Hispanopedia Wiki
Articulo de referencia

Receptor 1 del complemento

El receptor del complemento tipo 1 ( CR1 ), también conocido como receptor C3b/C4b o CD35 (grupo de diferenciación 35), es una proteína que en los humanos está codificada por el...

Hispanopedia WikiContenido en espanolLectura gratuita

El receptor del complemento tipo 1 ( CR1 ), también conocido como receptor C3b/C4b o CD35 (grupo de diferenciación 35), es una proteína que en los humanos está codificada por el gen CR1 . [3] [4]

Este gen es miembro de la familia de los reguladores de la activación del complemento (RCA) y se encuentra en la región "cluster RCA" del cromosoma 1. El gen codifica una glucoproteína de membrana monomérica de un solo paso tipo I que se encuentra en los eritrocitos , leucocitos , podocitos glomerulares , hialocitos y células dendríticas foliculares esplénicas . El sistema de grupo sanguíneo Knops es un sistema de antígenos ubicado en esta proteína. La proteína media la unión celular a partículas y complejos inmunes que han activado el complemento. Las disminuciones en la expresión de esta proteína y/o mutaciones en su gen se han asociado con carcinomas de vesícula biliar, glomerulonefritis mesangiocapilar , lupus eritematoso sistémico y sarcoidosis . Las mutaciones en este gen también se han asociado con una reducción en la formación de rosetas de Plasmodium falciparum , lo que confiere protección contra la malaria grave. Se han caracterizado variantes de empalme específicas de alelos alternativos que codifican isoformas diferentes. Se han descrito isoformas específicas de alelos adicionales, incluida una forma secretada, pero no se han caracterizado por completo. [3]

En los primates, CR1 sirve como el sistema principal para el procesamiento y la eliminación de los complejos inmunes opsonizados del complemento . Se ha demostrado que CR1 puede actuar como un regulador negativo de la cascada del complemento , mediar la adherencia inmune y la fagocitosis e inhibir tanto las vías clásicas como las alternativas. El número de moléculas CR1 disminuye con el envejecimiento de los eritrocitos en individuos normales y también disminuye en condiciones patológicas como el lupus eritematoso sistémico (LES), la infección por VIH , algunas anemias hemolíticas y otras condiciones que presentan complejos inmunes . [5] En ratones, CR1 es una variante empalmada alternativamente del gen del receptor del complemento 2 (CR2).

Ciertos alelos de este gen se han asociado estadísticamente con un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer de aparición tardía . [6] [7]

Región del gen

En los seres humanos, el gen CR1 se encuentra en el brazo largo del cromosoma 1, en la banda 32 (1q32), y se encuentra dentro de un complejo de genes inmunorreguladores. En orden 5'-3', los genes de esta región son: proteína cofactora de membrana – CR1 – receptor de complemento tipo 2 – factor acelerador de la descomposición – proteína de unión a C4.

El factor H , otra proteína inmunorreguladora, también se localiza en esta ubicación. [8]

Estructura y isoformas de los genes

El gen canónico Cr2/CD21 de los mamíferos subprimates produce dos tipos de receptor del complemento (CR1, ca. 200 kDa; CR2, ca. 145 kDa) a través de un empalme alternativo de ARNm. El gen Cr2 murino contiene 25 exones; un primer exón común se empalma al exón 2 y al exón 9 en las transcripciones que codifican CR1 y CR2, respectivamente. Una transcripción con un marco de lectura abierto de 4224 nucleótidos codifica la isoforma larga, CR1; se predice que esta es una proteína de 1408 aminoácidos que incluye 21 repeticiones de consenso cortas (SCR) de ca. 60 aminoácidos cada una, más regiones transmembrana y citoplasmáticas. La isoforma CR2 (1032 aminoácidos) está codificada por una transcripción más corta (3096 nucleótidos codificantes) que carece de los exones 2-8 que codifican SCR1-6. CR1 y CR2 en las células B murinas forman complejos con un complejo de activación co-accesorio que contiene CD19, CD81 y las proteínas fragilis/Ifitm (equivalentes murinos de LEU13). [9]

El gen del receptor del complemento 2 (CR2) de los primates produce sólo la isoforma más pequeña, CR2; el CR1 de los primates, que recapitula muchos de los dominios estructurales y funciones presuntamente del CR1 derivado de Cr2 en los subprimates, está codificado por un gen CR1 distinto (aparentemente derivado del gen Crry de los subprimates).

Las isoformas CR1 y CR2 derivadas del gen Cr2 poseen la misma secuencia C-terminal, de modo que la asociación con CD19 y la activación a través de ella deberían ser equivalentes. CR1 puede unirse a complejos C4b y C3b, mientras que CR2 (murino y humano) se une a complejos unidos a C3dg. CR1, una proteína de superficie producida principalmente por células dendríticas foliculares , parece ser fundamental para la generación de células B activadas apropiadamente del centro germinal y para las respuestas de anticuerpos maduros a la infección bacteriana. [10]

La variante alélica más común del gen CR1 humano (CR1*1) está compuesta por 38 exones que abarcan 133 kb y codifican una proteína de 2.039 aminoácidos con un peso molecular previsto de 220 kDa. Grandes inserciones y deleciones han dado lugar a cuatro genes estructuralmente variantes y algunos alelos pueden extenderse hasta 160 kb y 9 exones adicionales. El sitio de inicio de la transcripción se ha mapeado a 111 pb aguas arriba del codón de inicio de la traducción ATG y hay otro posible sitio de inicio 29 pb más arriba. La región promotora carece de una secuencia de caja TATA distintiva . El gen se expresa principalmente en eritrocitos , monocitos , neutrófilos y células B , pero también está presente en algunos linfocitos T , mastocitos y podocitos glomerulares .

Estructura

La proteína codificada tiene un péptido señal de 47 aminoácidos , un dominio extracelular de 1930 residuos, un dominio transmembrana de 25 residuos y una región citoplasmática C terminal de 43 aminoácidos. La secuencia líder y la región 5' no traducida están contenidas en un exón. El gran dominio extracelular de CR1, que tiene 25 sitios potenciales de N-glicosilación , se puede dividir en 30 repeticiones de consenso cortas (SCR) (también conocidas como repeticiones de proteína de control del complemento (CCP) o dominios sushi), cada una con 60 a 70 aminoácidos. La homología de secuencia entre SCR varía entre el 60 y el 99 por ciento. La región transmembrana está codificada por 2 exones y el dominio citoplasmático y las regiones 3' no traducidas están codificadas por dos exones separados.

Los aproximadamente 30 SCR se agrupan en cuatro regiones más largas denominadas repeticiones homólogas largas (LHR), cada una de las cuales codifica aproximadamente 45 kDa de proteína y se designan LHR-A, -B, -C y -D. Las tres primeras tienen siete SCR, mientras que LHR-D tiene 9 o más. Cada LHR está compuesta por 8 exones y dentro de una LHR, SCR 1, 5 y 7 están codificados cada uno por un solo exón, SCR 2 y 6 están codificados cada uno por 2 exones, y un solo exón codifica SCR 3 y 4. Las LHR parecen haber surgido como resultado de un entrecruzamiento desigual y el evento que dio lugar a LHR-B parece haber ocurrido dentro del cuarto exón de LHR-A o -C. Hasta la fecha, se ha resuelto la estructura atómica de las SCR 15-16, 16 y 16-17.

Alelos

Cuatro alelos humanos conocidos codifican proteínas con pesos moleculares previstos de 190 kDa, 220 kDa, 250 kDa y 280 kDa. [5] También se encuentran variantes de tamaño múltiple (55–220 kDa) entre primates no humanos y una duplicación parcial amino-terminal (gen similar a CR1) que codifica las formas cortas (55–70 kDa) expresadas en eritrocitos no humanos. Estas formas cortas de CR1, algunas de las cuales están ancladas a glicosilfosfatidilinositol (GPI), se expresan en eritrocitos y la forma CR1 de 220 kDa se expresa en monocitos. El gen que incluye las repeticiones está altamente conservado en primates posiblemente debido a la capacidad de las repeticiones para unirse al complemento. La LHR-A se une preferentemente al componente del complemento C4b: la LHR-B y la LHR-C se unen a C3b y también, aunque con menor afinidad, a C4b. Curiosamente, el gen humano CR1 parece tener una conformación proteica inusual, pero no está claro el significado de este hallazgo.

El número medio de moléculas del receptor 1 del complemento (CR1) en los eritrocitos de individuos normales se encuentra en el rango de 100 a 1000 moléculas por célula. Existen dos alelos codominantes : uno que controla la expresión alta y el otro la baja. Los homocigotos difieren en un factor de 10 a 20: los heterocigotos suelen tener entre 500 y 600 copias por eritrocito. Estos dos alelos parecen haberse originado antes de la divergencia de las poblaciones europea y africana.

Rosetón

La proteína 1 de membrana de eritrocitos de Plasmodium falciparum (PfEMP1) interactúa con eritrocitos no infectados. Se cree que esta "adherencia", conocida como formación de rosetas , es una estrategia utilizada por el parásito para permanecer secuestrado en la microvasculatura y evitar su destrucción en el bazo y el hígado . La formación de rosetas en los eritrocitos provoca la obstrucción del flujo sanguíneo en los microcapilares. Existe una interacción directa entre PfEMP1 y un sitio funcional del receptor del complemento tipo 1 en los eritrocitos no infectados. [5]

Papel en los grupos sanguíneos

El antígeno Knops fue el 25.º sistema de grupo sanguíneo reconocido y consta del antígeno único York (Yk) a con los siguientes pares alélicos:

  • Nudos (Kn) a y b
  • McCoy (McC) a y b
  • Swain-Langley (Sl) 1 y 2

Se sabe que el antígeno se encuentra dentro de las repeticiones de la proteína CR1 y se describió por primera vez en 1970 en una mujer caucásica de 37 años . Existen diferencias raciales en la frecuencia de estos antígenos: el 98,5% y el 96,7% de los caucásicos estadounidenses y africanos respectivamente son positivos para McC(a). El 36% de una población de Mali era Kn(a) y el 14% exhibió el fenotipo nulo (o Helgeson) en comparación con solo el 1% en la población estadounidense. Las frecuencias de McC (b) y Sl (2) son más altas en los africanos en comparación con los europeos y, si bien la frecuencia de McC (b) fue similar entre los africanos de los Estados Unidos o Mali , el fenotipo Sl (b) es significativamente más común en Mali: 39% y 65% ​​respectivamente. En Gambia, el fenotipo Sl (2)/McC(b) parece haber sido seleccionado positivamente, presumiblemente debido a la malaria. El 80% de los habitantes de Papúa Nueva Guinea tienen el fenotipo Helgeson y los estudios de casos y controles sugieren que este fenotipo tiene un efecto protector contra la malaria grave .

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000203710 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  3. ^ ab "Gen Entrez: receptor 1 del componente del complemento CR1 (3b/4b) (grupo sanguíneo Knops)".
  4. ^ Moulds JM, Nickells MW, Moulds JJ, Brown MC, Atkinson JP (mayo de 1991). "El receptor C3b/C4b es reconocido por los antisueros de los grupos sanguíneos Knops, McCoy, Swain-langley y York". The Journal of Experimental Medicine . 173 (5): 1159–1163. doi :10.1084/jem.173.5.1159. PMC 2118866 . PMID  1708809. 
  5. ^ abc Khera R, Das N (febrero de 2009). "Receptor del complemento 1: asociaciones con enfermedades e implicaciones terapéuticas". Inmunología molecular . 46 (5): 761–772. doi :10.1016/j.molimm.2008.09.026. PMC 7125513 . PMID  19004497. 
  6. ^ Lambert JC, Heath S, Even G, Campion D, Sleegers K, Hiltunen M, et al. (octubre de 2009). "Estudio de asociación de todo el genoma identifica variantes en CLU y CR1 asociadas con la enfermedad de Alzheimer". Nature Genetics . 41 (10): 1094–1099. doi :10.1038/ng.439. hdl : 10281/9031 . PMID  19734903. S2CID  24530130.
    • Alice Park (7 de septiembre de 2009). «Descubrimientos revolucionarios sobre los genes del Alzheimer». Time . Archivado desde el original el 9 de septiembre de 2009.
  7. ^ Fonseca MI, Chu S, Pierce AL, Brubaker WD, Hauhart RE, Mastroeni D, et al. (2016). "Análisis del supuesto papel de CR1 en la enfermedad de Alzheimer: asociación genética, expresión y función". PLOS ONE . ​​11 (2): e0149792. Bibcode :2016PLoSO..1149792F. doi : 10.1371/journal.pone.0149792 . PMC 4767815 . PMID  26914463. 
  8. ^ Das N, Biswas B, Khera R (2013). "Proteínas reguladoras del complemento unidas a la membrana como biomarcadores y posibles dianas terapéuticas para el LES". Avances en medicina experimental y biología . Vol. 735. págs. 55–81. doi :10.1007/978-1-4614-4118-2_4. ISBN. 978-1-4614-4117-5. PMID23402019  .
  9. ^ Jacobson AC, Weis JH (septiembre de 2008). "Evolución funcional comparativa de CR1 y CR2 humanos y de ratón". Journal of Immunology . 181 (5): 2953–2959. doi :10.4049/jimmunol.181.5.2953. PMC 3366432 . PMID  18713965. 
  10. ^ Donius LR, Handy JM, Weis JJ, Weis JH (julio de 2013). "La activación óptima de las células B del centro germinal y las respuestas de anticuerpos dependientes de T requieren la expresión del receptor de complemento de ratón Cr1". Journal of Immunology . 191 (1): 434–447. doi :10.4049/jimmunol.1203176. PMC 3707406 . PMID  23733878. 

Lectura adicional

  • Ahearn JM, Fearon DT (1989). "Estructura y función de los receptores del complemento, CR1 (CD35) y CR2 (CD21)". Advances in Immunology Volumen 46. Vol. 46. págs. 183–219. doi :10.1016/S0065-2776(08)60654-9. ISBN 9780120224463. Número de identificación personal  2551147.
  • Wong WW, Farrell SA (enero de 1991). "Estructura propuesta del alotipo F' del CR1 humano. La pérdida de un sitio de unión de C3b puede estar asociada con una función alterada". Journal of Immunology . 146 (2): 656–662. doi : 10.4049/jimmunol.146.2.656 . PMID  1670949. S2CID  22390541.
  • Tuveson DA, Ahearn JM, Matsumoto AK, Fearon DT (mayo de 1991). "Interacciones moleculares de los receptores del complemento en los linfocitos B: un complejo CR1/CR2 distinto del complejo CR2/CD19". The Journal of Experimental Medicine . 173 (5): 1083–1089. doi :10.1084/jem.173.5.1083. PMC  2118840 . PMID  1708808.
  • Moulds JM, Nickells MW, Moulds JJ, Brown MC, Atkinson JP (mayo de 1991). "El receptor C3b/C4b es reconocido por los antisueros de los grupos sanguíneos Knops, McCoy, Swain-langley y York". The Journal of Experimental Medicine . 173 (5): 1159–1163. doi :10.1084/jem.173.5.1159. PMC  2118866 . PMID  1708809.
  • Rao N, Ferguson DJ, Lee SF, Telen MJ (mayo de 1991). "Identificación de antígenos de grupos sanguíneos de eritrocitos humanos en el receptor C3b/C4b". Journal of Immunology . 146 (10): 3502–3507. doi : 10.4049/jimmunol.146.10.3502 . PMID  1827486. S2CID  31768300.
  • Hourcade D, Miesner DR, Bee C, Zeldes W, Atkinson JP (enero de 1990). "Duplicación y divergencia de la región codificante amino-terminal del gen del receptor del complemento 1 (CR1). Un ejemplo de evolución concertada (horizontal) dentro de un gen". The Journal of Biological Chemistry . 265 (2): 974–980. doi : 10.1016/S0021-9258(19)40145-2 . PMID  2295627.
  • Reynes M, Aubert JP, Cohen JH, Audouin J, Tricottet V, Diebold J, et al. (octubre de 1985). "Las células dendríticas foliculares humanas expresan los antígenos del receptor del complemento CR1, CR2 y CR3". Journal of Immunology . 135 (4): 2687–2694. doi : 10.4049/jimmunol.135.4.2687 . PMID  2411809. S2CID  46708324.
  • Hinglais N, Kazatchkine MD, Mandet C, Appay MD, Bariety J (noviembre de 1989). "Las células de Kupffer del hígado humano expresan los antígenos del receptor del complemento CR1, CR3 y CR4. Un estudio inmunohistoquímico". Laboratory Investigation; A Journal of Technical Methods and Pathology . 61 (5): 509–514. PMID  2478758.
  • Fearon DT, Klickstein LB, Wong WW, Wilson JG, Moore FD, Weis JJ, et al. (1989). "Funciones inmunorreguladoras del complemento: estudios estructurales y funcionales del receptor del complemento tipo 1 (CR1; CD35) y tipo 2 (CR2; CD21)". Progreso en la investigación clínica y biológica . 297 : 211–220. PMID  2531419.
  • Wong WW, Cahill JM, Rosen MD, Kennedy CA, Bonaccio ET, Morris MJ, et al. (marzo de 1989). "Estructura del gen CR1 humano. Base molecular de los polimorfismos estructurales y cuantitativos e identificación de un nuevo alelo similar a CR1". The Journal of Experimental Medicine . 169 (3): 847–863. doi :10.1084/jem.169.3.847. PMC  2189269 . PMID  2564414.
  • Wong WW, Kennedy CA, Bonaccio ET, Wilson JG, Klickstein LB, Weis JH, et al. (noviembre de 1986). "Análisis de múltiples polimorfismos de longitud de fragmentos de restricción del gen del receptor de complemento humano tipo I. La duplicación de secuencias genómicas se produce en asociación con un alotipo de receptor de alta masa molecular". The Journal of Experimental Medicine . 164 (5): 1531–1546. doi :10.1084/jem.164.5.1531. PMC  2188435 . PMID  2877046.
  • Wong WW, Klickstein LB, Smith JA, Weis JH, Fearon DT (noviembre de 1985). "Identificación de un clon de ADNc parcial para el receptor humano de los fragmentos del complemento C3b/C4b". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 82 (22): 7711–7715. Bibcode :1985PNAS...82.7711W. doi : 10.1073/pnas.82.22.7711 . PMC  391403 . PMID  2933745.
  • Klickstein LB, Wong WW, Smith JA, Weis JH, Wilson JG, Fearon DT (abril de 1987). "Receptor C3b/C4b humano (CR1). Demostración de dominios de repetición homólogos largos que están compuestos por las repeticiones de consenso cortas características de las proteínas de unión C3/C4". The Journal of Experimental Medicine . 165 (4): 1095–1112. doi :10.1084/jem.165.4.1095. PMC  2188588 . PMID  2951479.
  • Moldenhauer F, David J, Fielder AH, Lachmann PJ, Walport MJ (septiembre de 1987). "La deficiencia hereditaria del receptor de complemento eritrocítico tipo 1 no causa susceptibilidad al lupus eritematoso sistémico". Arthritis and Rheumatism . 30 (9): 961–966. doi :10.1002/art.1780300901. PMID  2959289.
  • Hourcade D, Miesner DR, Atkinson JP, Holers VM (octubre de 1988). "Identificación de un sitio de poliadenilación alternativo en la unidad transcripcional del receptor C3b/C4b humano (receptor del complemento tipo 1) y predicción de una forma secretada del receptor del complemento tipo 1". The Journal of Experimental Medicine . 168 (4): 1255–1270. doi :10.1084/jem.168.4.1255. PMC  2189081 . PMID  2971757.
  • Klickstein LB, Bartow TJ, Miletic V, Rabson LD, Smith JA, Fearon DT (noviembre de 1988). "Identificación de sitios de reconocimiento distintos de C3b y C4b en el receptor C3b/C4b humano (CR1, CD35) mediante mutagénesis por deleción". The Journal of Experimental Medicine . 168 (5): 1699–1717. doi :10.1084/jem.168.5.1699. PMC  2189104 . PMID  2972794.
  • Hing S, Day AJ, Linton SJ, Ripoche J, Sim RB, Reid KB, et al. (mayo de 1988). "Asignación de los componentes del complemento proteína de unión a C4 (C4BP) y factor H (FH) al cromosoma humano 1q, utilizando sondas de ADNc". Anales de genética humana . 52 (2): 117–122. doi :10.1111/j.1469-1809.1988.tb01086.x. PMID  2977721. S2CID  37855701.
  • Fearon DT (julio de 1985). "Receptores del complemento humano para C3b (CR1) y C3d (CR2)". The Journal of Investigative Dermatology . 85 (1 Suppl): 53s–57s. doi : 10.1111/1523-1747.ep12275473 . PMID  2989379.
  • Wilson JG, Murphy EE, Wong WW, Klickstein LB, Weis JH, Fearon DT (julio de 1986). "Identificación de un polimorfismo de longitud de fragmento de restricción por un ADNc CR1 que se correlaciona con el número de CR1 en los eritrocitos". The Journal of Experimental Medicine . 164 (1): 50–59. doi :10.1084/jem.164.1.50. PMC  2188187 . PMID  3014040.

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .

Obtenido de "https://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Receptor_del_complemento_1&oldid=1240752840"