción y la curación simultáneas del tejido.

La inflamación también se ha clasificado como Tipo 1 y Tipo 2 según el tipo de citocinas y células T colaboradoras (Th1 y Th2) involucradas. [ 4 ]

Signos y síntomas

La inflamación aguda se caracteriza por cinco signos cardinales , [ 6 ] [ 7 ] (cuyos nombres tradicionales provienen del latín):

Los primeros cuatro (signos clásicos) fueron descritos por Celso ( c. 30 a. C. – 38 d. C.). [ 10 ]

El dolor se debe a la liberación de sustancias químicas como la bradicinina y la histamina que estimulan las terminaciones nerviosas. [ 7 ] El calor y el enrojecimiento se deben al aumento del flujo sanguíneo a la temperatura corporal central hacia el sitio inflamado. La hinchazón es causada por la acumulación de líquido. Se cree que el quinto signo, la pérdida de función , fue añadido posteriormente por Galeno , [ 11 ] Thomas Sydenham [ 12 ] o Rudolf Virchow . [ 6 ] [ 7 ] [ 13 ] Ejemplos de pérdida de función incluyen dolor que inhibe la movilidad, hinchazón severa que impide el movimiento, tener un peor sentido del olfato durante un resfriado o tener dificultad para respirar cuando hay bronquitis. [ 14 ] [ 15 ] La pérdida de función tiene múltiples causas. [ 7 ]

La inflamación crónica suele presentar síntomas como: [ 16 ]

  • Dolor corporal, artralgia , mialgia
  • fatiga crónica e insomnio
  • Depresión, ansiedad y trastornos del estado de ánimo
  • Complicaciones gastrointestinales como estreñimiento, diarrea y reflujo ácido.
  • Aumento o pérdida de peso
  • Infecciones frecuentes

Causas

Físico:

Biológico:

Químico: [ 17 ]

Agudos y crónicos

Agudo

La inflamación aguda es un proceso de corta duración, que suele aparecer en cuestión de minutos u horas y comienza a cesar al eliminarse el estímulo nocivo. [ 13 ] Implica una respuesta de movilización sistémica y coordinada de diversos mediadores inmunitarios, endocrinos y neurológicos de la inflamación aguda. En una respuesta normal y saludable, se activa, elimina el patógeno, inicia un proceso de reparación y luego cesa. [ 19 ]

La inflamación aguda se produce inmediatamente después de la lesión y dura solo unos días. [ 20 ] Las citocinas y quimiocinas promueven la migración de neutrófilos y macrófagos al sitio de la inflamación. [ 20 ] Los patógenos, alérgenos, toxinas, quemaduras y congelación son algunas de las causas típicas de inflamación aguda. [ 20 ] Los receptores tipo Toll (TLR) reconocen patógenos microbianos. [ 20 ] La inflamación aguda puede ser un mecanismo de defensa para proteger los tejidos contra las lesiones. [ 20 ] La inflamación que dura de 2 a 6 semanas se denomina inflamación subaguda. [ 20 ] [ 16 ]

Proceso agudo

Diagrama de flujo que representa los eventos de la inflamación aguda. [ 21 ]
Micrografía que muestra tejido de granulación. Tinción de H&E .

El proceso de inflamación aguda se inicia por células inmunitarias residentes ya presentes en el tejido afectado, principalmente macrófagos , células dendríticas , histiocitos , células de Kupffer y mastocitos . Estas células poseen receptores de superficie conocidos como receptores de reconocimiento de patrones (PRR), que reconocen (es decir, se unen) a dos subclases de moléculas: patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) y patrones moleculares asociados a daño (DAMP). Los PAMP son compuestos asociados a diversos patógenos , pero que se distinguen de las moléculas del huésped. Los DAMP son compuestos asociados a lesiones y daños celulares del huésped.

Al inicio de una infección, quemadura u otras lesiones, estas células se activan (uno de los PRR reconoce un PAMP o DAMP) y liberan mediadores inflamatorios responsables de los signos clínicos de inflamación. La vasodilatación y el consiguiente aumento del flujo sanguíneo causan enrojecimiento ( rubor ) y aumento de calor ( calor ). El aumento de la permeabilidad de los vasos sanguíneos produce una exudación (fuga) de proteínas plasmáticas y líquido en el tejido ( edema ), que se manifiesta como hinchazón ( tumor ). Algunos de los mediadores liberados, como la bradicinina, aumentan la sensibilidad al dolor ( hiperalgesia , dolor ). Las moléculas mediadoras también alteran los vasos sanguíneos para permitir la migración de leucocitos, principalmente neutrófilos y macrófagos , para salir de los vasos sanguíneos (extravasación) y entrar en el tejido. Los neutrófilos migran a lo largo de un gradiente quimiotáctico creado por las células locales para llegar al sitio de la lesión. [ 13 ] La pérdida de función ( functio laesa ) es probablemente el resultado de un reflejo neurológico en respuesta al dolor.

Además de los mediadores derivados de las células, varios sistemas de cascada bioquímica acelulares —compuestos por proteínas plasmáticas preformadas— actúan en paralelo para iniciar y propagar la respuesta inflamatoria. Estos incluyen el sistema del complemento activado por bacterias y los sistemas de coagulación y fibrinólisis activados por necrosis (p. ej., quemaduras, traumatismos). [ 13 ]

La inflamación aguda puede considerarse la primera línea de defensa contra las lesiones. La respuesta inflamatoria aguda requiere una estimulación constante para mantenerse. Los mediadores inflamatorios son de corta duración y se degradan rápidamente en el tejido. Por lo tanto, la inflamación aguda comienza a cesar una vez que se elimina el estímulo. [ 13 ]

Crónico

La inflamación crónica es aquella que dura meses o años. [ 16 ] En la inflamación crónica predominan los macrófagos, los linfocitos y las células plasmáticas , a diferencia de los neutrófilos que predominan en la inflamación aguda. [ 16 ] La diabetes , las enfermedades cardiovasculares , las alergias y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica son ejemplos de enfermedades mediadas por la inflamación crónica. [ 16 ] La obesidad , el tabaquismo, el estrés y una dieta inadecuada son algunos de los factores que promueven la inflamación crónica. [ 16 ]

Componente vascular

Vasodilatación y aumento de la permeabilidad

Como se define, la inflamación aguda es una respuesta inmunovascular a estímulos inflamatorios, que pueden incluir infección o traumatismo. [ 22 ] [ 23 ] Esto significa que la inflamación aguda se puede dividir a grandes rasgos en una fase vascular que ocurre primero, seguida de una fase celular que involucra células inmunes (más específicamente granulocitos mieloides en el contexto agudo). [ 22 ] El componente vascular de la inflamación aguda implica el movimiento de líquido plasmático , que contiene proteínas importantes como fibrina e inmunoglobulinas ( anticuerpos ), hacia el tejido inflamado.

Al entrar en contacto con los PAMP, los macrófagos tisulares y los mastocitos liberan aminas vasoactivas como la histamina y la serotonina , así como eicosanoides como la prostaglandina E2 y el leucotrieno B4 para remodelar la vasculatura local. [ 24 ] Los macrófagos y las células endoteliales liberan óxido nítrico . [ 25 ] Estos mediadores vasodilatan y permeabilizan los vasos sanguíneos , lo que resulta en la distribución neta de plasma sanguíneo desde el vaso hacia el espacio tisular. El aumento de la acumulación de líquido en el tejido hace que se hinche ( edema ). [ 24 ] Este líquido tisular exudado contiene varios mediadores antimicrobianos del plasma como el complemento , la lisozima y los anticuerpos , que pueden dañar inmediatamente a los microbios y opsonizarlos en preparación para la fase celular. Si el estímulo inflamatorio es una herida lacerante, las plaquetas , los coagulantes , la plasmina y las cininas exudadas pueden coagular el área herida utilizando mecanismos dependientes de la vitamina K [ 26 ] y proporcionar hemostasia en primera instancia. Estos mediadores de la coagulación también proporcionan un marco estructural de preparación en el sitio del tejido inflamado en forma de una red de fibrina , como lo haría un andamio de construcción en una obra de construcción, con el propósito de ayudar al desbridamiento fagocítico y la reparación de la herida más adelante. Parte del líquido tisular exudado también es canalizado por los vasos linfáticos hacia los ganglios linfáticos regionales, arrastrando bacterias para iniciar la fase de reconocimiento y ataque del sistema inmunitario adaptativo .

Uña encarnada infectada que muestra el enrojecimiento y la hinchazón característicos asociados con la inflamación aguda.

La inflamación aguda se caracteriza por cambios vasculares marcados, incluyendo vasodilatación , aumento de la permeabilidad y aumento del flujo sanguíneo, inducidos por la acción de diversos mediadores inflamatorios. [ 24 ] La vasodilatación se produce primero a nivel de las arteriolas , progresando hacia el nivel capilar , y produce un aumento neto en la cantidad de sangre presente, causando el enrojecimiento y el calor de la inflamación. El aumento de la permeabilidad de los vasos produce el movimiento del plasma hacia los tejidos, con la consiguiente estasis debido al aumento de la concentración de células en la sangre, una condición caracterizada por vasos dilatados llenos de células. La estasis permite que los leucocitos marginen (se muevan) a lo largo del endotelio , un proceso crítico para su reclutamiento en los tejidos. El flujo sanguíneo normal impide esto, ya que la fuerza de cizallamiento a lo largo de la periferia de los vasos mueve las células en la sangre hacia el centro del vaso.

Sistemas de cascada de plasma

Mediadores derivados del plasma

* lista no exhaustiva

Componente celular

El componente celular involucra leucocitos , que normalmente residen en la sangre y deben moverse al tejido inflamado a través de la extravasación para ayudar en la inflamación. [ 22 ] Algunos actúan como fagocitos , ingiriendo bacterias, virus y restos celulares. Otros liberan gránulos enzimáticos que dañan a los invasores patógenos. Los leucocitos también liberan mediadores inflamatorios que desarrollan y mantienen la respuesta inflamatoria. En general, la inflamación aguda está mediada por granulocitos , mientras que la inflamación crónica está mediada por células mononucleares como monocitos y linfocitos .

extravasación de leucocitos

Los neutrófilos migran desde los vasos sanguíneos hacia el tejido infectado mediante quimiotaxis, donde eliminan los patógenos a través de la fagocitosis y la degranulación.
La inflamación es un proceso mediante el cual los glóbulos blancos del cuerpo y las sustancias que producen nos protegen de infecciones causadas por organismos extraños, como bacterias y virus. Los glóbulos blancos (fagocitos) constituyen una respuesta inmunitaria inespecífica, lo que significa que atacan cualquier cuerpo extraño. Sin embargo, en algunas enfermedades, como la artritis, el sistema inmunitario desencadena una respuesta inflamatoria cuando no hay invasores extraños que combatir. En estas enfermedades, llamadas autoinmunes, el sistema inmunitario, que normalmente protege al cuerpo, daña sus propios tejidos. El cuerpo reacciona como si los tejidos normales estuvieran infectados o presentaran alguna anomalía.

Diversos leucocitos , en particular los neutrófilos, participan de manera crucial en el inicio y el mantenimiento de la inflamación. Estas células deben poder desplazarse desde su ubicación habitual en la sangre hasta el lugar de la lesión; por lo tanto, existen mecanismos para reclutar y dirigir los leucocitos al lugar adecuado. El proceso de desplazamiento de los leucocitos desde la sangre hacia los tejidos a través de los vasos sanguíneos se conoce como extravasación y puede dividirse, a grandes rasgos, en varias etapas:

  1. Marginación de leucocitos y adhesión endotelial: Los glóbulos blancos dentro de los vasos que generalmente se encuentran en el centro se mueven periféricamente hacia las paredes de los vasos. [ 27 ] Los macrófagos activados en el tejido liberan citocinas como IL-1 y TNFα , lo que a su vez conduce a la producción de quimiocinas que se unen a proteoglicanos formando un gradiente en el tejido inflamado y a lo largo de la pared endotelial . [ 24 ] Las citocinas inflamatorias inducen la expresión inmediata de P-selectina en las superficies de las células endoteliales y la P-selectina se une débilmente a los ligandos de carbohidratos en la superficie de los leucocitos y hace que "rueden" a lo largo de la superficie endotelial a medida que se forman y se rompen enlaces. Las citocinas liberadas por las células lesionadas inducen la expresión de E-selectina en las células endoteliales, que funciona de manera similar a la P-selectina. Las citocinas también inducen la expresión de ligandos de integrina , como ICAM-1 y VCAM-1, en las células endoteliales, que median la adhesión y ralentizan aún más el movimiento de los leucocitos. Estos leucocitos, débilmente unidos, pueden desprenderse si no son activados por quimiocinas producidas en el tejido lesionado tras la transducción de señales a través de los receptores acoplados a proteínas G correspondientes , que activan las integrinas en la superficie del leucocito para una adhesión firme. Dicha activación aumenta la afinidad de los receptores de integrina unidos a ICAM-1 y VCAM-1 en la superficie de la célula endotelial, uniendo firmemente los leucocitos al endotelio.
  2. Migración a través del endotelio, conocida como transmigración, mediante el proceso de diapédesis : Los gradientes de quimiocinas estimulan a los leucocitos adheridos a moverse entre las células endoteliales adyacentes. Las células endoteliales se retraen y los leucocitos atraviesan la membrana basal hacia el tejido circundante utilizando moléculas de adhesión como ICAM-1. [ 27 ]
  3. Movimiento de leucocitos dentro del tejido mediante quimiotaxis : Los leucocitos que llegan al intersticio tisular se unen a las proteínas de la matriz extracelular a través de integrinas y CD44 , lo que impide que abandonen el sitio. Diversas moléculas actúan como quimioatrayentes , por ejemplo, C3a o C5a (las anafilatoxinas ), y provocan que los leucocitos se desplacen siguiendo un gradiente quimiotáctico hacia el foco de inflamación.

Fagocitosis

Los neutrófilos extravasados ​​en la fase celular entran en contacto con los microbios en el tejido inflamado. Los fagocitos expresan receptores de reconocimiento de patrones endocíticos (PRR) en la superficie celular que tienen afinidad y eficacia contra patrones moleculares asociados a microbios (PAMP) no específicos . La mayoría de los PAMP que se unen a los PRR endocíticos e inician la fagocitosis son componentes de la pared celular, incluidos carbohidratos complejos como mananos y β- glucanos , lipopolisacáridos (LPS), peptidoglicanos y proteínas de superficie. Los PRR endocíticos en los fagocitos reflejan estos patrones moleculares, con receptores de lectina de tipo C que se unen a mananos y β-glucanos, y receptores depuradores que se unen a LPS.

Tras la unión endocítica del PRR, se produce una reorganización del citoesqueleto de actina - miosina adyacente a la membrana plasmática, lo que permite la endocitosis de la membrana plasmática que contiene el complejo PRR-PAMP y el microorganismo. Se ha demostrado que las vías de señalización del fosfatidilinositol y Vps34 - Vps15 - Beclin1 dirigen el fagosoma endocitado a los lisosomas intracelulares , donde la fusión del fagosoma con el lisosoma produce un fagolisosoma. Las especies reactivas de oxígeno , los superóxidos y el hipoclorito presentes en los fagolisosomas eliminan los microorganismos dentro del fagocito.

La eficacia fagocítica puede potenciarse mediante la opsonización . El complemento C3b derivado del plasma y los anticuerpos que se liberan en el tejido inflamado durante la fase vascular se unen a los antígenos microbianos y los recubren. Además de los receptores de reconocimiento de patrones (PRR) endocíticos, los fagocitos también expresan los receptores de opsonina Fc y CR1 , que se unen a los anticuerpos y al C3b, respectivamente. La coestimulación de los PRR endocíticos y los receptores de opsonina aumenta la eficacia del proceso fagocítico, potenciando la eliminación lisosomal del agente infeccioso.

Mediadores derivados de células

* lista no exhaustiva

Patrones morfológicos

Se observan patrones específicos de inflamación aguda y crónica durante situaciones particulares que surgen en el cuerpo, como cuando se produce inflamación en una superficie epitelial o cuando intervienen bacterias piógenas .

  • Inflamación granulomatosa: Caracterizada por la formación de granulomas , es el resultado de un número limitado pero diverso de enfermedades, entre las que se incluyen la tuberculosis , la lepra , la sarcoidosis y la sífilis .
  • Inflamación fibrinosa: La inflamación que produce un gran aumento de la permeabilidad vascular permite que la fibrina pase a través de los vasos sanguíneos. Si está presente un estímulo procoagulante apropiado , como las células cancerosas, [ 13 ] se deposita un exudado fibrinoso. Esto se observa comúnmente en las cavidades serosas , donde la conversión del exudado fibrinoso en una cicatriz puede ocurrir entre las membranas serosas, limitando su función. El depósito a veces forma una lámina pseudomembranosa. Durante la inflamación del intestino ( colitis pseudomembranosa ), se pueden formar tubos pseudomembranosos.
  • Inflamación purulenta: Inflamación que produce una gran cantidad de pus , compuesto por neutrófilos, células muertas y líquido. La infección por bacterias piógenas como los estafilococos es característica de este tipo de inflamación. Las grandes acumulaciones localizadas de pus rodeadas por los tejidos circundantes se denominan abscesos .
  • Inflamación serosa: Se caracteriza por la abundante liberación de líquido seroso no viscoso, generalmente producido por las células mesoteliales de las membranas serosas , pero que también puede provenir del plasma sanguíneo. Las ampollas cutáneas son un ejemplo de este patrón de inflamación.
  • Inflamación ulcerativa: La inflamación que se produce cerca de un epitelio puede provocar la pérdida necrótica de tejido de la superficie, dejando al descubierto las capas inferiores. La excavación subsiguiente en el epitelio se conoce como úlcera .

Trastornos

El asma se considera un trastorno mediado por la inflamación. A la derecha se observa una vía respiratoria inflamada debido al asma.
Colitis (inflamación del colon) causada por la enfermedad de Crohn .

Las anomalías inflamatorias constituyen un amplio grupo de trastornos que subyacen a una gran variedad de enfermedades humanas. El sistema inmunitario suele estar implicado en los trastornos inflamatorios, como se observa en las reacciones alérgicas y algunas miopatías , y muchos trastornos del sistema inmunitario provocan inflamación anormal. Entre las enfermedades no inmunitarias con origen causal en procesos inflamatorios se incluyen el cáncer, la aterosclerosis y la cardiopatía isquémica . [ 13 ]

Algunos ejemplos de trastornos asociados con la inflamación son:

aterosclerosis

La aterosclerosis, antes considerada un trastorno de almacenamiento de lípidos , ahora se entiende como una afección inflamatoria crónica que afecta las paredes arteriales. [ 31 ] La investigación ha establecido un papel fundamental de la inflamación en la mediación de todas las etapas de la aterosclerosis, desde su inicio hasta su progresión y, en última instancia, las complicaciones trombóticas derivadas de ella. [ 31 ] Estos nuevos hallazgos revelan vínculos entre factores de riesgo tradicionales como los niveles de colesterol y los mecanismos subyacentes de la aterogénesis .

Los estudios clínicos han demostrado que esta biología emergente de la inflamación en la aterosclerosis se aplica directamente a las personas. [ 31 ] Por ejemplo, la elevación de los marcadores de inflamación predice los resultados de las personas con síndromes coronarios agudos , independientemente del daño miocárdico. Además, la inflamación crónica de bajo grado, como lo indican los niveles del marcador inflamatorio proteína C reactiva , define prospectivamente el riesgo de complicaciones ateroscleróticas, lo que se suma a la información pronóstica proporcionada por los factores de riesgo tradicionales, como los niveles de LDL. [ 32 ] [ 31 ]

Además, ciertos tratamientos que reducen el riesgo coronario también limitan la inflamación. En particular, los medicamentos hipolipemiantes como las estatinas han demostrado efectos antiinflamatorios, lo que podría contribuir a su eficacia más allá de la simple reducción de los niveles de LDL. [ 33 ] Esta comprensión emergente del papel de la inflamación en la aterosclerosis ha tenido importantes implicaciones clínicas, influyendo tanto en la estratificación del riesgo como en las estrategias terapéuticas.

Tratamientos emergentes

Los avances recientes en el tratamiento de la aterosclerosis se han centrado en abordar la inflamación directamente. Se han estudiado nuevos fármacos antiinflamatorios, como los anticuerpos monoclonales dirigidos contra la IL-1β, en ensayos clínicos a gran escala, mostrando resultados prometedores en la reducción de eventos cardiovasculares. [ 34 ] Estos fármacos ofrecen una posible nueva vía de tratamiento, especialmente para pacientes que no responden adecuadamente a las estatinas. Sin embargo, las preocupaciones sobre la seguridad a largo plazo y el costo siguen siendo barreras importantes para su adopción generalizada.

Relación con la depresión

Los procesos inflamatorios pueden desencadenarse por pensamientos negativos o sus consecuencias, como el estrés, la violencia o la privación. Por lo tanto, los pensamientos negativos pueden contribuir a la inflamación, lo que a su vez puede provocar depresión. Un metaanálisis de 2019 halló que la inflamación crónica se asocia con un riesgo un 30 % mayor de desarrollar trastorno depresivo mayor , lo que respalda la relación entre la inflamación y la salud mental . [ 35 ]

Alergia

Una reacción alérgica, formalmente conocida como hipersensibilidad tipo 1 , es el resultado de una respuesta inmune inapropiada que desencadena inflamación, vasodilatación e irritación nerviosa. Un ejemplo común es la fiebre del heno , causada por una respuesta hipersensible de los mastocitos a los alérgenos . Los mastocitos presensibilizados responden desgranulándose y liberando sustancias químicas vasoactivas como la histamina. Estas sustancias químicas propagan una respuesta inflamatoria excesiva caracterizada por dilatación de los vasos sanguíneos, producción de moléculas proinflamatorias, liberación de citocinas y reclutamiento de leucocitos. [ 13 ] Una respuesta inflamatoria grave puede evolucionar a una respuesta sistémica conocida como anafilaxia .

miopatías

Las miopatías inflamatorias se producen cuando el sistema inmunitario ataca de forma inapropiada componentes del músculo, lo que provoca signos de inflamación muscular. Pueden presentarse junto con otros trastornos inmunitarios, como la esclerosis sistémica , e incluyen la dermatomiositis , la polimiositis y la miositis por cuerpos de inclusión . [ 13 ]

defectos de los leucocitos

Debido al papel central de los leucocitos en el desarrollo y la propagación de la inflamación, los defectos en su funcionalidad suelen resultar en una menor capacidad de defensa inflamatoria y, por consiguiente, en una mayor vulnerabilidad a las infecciones. [ 13 ] Los leucocitos disfuncionales pueden ser incapaces de unirse correctamente a los vasos sanguíneos debido a mutaciones en los receptores de superficie, digerir bacterias ( síndrome de Chédiak-Higashi ) o producir microbicidas ( enfermedad granulomatosa crónica ). Además, las enfermedades que afectan la médula ósea pueden provocar la presencia de leucocitos anormales o escasos.

Farmacológico

Se sabe que ciertos fármacos o compuestos químicos exógenos afectan la inflamación. La deficiencia de vitamina A , por ejemplo, provoca un aumento de las respuestas inflamatorias, [ 36 ] y los fármacos antiinflamatorios actúan específicamente inhibiendo las enzimas que producen eicosanoides inflamatorios . Además, ciertas drogas ilícitas como la cocaína y el éxtasis pueden ejercer algunos de sus efectos perjudiciales activando factores de transcripción íntimamente relacionados con la inflamación (por ejemplo, NF-κB ). [ 37 ] [ 38 ]

Cáncer

La inflamación orquesta el microambiente alrededor de los tumores, contribuyendo a la proliferación, supervivencia y migración. [ 39 ] Las células cancerosas utilizan selectinas , quimiocinas y sus receptores para la invasión, migración y metástasis. [ 40 ] Por otro lado, muchas células del sistema inmunitario contribuyen a la inmunología del cáncer , suprimiendo el cáncer. [ 41 ] La interacción molecular entre los receptores de hormonas esteroides, que tienen efectos importantes en el desarrollo celular, y los factores de transcripción que desempeñan funciones clave en la inflamación, como NF-κB , puede mediar algunos de los efectos más críticos de los estímulos inflamatorios en las células cancerosas. [ 42 ] Es muy probable que esta capacidad de un mediador de la inflamación para influir en los efectos de las hormonas esteroides en las células afecte la carcinogénesis. Por otro lado, debido a la naturaleza modular de muchos receptores de hormonas esteroides, esta interacción puede ofrecer formas de interferir con la progresión del cáncer, mediante la focalización de un dominio proteico específico en un tipo celular específico. Este enfoque puede limitar los efectos secundarios que no están relacionados con el tumor en cuestión y puede ayudar a preservar funciones homeostáticas vitales y procesos de desarrollo en el organismo.

Existe cierta evidencia de 2009 que sugiere que la inflamación relacionada con el cáncer (IRC) puede conducir a la acumulación de alteraciones genéticas aleatorias en las células cancerosas. [ 43 ]

Papel en el cáncer

En 1863, Rudolf Virchow planteó la hipótesis de que el origen del cáncer se encontraba en sitios de inflamación crónica. [ 40 ] [ 44 ] En 2012, se estimó que la inflamación crónica contribuía a aproximadamente entre el 15 % y el 25 % de los cánceres humanos. [ 44 ] [ 45 ]

Mediadores y daño al ADN en el cáncer.

Un mediador inflamatorio es un mensajero que actúa sobre los vasos sanguíneos y/o las células para promover una respuesta inflamatoria. [ 46 ] Los mediadores inflamatorios que contribuyen a la neoplasia incluyen prostaglandinas , citocinas inflamatorias como IL-1β , TNF-α , IL-6 e IL-15 y quimiocinas como IL-8 y GRO-alfa . [ 47 ] [ 44 ] Estos mediadores inflamatorios, y otros, orquestan un entorno que fomenta la proliferación y la supervivencia. [ 40 ] [ 47 ]

La inflamación también causa daños en el ADN debido a la inducción de especies reactivas de oxígeno (ROS) por diversos mediadores inflamatorios intracelulares. [ 40 ] [ 47 ] [ 44 ] Además, los leucocitos y otras células fagocíticas atraídas al sitio de inflamación inducen daños en el ADN de las células proliferantes a través de la generación de ROS y especies reactivas de nitrógeno (RNS). Las ROS y las RNS son producidas normalmente por estas células para combatir la infección. [ 40 ] Las ROS, por sí solas, causan más de 20 tipos de daño en el ADN. [ 48 ] Los daños oxidativos en el ADN causan tanto mutaciones [ 49 ] como alteraciones epigenéticas. [ 50 ] [ 44 ] [ 51 ] Las RNS también pueden causar daños mutagénicos en el ADN. [ 52 ]

Una célula normal puede sufrir carcinogénesis y convertirse en una célula cancerosa si se ve sometida frecuentemente a daños en el ADN durante largos periodos de inflamación crónica. Los daños en el ADN pueden causar mutaciones genéticas debido a una reparación inexacta . Además, los errores en el proceso de reparación del ADN pueden causar alteraciones epigenéticas . [ 44 ] [ 47 ] [ 51 ] Las mutaciones y alteraciones epigenéticas que se replican y proporcionan una ventaja selectiva durante la proliferación de células somáticas pueden ser carcinogénicas.

Los análisis del genoma completo de tejidos cancerosos humanos revelan que una sola célula cancerosa típica puede poseer aproximadamente 100 mutaciones en regiones codificantes , de las cuales 10 a 20 son "mutaciones impulsoras" que contribuyen al desarrollo del cáncer. [ 44 ] Sin embargo, la inflamación crónica también causa cambios epigenéticos como metilaciones del ADN , que a menudo son más comunes que las mutaciones. Típicamente, varios cientos a miles de genes están metilados en una célula cancerosa (ver Metilación del ADN en el cáncer ). Los sitios de daño oxidativo en la cromatina pueden reclutar complejos que contienen ADN metiltransferasas (DNMT), una histona deacetilasa ( SIRT1 ) y una histona metiltransferasa (EZH2) , e inducir así la metilación del ADN. [ 44 ] [ 53 ] [ 54 ] La metilación del ADN de una isla CpG en una región promotora puede causar el silenciamiento de su gen corriente abajo (ver Sitio CpG y regulación de la transcripción en el cáncer ). Los genes de reparación del ADN, en particular, se inactivan frecuentemente por metilación en varios tipos de cáncer (véase hipermetilación de genes de reparación del ADN en el cáncer ). Un informe de 2018 [ 55 ] evaluó la importancia relativa de las mutaciones y las alteraciones epigenéticas en la progresión a dos tipos diferentes de cáncer. Este informe mostró que las alteraciones epigenéticas eran mucho más importantes que las mutaciones en la generación de cánceres gástricos (asociados a la inflamación). [ 56 ] Sin embargo, las mutaciones y las alteraciones epigenéticas tenían una importancia aproximadamente igual en la generación de cánceres de células escamosas de esófago (asociados a sustancias químicas del tabaco y acetaldehído , un producto del metabolismo del alcohol).

VIH y SIDA

Desde hace tiempo se reconoce que la infección por VIH se caracteriza no solo por el desarrollo de una inmunodeficiencia profunda , sino también por inflamación sostenida y activación inmunitaria. [ 57 ] [ 58 ] [ 59 ] Un conjunto sustancial de evidencia implica a la inflamación crónica como un factor crítico de la disfunción inmunitaria, la aparición prematura de enfermedades relacionadas con el envejecimiento y la inmunodeficiencia. [ 57 ] [ 60 ] Muchos consideran ahora la infección por VIH no solo como una inmunodeficiencia inducida por el virus en evolución, sino también como una enfermedad inflamatoria crónica. [ 61 ] Incluso después de la introducción de la terapia antirretroviral (TAR) eficaz y la supresión efectiva de la viremia en individuos infectados por VIH, la inflamación crónica persiste. Los estudios en animales también respaldan la relación entre la activación inmunitaria y la inmunodeficiencia celular progresiva: SIVLa infección por sm de sus huéspedes naturales, primates no humanos, el mangabey hollín , causa una replicación viral de alto nivel pero evidencia limitada de enfermedad. [ 62 ] [ 63 ] Esta falta de patogenicidad se acompaña de una falta de inflamación, activación inmune y proliferación celular. En marcado contraste, el SIV experimentalLa infección por sm en macacos rhesus produce activación inmunitaria y una enfermedad similar al SIDA con muchos paralelismos con la infección por VIH en humanos. [ 64 ]

Delinear cómo se agotan las células T CD4 y cómo se inducen la inflamación crónica y la activación inmunitaria es fundamental para comprender la patogénesis del VIH , una de las principales prioridades de la investigación sobre el VIH por parte de la Oficina de Investigación del SIDA de los Institutos Nacionales de la Salud . Estudios recientes demostraron que la piroptosis mediada por la caspasa-1 , una forma altamente inflamatoria de muerte celular programada , impulsa el agotamiento de las células T CD4 y la inflamación por el VIH. [ 65 ] [ 66 ] [ 67 ] Estos son los dos eventos característicos que impulsan la progresión de la enfermedad del VIH hacia el SIDA . La piroptosis parece crear un círculo vicioso patogénico en el que las células T CD4 moribundas y otras células inmunitarias (incluidos macrófagos y neutrófilos) liberan señales inflamatorias que reclutan más células en los tejidos linfoides infectados para morir. La naturaleza de retroalimentación positiva de esta respuesta inflamatoria produce inflamación crónica y daño tisular. [ 68 ] La identificación de la piroptosis como el mecanismo predominante que causa el agotamiento de las células T CD4 y la inflamación crónica, proporciona nuevas oportunidades terapéuticas, en particular la caspasa-1, que controla la vía piroptótica. En este sentido, la piroptosis de las células T CD4 y la secreción de citocinas proinflamatorias como IL-1β e IL-18 pueden bloquearse en los tejidos linfoides humanos infectados por el VIH mediante la adición del inhibidor de la caspasa-1 VX-765, [ 65 ] que ya ha demostrado ser seguro y bien tolerado en ensayos clínicos humanos de fase II. [ 69 ] Estos hallazgos podrían impulsar el desarrollo de una clase completamente nueva de terapias "anti-SIDA" que actúan dirigiéndose al huésped en lugar del virus. Dichos agentes casi con certeza se usarían en combinación con la TAR. Al promover la "tolerancia" del virus en lugar de suprimir su replicación, el VX-765 o fármacos relacionados pueden imitar las soluciones evolutivas que se producen en múltiples huéspedes monos (por ejemplo, el mangabey hollín) infectados con lentivirus específicos de la especie, que han dado lugar a la ausencia de enfermedad, a la no disminución del recuento de células T CD4 y a la ausencia de inflamación crónica.

Relación con la depresión

Existe evidencia de un vínculo entre la inflamación y la depresión . [ 70 ] Los procesos inflamatorios pueden desencadenarse por cogniciones negativas o sus consecuencias, como el estrés, la violencia o la privación. Por lo tanto, las cogniciones negativas pueden causar inflamación que, a su vez, puede conducir a la depresión. [ 71 ] [ 72 ] Además, hay cada vez más evidencia de que la inflamación puede causar depresión debido al aumento de citoquinas, lo que pone al cerebro en un "modo de enfermedad". [ 73 ]

Los síntomas clásicos de enfermedad física, como el letargo, muestran una gran superposición con los comportamientos que caracterizan la depresión. Los niveles de citoquinas tienden a aumentar bruscamente durante los episodios depresivos de las personas con trastorno bipolar y a disminuir durante la remisión. [ 74 ] Además, se ha demostrado en ensayos clínicos que los medicamentos antiinflamatorios tomados junto con los antidepresivos no solo mejoran significativamente los síntomas, sino que también aumentan la proporción de sujetos que responden positivamente al tratamiento. [ 75 ] Las inflamaciones que conducen a una depresión grave podrían ser causadas por infecciones comunes como las causadas por un virus, bacterias o incluso parásitos. [ 76 ]

Relación con el delirio

Existe evidencia de un vínculo entre la inflamación y el delirio según los resultados de un estudio longitudinal reciente que investigó la PCR en pacientes con COVID-19. [ 77 ]

Efectos sistémicos

Un organismo infeccioso puede escapar de los límites del tejido inmediato a través del sistema circulatorio o linfático , desde donde puede propagarse a otras partes del cuerpo. Si un organismo no es contenido por la acción de la inflamación aguda, puede acceder al sistema linfático a través de los vasos linfáticos cercanos . Una infección de los vasos linfáticos se conoce como linfangitis , y una infección de un ganglio linfático se conoce como linfadenitis . Cuando los ganglios linfáticos no pueden destruir todos los patógenos, la infección se propaga aún más. Un patógeno puede acceder al torrente sanguíneo a través del drenaje linfático hacia el sistema circulatorio.

Cuando la inflamación sobrepasa al huésped, se diagnostica el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica . Cuando se debe a una infección, se utiliza el término sepsis , empleándose bacteriemia específicamente para la sepsis bacteriana y viremia específicamente para la sepsis viral. La vasodilatación y la disfunción orgánica son problemas graves asociados con la infección generalizada que pueden provocar choque séptico y la muerte. [ 78 ]

Proteínas de fase aguda

La inflamación también se caracteriza por altos niveles sistémicos de proteínas de fase aguda . En la inflamación aguda, estas proteínas resultan beneficiosas; sin embargo, en la inflamación crónica, pueden contribuir a la amiloidosis . [ 13 ] Estas proteínas incluyen la proteína C reactiva , el amiloide sérico A y el amiloide sérico P , que causan una variedad de efectos sistémicos, entre ellos: [ 13 ]

Número de leucocitos

La inflamación suele afectar al número de leucocitos presentes en el organismo:

  • La leucocitosis se observa con frecuencia durante la inflamación inducida por infección, donde produce un gran aumento en la cantidad de leucocitos en la sangre, especialmente células inmaduras. El número de leucocitos generalmente aumenta a entre 15 000 y 20 000 células por microlitro, pero en casos extremos puede llegar a cerca de 100 000 células por microlitro. [ 13 ] La infección bacteriana generalmente produce un aumento de neutrófilos , creando neutrofilia , mientras que enfermedades como el asma , la fiebre del heno y la infestación parasitaria producen un aumento de eosinófilos , creando eosinofilia . [ 13 ]
  • La leucopenia puede ser inducida por ciertas infecciones y enfermedades, incluyendo infecciones virales, infecciones por Rickettsia , algunos protozoos , tuberculosis y algunos tipos de cáncer. [ 13 ]

Interleucinas y obesidad

Con el descubrimiento de las interleucinas (IL), se desarrolló el concepto de inflamación sistémica . Si bien los procesos involucrados son idénticos a los de la inflamación tisular, la inflamación sistémica no se limita a un tejido en particular, sino que involucra al endotelio y a otros sistemas orgánicos.

La inflamación crónica se observa ampliamente en la obesidad . [ 79 ] [ 80 ] Las personas obesas suelen tener muchos marcadores de inflamación elevados, entre ellos: [ 81 ] [ 82 ]

La inflamación crónica de bajo grado se caracteriza por un aumento de dos a tres veces en las concentraciones sistémicas de citocinas como TNF-α, IL-6 y PCR. [ 85 ] La circunferencia de la cintura se correlaciona significativamente con la respuesta inflamatoria sistémica. [ 86 ]

La pérdida de tejido adiposo blanco reduce los niveles de marcadores de inflamación. [ 79 ] En 2017, la asociación de la inflamación sistémica con la resistencia a la insulina y la diabetes tipo 2 , y con la aterosclerosis , se encontraba en fase de investigación preliminar, aunque no se habían realizado ensayos clínicos rigurosos para confirmar dichas relaciones. [ 87 ]

La proteína C reactiva (PCR) se genera en mayor cantidad en personas obesas y puede aumentar el riesgo de enfermedades cardiovasculares . [ 88 ]

Resultados

El resultado en una circunstancia particular estará determinado por el tejido en el que se ha producido la lesión y el agente nocivo que la causa. Estos son los posibles resultados de la inflamación: [ 13 ]

  1. Resolución: La recuperación completa del tejido inflamado a su estado normal. Los procesos inflamatorios, como la vasodilatación, la producción de sustancias químicas y la infiltración de leucocitos, cesan, y las células parenquimatosas dañadas se regeneran. Este suele ser el resultado cuando se ha producido una inflamación limitada o de corta duración.
  2. Fibrosis: La destrucción o el daño extenso de tejidos, o la presencia de tejido dañado, impide que el cuerpo lo regenere por completo.En estas zonas dañadas, se produce la formación de cicatrices fibrosas , compuestas principalmente de colágeno . Estas cicatrices carecen de estructuras especializadas, como células parenquimatosas , lo que puede provocar disfunción.
  3. Formación de abscesos: Se forma una cavidad que contiene pus, un líquido opaco que contiene glóbulos blancos muertos y bacterias, junto con restos generales de células destruidas.
  4. Inflamación crónica. En la inflamación aguda, si el agente nocivo persiste, se produce una inflamación crónica. Este proceso, caracterizado por una inflamación que dura muchos días, meses o incluso años, puede dar lugar a la formación de una herida crónica . La inflamación crónica se caracteriza por la presencia predominante de macrófagos en el tejido lesionado. Estas células son poderosos agentes de defensa del organismo, pero las toxinas que liberan —incluidas las especies reactivas de oxígeno— son perjudiciales tanto para los propios tejidos del organismo como para los agentes invasores. En consecuencia, la inflamación crónica casi siempre va acompañada de destrucción tisular.

Resolución

La respuesta inflamatoria debe terminarse activamente cuando ya no sea necesaria para prevenir daños colaterales innecesarios a los tejidos. [ 13 ] De no hacerlo, se produce inflamación crónica y destrucción celular. La resolución de la inflamación ocurre mediante diferentes mecanismos en diferentes tejidos. Los mecanismos que sirven para terminar la inflamación incluyen: [ 13 ] [ 89 ]

La inflamación aguda normalmente se resuelve mediante mecanismos que hasta ahora no se habían comprendido del todo. La evidencia emergente sugiere que un programa de resolución activo y coordinado se inicia en las primeras horas tras el inicio de la respuesta inflamatoria. Tras entrar en los tejidos, los granulocitos promueven la conversión de prostaglandinas y leucotrienos derivados del ácido araquidónico en lipoxinas, lo que inicia la secuencia de terminación. De este modo, cesa el reclutamiento de neutrófilos y se activa la muerte celular programada por apoptosis . Estos eventos coinciden con la biosíntesis, a partir de ácidos grasos poliinsaturados omega-3 , de resolvinas y protectinas , que acortan drásticamente el periodo de infiltración de neutrófilos al iniciar la apoptosis. Como consecuencia, los neutrófilos apoptóticos son fagocitados por macrófagos , lo que conduce a su eliminación y a la liberación de citocinas antiinflamatorias y reparadoras, como el factor de crecimiento transformante β1. El programa antiinflamatorio finaliza con la salida de los macrófagos a través del sistema linfático . [ 100 ]

Ejemplos

La inflamación se suele indicar añadiendo el sufijo « -itis », como se muestra a continuación. Sin embargo, algunas afecciones, como el asma y la neumonía , no siguen esta convención. Encontrará más ejemplos en la Lista de tipos de inflamación .

Véase también

Notas

  1. ↑ Todos estos signos pueden observarse en casos específicos, pero ninguno de ellos debe estar presente de forma automática. [ 5 ] Estos son los signos originales o cardinales de la inflamación. [ 5 ]
  2. ↑ Functio laesa es una noción anticuada, ya que no es exclusiva de la inflamación y es una característica de muchos estados patológicos. [ 6 ]

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