proteína de control del complemento

Las proteínas de control del complemento son proteínas que interactúan con componentes del sistema del complemento .

El sistema del complemento está estrictamente regulado por una red de proteínas conocidas como "reguladores de la activación del complemento (RCA)", que ayudan a distinguir las células diana como propias o ajenas. Un subconjunto de esta familia de proteínas, las proteínas de control del complemento (CCP), se caracterizan por dominios de repeticiones conservadas que dirigen la interacción con componentes del sistema del complemento. ^{[ 1 ]} Estos dominios "Sushi" se han utilizado para identificar otros posibles miembros de la familia CCP. Existen muchas otras proteínas RCA que no pertenecen a esta familia.

La mayoría de las CCP previenen la activación del sistema del complemento en la superficie de las células del huésped y protegen los tejidos del huésped contra el daño causado por la autoinmunidad. Por ello, estas proteínas desempeñan un papel importante en los trastornos autoinmunes y el cáncer. ^{[ 2 ]}

La mayoría de las proteínas bien estudiadas dentro de esta familia se pueden clasificar en dos clases:

Reguladores del complemento unidos a la membrana

• Proteína cofactor de membrana, MCP ( CD46 )
• Factor acelerador de la desintegración, DAF ( CD55 )
• Protectina ( CD59 )
• Receptor 1 del complemento C3b/C4b, CR1 ( CD35 )
• Regulador del complemento de la superfamilia de las inmunoglobulinas, CRIg

Reguladores solubles del complemento

• Factor H
• Proteína de unión a C4 ( C4bp )

Se han identificado otras proteínas con dominios CCP característicos, incluidos miembros de la familia de proteínas que contienen el dominio sushi (SUSD) y la familia de dominios múltiples CUB y sushi humanos (CSMD). ^{[ 3 ]}

Cada célula del cuerpo humano está protegida por una o más proteínas RCA asociadas a la membrana: CR1, DAF o MCP. El factor H y la C4BP circulan en el plasma y se reclutan a las superficies propias mediante la unión a polisacáridos específicos del huésped , como los glicosaminoglicanos . ^{[ 4 ]}

La mayoría de los CCP funcionan impidiendo la actividad de las convertasas. Las convertasas, específicamente las C3 convertasas C3b.Bb y C4b.2a, son las enzimas que impulsan la activación del complemento mediante la activación de C3b , un componente central del sistema del complemento. Algunos CCP, como CD46, reclutan otras RCA para inactivar proteolíticamente las convertasas en desarrollo. CD55 y otros CCP promueven la rápida disociación de las enzimas activas. Otros CCP impiden la actividad de los efectores terminales del sistema del complemento; por ejemplo, CD59 bloquea la oligomerización del péptido del complemento C9, deteniendo la formación del Complejo de Ataque a la Membrana (MAC). ^{[ 5 ]}

Por ejemplo, C3b.Bb es una convertasa importante que forma parte de la vía alternativa y se forma cuando el factor B se une a C3b y posteriormente se escinde. Para evitar que esto ocurra, el factor H compite con el factor B por la unión a C3b; si logra unirse, la convertasa no se forma. El factor H puede unirse a C3b con mucha más facilidad en presencia de ácido siálico , un componente de la mayoría de las células del cuerpo humano; por el contrario, en ausencia de ácido siálico, el factor B puede unirse a C3b con mayor facilidad. Esto significa que si C3b está unido a una célula propia, la presencia de ácido siálico y la unión del factor H impedirán que se active la cascada del complemento; si C3b está unido a una bacteria, el factor B se unirá y la cascada se activará con normalidad. Este mecanismo de regulación inmunitaria mediante el factor H ha sido aprovechado por varios patógenos bacterianos. ^{[ 6 ]}

Las proteínas RCA suelen poseer dominios CCP, también denominados dominios Sushi o repeticiones de consenso cortas (SCR). Estos dominios beta-sándwich contienen aproximadamente 60 residuos de aminoácidos , cada uno con 4 cisteínas conservadas dispuestas en dos enlaces disulfuro conservados (oxidados de forma 'abab'), y un triptófano conservado , pero su secuencia puede variar considerablemente. Recientemente, se ha demostrado que el orden, la relación espacial y la estructura de estos dominios son esenciales para determinar su función. ^{[ 7 ]}

La primera estructura de CCP determinada fue una estructura en solución del módulo 16 del factor H (pdb:1hcc). ^{[ 8 ]} Desde entonces, se han resuelto otros dominios de CCP mediante espectroscopia de RMN (también estudios de relajación, por ejemplo, los módulos 2 y 3 de CD55 (pdb:1nwv)) ^{[ 9 ]} o mediante difracción de rayos X (también con un socio cocristalizado, por ejemplo, los módulos CCP de CR2 complejados con C3d (pdb:1ghq)). ^{[ 10 ]}

El complemento ha sido implicado en muchas enfermedades asociadas con inflamación y autoinmunidad. ^{[ 11 ]} Los esfuerzos para desarrollar terapias que se dirijan a las interacciones entre la red RCA, los CCP y los componentes del sistema del complemento han llevado al desarrollo de fármacos exitosos, incluido el eculizumab .

Hay dos mecanismos principales por los cuales la disfunción del complemento puede contribuir al daño tisular: ^{[ 12 ]}

1. Disminución de la protección de los tejidos del huésped frente a la activación del complemento debido a la ausencia o falta de función de los CCP.
2. Agotamiento de los CRA debido a la exposición de células del huésped que activan el complemento (ya sea por daño directo o disfunción) o ataque prolongado por un patógeno potencial como durante la sepsis.

La importancia de la regulación del complemento para una buena salud se destaca en trabajos recientes que parecen implicar que los individuos portadores de mutaciones puntuales o polimorfismos de un solo nucleótido en sus genes para el factor H pueden ser más susceptibles a enfermedades como el síndrome urémico hemolítico atípico , ^{[ 13 ]} enfermedades de depósitos densos (o glomerulonefritis membranoproliferativa tipo 2) y, sobre todo debido a su prevalencia en ancianos, la degeneración macular relacionada con la edad . ^{[ 14 ]} Los cerdos transgénicos que expresan factores de regulación del complemento humano fueron algunos de los primeros cerdos transgénicos utilizados para el xenotrasplante . ^{[ 15 ] [ 16 ]}

Las proteínas de control del complemento también desempeñan un papel en la malignidad . Estas proteínas protegen contra las células malignas, tanto mediante el ataque directo del complemento como a través de la inducción de citotoxicidad dependiente del complemento , que actúa en sinergia con terapias específicas con anticuerpos monoclonales . Sin embargo, se ha demostrado que algunas células malignas presentan una mayor expresión de proteínas de control del complemento unidas a la membrana, especialmente CD46, DAF y CD59. ^{[ 17 ]} Este mecanismo permite que algunos tumores evadan la acción del complemento.

CCPs have been exploited extensively by pathogenic microbes.^[18]Neisseria gonorhoeae and Neisseria meningitidis, the bacteria responsible for gonorrhea and meningitis have many well-studied evasion strategies involving CCPs, including binding soluble regulators like Factor H and C4bp. Many viruses, such as Vaccinia incorporate mimics of CCPs into their envelope for the purposes of evading the complement system. Still other microbes such as the measles virus use CCPs as receptors to gain entry to cells during infection. Each of these strategies may provide targets for the development of vaccines, as with the case of N. meningitidis.

Certain forms of schizophrenia are characterised by an underlying biological mechanism of excessive synaptic pruning, mediated by a dysregulated complement system in the brain.^[19] Accordingly, genetic variants of a brain-specific complement inhibitor, CSMD1, are associated with the risk of developing schizophrenia.^[20][21]

• Proteínas inactivadoras del complemento en los encabezamientos de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.