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Factor H

El factor H ( FH ) es una glicoproteína soluble y miembro de la familia de reguladores de la activación del complemento (RCA). Funciona como una proteína de control del compleme...

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El factor H ( FH ) es una glicoproteína soluble y miembro de la familia de reguladores de la activación del complemento (RCA). Funciona como una proteína de control del complemento y desempeña un papel fundamental en la regulación del sistema del complemento , en particular la vía alternativa . El factor H es una molécula grande con un peso molecular de aproximadamente 155 kilodaltons y circula en el plasma sanguíneo humano en concentraciones que suelen oscilar entre 200 y 300 microgramos por mililitro . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]

Estructura

La molécula está compuesta por 20 módulos de proteína de control del complemento (CCP) (también denominados repeticiones de consenso cortas o dominios sushi) conectados entre sí por enlaces cortos (de entre tres y ocho residuos de aminoácidos ) y dispuestos de forma extendida de cabeza a cola. Cada uno de los módulos CCP consta de aproximadamente 60 aminoácidos con cuatro residuos de cisteína unidos por enlaces disulfuro en una disposición 1-3 2-4, y un núcleo hidrofóbico construido alrededor de un residuo de triptófano casi invariable . Los módulos CCP están numerados del 1 al 20 (desde el extremo N-terminal de la proteína); los CCP 1-4 y los CCP 19-20 interactúan con C3b, mientras que los CCP 7 y los CCP 19-20 se unen a los GAG y al ácido siálico . [ 8 ] Hasta la fecha se han determinado las estructuras atómicas para CCP 1–3, [ 9 ] CCP 5, [ 10 ] CCP 7, [ 11 ] CCP 10–11 y CCP 11–12, [ 12 ] CCP 12–13, [ 13 ] CCP 15, CCP 16, [ 14 ] CCP 15–16, [ 15 ] CCP 18–20, [ 16 ] y CCP 19–20. [ 17 ] [ 18 ] También se ha determinado la estructura atómica de los CCP 6–8 unidos al análogo de GAG, el octasulfato de sacarosa, [ 19 ] los CCP 1–4 en complejo con C3b [ 20 ] y los CCP 19–20 en complejo con C3d (que corresponde al dominio tioéster de C3b) [ 21 ] [ 22 ] . Aunque aún no se ha determinado una estructura de resolución atómica para el factor H intacto, las técnicas de baja resolución indican que puede estar doblado en solución. [ 23 ] La información disponible hasta la fecha indica que los módulos CCP 1–4 son responsables de las actividades de cofactor y aceleración de la degradación del factor H, mientras que la discriminación entre lo propio y lo ajeno ocurre predominantemente a través de la unión de GAG ​​a los módulos CCP 7 y/o la unión de GAG ​​o ácido siálico a 19–20. [ 23 ] [ 24 ]

Función

La función principal del Factor H es regular la vía alternativa del sistema del complemento , un componente clave de la inmunidad innata. Garantiza que la activación del complemento se dirija contra patógenos o superficies anormales, evitando al mismo tiempo el daño a los tejidos del huésped. Esto se logra mediante dos mecanismos principales: actuando como cofactor para la escisión de C3b mediada por el Factor I y acelerando la degradación de la C3-convertasa de la vía alternativa , C3bBb.

El factor H ejerce selectivamente su actividad reguladora sobre las células y superficies propias, pero no sobre las superficies de bacterias o virus . Sin embargo, algunos patógenos, como Neisseria meningitidis (el meningococo), han desarrollado mecanismos para unirse al FH humano, evadiendo así la destrucción mediada por el complemento. [ 25 ] Esta interacción permite que las bacterias sobrevivan y proliferen en el torrente sanguíneo, contribuyendo a la enfermedad invasiva. [ 26 ]

Se cree que la capacidad del Factor H para proteger las superficies propias depende de su capacidad para adoptar diferentes estados conformacionales, cada uno asociado con distintos niveles de cofactor y actividad aceleradora de la degradación. [ 27 ] En solución, el FH existe predominantemente en una conformación de baja actividad suficiente para regular el complemento en la fase fluida. Al unirse a los glicosaminoglicanos (GAG) o a los ácidos siálicos —moléculas que se encuentran típicamente en las células del huésped—, el FH experimenta cambios conformacionales que potencian su función reguladora. Este mecanismo asegura que la activación del complemento se inhiba en las superficies propias, mientras que procede sin impedimentos en las células extrañas. [ 28 ] [ 29 ]

Importancia clínica

Debido al papel fundamental que desempeña el factor H en la regulación del complemento, existen diversas implicaciones clínicas derivadas de su actividad anómala. Un factor H hiperactivo puede reducir la actividad del complemento en las células patógenas, aumentando así la susceptibilidad a las infecciones microbianas. Un factor H hipoactivo puede aumentar la actividad del complemento en las células sanas del huésped, lo que da lugar a enfermedades autoinmunes. Por lo tanto, no sorprende que mutaciones raras o polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) comunes en el gen del factor H del complemento (CFH) a menudo provoquen patologías. Además, los patógenos suelen utilizar las actividades inhibidoras del complemento del factor H y de otros reguladores del complemento para aumentar su virulencia .

En 2005, varios grupos de investigación independientes identificaron un SNP en CFH, que resulta en el cambio de proteína p.Y402H, como un factor de riesgo para la degeneración macular relacionada con la edad (DMAE) presente en alrededor de un tercio de los europeos. [ 30 ] Aunque su frecuencia alélica varía considerablemente entre diferentes poblaciones, Y402H se ha asociado consistentemente con el inicio y la progresión de la DMAE. [ 30 ] Los individuos homocigotos tienen aproximadamente siete veces más probabilidades de asociación con la DMAE, mientras que los heterocigotos tienen de dos a tres veces más probabilidades de asociación con la enfermedad. [ 30 ] Se ha demostrado que este SNP, ubicado en el módulo CCP 7 del factor H, afecta la capacidad de la proteína factor H para localizarse en sitios de inflamación en tejidos retinianos (por ejemplo, por polianiones y pentraxinas) y para regular la activación del complemento y las células inmunitarias. [ 30 ] También se ha demostrado que el SNP afecta la función de la proteína 1 similar al factor H, una versión de empalme alternativo del factor H que consta solo de CCP 1 a 7, que se cree que tiene un papel más importante en la regulación del complemento intraocular. [ 30 ] El complementólogo británico, Simon J. Clark, demostró que FHL-1 era la forma predominante de FH que protegía la membrana de Bruch , [ 31 ] una parte integral de la barrera hematorretiniana externa y un sitio importante de DMAE temprana. Estudios posteriores sugirieron que la haploinsuficiencia de FHL-1 conduce a la manifestación de una enfermedad similar a la DMAE a una edad significativamente más temprana. [ 32 ] Sin embargo, se ha demostrado que las variantes genéticas en CFH con el mayor efecto en el riesgo individual de DMAE afectan a los CCP 1 a 4, que están involucrados en la atenuación de los efectos de la vía alternativa del complemento. [ 30 ] Un cambio de codificación funcional poco frecuente, p.R1210C, en CFH produce una deficiencia funcional en el factor H y conlleva un riesgo sustancialmente mayor de degeneración macular, así como de afecciones renales mediadas por el complemento. [ 30 ] [ 33 ]

Las variaciones en otros genes del locus de los reguladores de la activación del complemento, como los genes relacionados con el factor H del complemento, así como en otras proteínas del complemento (por ejemplo, factor I, C2/factor B y C3), también se han asociado con un mayor riesgo de DMAE. [ 30 ] La teoría actual es que la desregulación del complemento es un factor clave de la inflamación crónica en la DMAE. [ 30 ]

Objetivo terapéutico

Gemini Therapeutics Inc. era una empresa de medicina de precisión con sede en Massachusetts, centrada en el desarrollo de nuevas terapias mediante una comprensión más profunda de la enfermedad. Basándose en la actividad biológica del factor H humano, Gemini estaba desarrollando una proteína recombinante del factor H humano, GEM103, para el tratamiento de la DMAE seca. GEM-103 se evaluó en ensayos clínicos de fase I (NCT04246866) y II (NCT04643886) en pacientes con DMAE, pero no logró alcanzar sus objetivos clínicos y el programa de desarrollo se interrumpió [ 34 ]. Gemini Therapeutics se fusionó con Disc Medicine en 2022 [ 35 ].

Otras compañías que actualmente se centran en el desarrollo de FH, FHL-1 o variaciones de los mismos, como terapias para tratar la DMAE, incluyen Character Biosciences Inc, [ 36 ] y 4D Molecular Therapeutics [ 37 ].

Síndrome urémico hemolítico atípico

El síndrome urémico hemolítico (SUH) es una enfermedad asociada con anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia e insuficiencia renal aguda. Puede ser adquirido (p. ej., tras una infección con Escherichia coli shigatoxigénica ) o hereditario (también conocido como síndrome urémico hemolítico atípico, SUH atípico). El SUH atípico se ha relacionado fuertemente con mutaciones en genes del sistema del complemento, especialmente el factor H. [ 30 ] A diferencia de la DMAE y la glomerulopatía C3 (otro trastorno renal mediado por el complemento), que se asocian principalmente con variaciones en el extremo N (CCP 1 a 4), las mutaciones predisponentes en el factor H afectan principalmente al extremo C de la proteína (módulos CCP 19 y 20), [ 30 ] que se ha demostrado que es responsable de la adhesión a los tejidos renales y la regulación de los componentes del complemento y sus efectores posteriores. [ 30 ] [ 38 ] [ 39 ]

Esquizofrenia

Las alteraciones en la respuesta inmunitaria están implicadas en la patogénesis de muchos trastornos neuropsiquiátricos, incluida la esquizofrenia . Estudios recientes han indicado que las alteraciones en el sistema del complemento , incluidas aquellas que pueden provocar la sobreactivación de la vía alternativa del complemento , pueden predisponer a la esquizofrenia. Por ejemplo, el SNP rs424535 (2783-526T>A) del gen CFH se asoció positivamente con la esquizofrenia. [ 40 ]

accidente cerebrovascular isquémico

Se encontró que el SNP rs800292(184G >A) estaba asociado positivamente con el accidente cerebrovascular y el alelo menor rs800912 del gen CFH podría considerarse un factor de riesgo para el accidente cerebrovascular isquémico. [ 40 ]

Reclutamiento por patógenos

Dado el papel central del factor H en la protección de las células frente al complemento, no sorprende que varios patógenos humanos importantes hayan desarrollado mecanismos para reclutar el factor H. Este reclutamiento del factor H por parte de los patógenos proporciona una resistencia significativa al ataque del complemento y, por lo tanto, una mayor virulencia. Entre los patógenos que han demostrado reclutar el factor H se incluyen: Aspergillus spp.; Borrelia burgdorferi ; B. duttonii ; B. recurrentis ; Candida albicans ; [ 41 ] Francisella tularensis ; Haemophilus influenzae ; Neisseria gonorrhoeae ; [ 42 ] N. meningitidis ; Streptococcus pneumoniae ; [ 27 ] y Streptococcus pyogenes . [ 43 ]

La bacteria Gram-negativa B. burgdorferi posee cinco proteínas de unión al factor H: CRASP-1, CRASP-2, CRASP-3, CRASP-4 y CRASP-5. [ 44 ] Cada proteína CRASP también se une al plasminógeno . [ 44 ] Es posible que la frecuencia alélica de las variantes de CFH en todo el mundo refleje la presión selectiva de las enfermedades infecciosas. [ 30 ]

Interacciones

Se ha demostrado que el factor H interactúa con el componente 3 del complemento , entre otras proteínas y factores del complemento, lo que conduce a la regulación de la vía alternativa del complemento en particular. [ 30 ] [ 45 ] [ 46 ]

Producción recombinante

Ralf Reski y colaboradores produjeron Factor H biológicamente activo en un biorreactor de musgo [ 47 ] mediante un proceso denominado cultivo molecular . Se produjeron grandes cantidades de Factor H humano biológicamente activo, potencialmente apto para fines terapéuticos, utilizando un gen sintético optimizado para codones y expresado en la levadura huésped Pichia pastoris [ 48 ] .

Referencias

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Lecturas adicionales

  • Bradley DT, Zipfel PF, Hughes AE (junio de 2011). "El complemento en la degeneración macular relacionada con la edad: un enfoque en la función" . Eye . 25 (6): 683– 693. doi : 10.1038/eye.2011.37 . PMC 3178140. PMID 21394116 .  
  • Kardys I, Klaver CC, Despriet DD, Bergen AA, Uitterlinden AG, Hofman A, et  al. (abril de 2006). "Un polimorfismo común en el gen del factor H del complemento se asocia con un mayor riesgo de infarto de miocardio: el estudio de Rotterdam" . Journal of the American College of Cardiology . 47 (8): 1568– 1575. doi : 10.1016/j.jacc.2005.11.076 . PMID 16630992 . 
  • Pío R, Elsasser TH, Martínez A, Cuttitta F (abril de 2002). "Identificación, caracterización y acciones fisiológicas del factor H como una proteína de unión a la adrenomedulina presente en el plasma humano" . Microscopy Research and Technique . 57 (1): 23–27 . doi : 10.1002 / jemt.10047 . PMID 11921353. S2CID 37608883 .  
  • Walport MJ (abril de 2001). "Complemento. Primera de dos partes". The New England Journal of Medicine . 344 (14): 1058– 1066. doi : 10.1056/NEJM200104053441406 . PMID 11287977 . 
  • Walport MJ (abril de 2001). "Complemento. Segunda de dos partes". The New England Journal of Medicine . 344 (15): 1140– 1144. doi : 10.1056/NEJM200104123441506 . PMID 11297706 . 
  • Entrada de GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre el síndrome hemolítico-urémico atípico
  • Entrada de GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre la enfermedad de depósitos densos/glomerulonefritis membranoproliferativa tipo II
  • Entradas de OMIM sobre el síndrome hemolítico-urémico atípico
  • Complemento+Factor+H en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .