Poda sináptica

Al nacer, las neuronas de las cortezas visual y motora tienen conexiones con el colículo superior , la médula espinal y la protuberancia anular . Las neuronas de cada corteza se podan selectivamente, dejando solo las conexiones que se establecen con los centros de procesamiento funcionalmente apropiados. Por lo tanto, las neuronas de la corteza visual podan las sinapsis con las neuronas de la médula espinal, y la corteza motora corta las conexiones con el colículo superior. Esta variación de poda se conoce como poda axonal estereotipada a gran escala. Las neuronas envían largas ramificaciones axónicas a áreas diana apropiadas e inapropiadas, y las conexiones inapropiadas se eliminan finalmente. ^{[ 11 ]}

Los procesos regresivos, como los que se observan en la neurogénesis , refinan la abundancia de conexiones para crear un circuito neuronal específico y maduro. La apoptosis y la poda neuronal son los dos métodos principales para eliminar las conexiones no deseadas. En la apoptosis, la neurona muere y todas las conexiones asociadas a ella también se eliminan. En cambio, en la poda neuronal la neurona no muere, sino que se produce la retracción de los axones de las conexiones sinápticas que no son funcionalmente apropiadas.

Se cree que el propósito de la poda sináptica es eliminar estructuras neuronales innecesarias del cerebro; a medida que el cerebro humano se desarrolla, la necesidad de comprender estructuras más complejas se vuelve mucho más pertinente, y se piensa que las asociaciones más simples formadas en la infancia son reemplazadas por estructuras complejas. ^{[ 12 ]}

A pesar de tener varias connotaciones con la regulación del desarrollo cognitivo infantil, se cree que la poda neuronal es un proceso de eliminación de neuronas que pueden haberse dañado o degradado para mejorar aún más la capacidad de "conexión" de un área particular del cerebro. ^{[ 12 ]} Además, se ha estipulado que el mecanismo no solo funciona en relación con el desarrollo y la reparación, sino también como un medio para mantener continuamente una función cerebral más eficiente mediante la eliminación de neuronas según su eficiencia sináptica. ^{[ 12 ]}

La poda asociada al aprendizaje se conoce como poda de arborizaciones terminales axónicas a pequeña escala. Los axones extienden cortas arborizaciones terminales hacia las neuronas dentro de un área objetivo. Ciertas arborizaciones terminales se podan por competencia. La selección de las arborizaciones terminales podadas sigue el principio de "úsalo o piérdelo" observado en la plasticidad sináptica . Esto significa que las sinapsis que se usan con frecuencia tienen conexiones fuertes, mientras que las que se usan con poca frecuencia se eliminan. Ejemplos observados en vertebrados incluyen la poda de terminales axónicas en la unión neuromuscular en el sistema nervioso periférico y la poda de las entradas de fibras trepadoras al cerebelo en el sistema nervioso central . ^{[ 11 ]}

En lo que respecta a los seres humanos, la poda sináptica se ha observado mediante la inferencia de diferencias en el número estimado de células gliales y neuronas entre niños y adultos, que difiere enormemente en el núcleo talámico mediodorsal .

En un estudio realizado en 2007 por la Universidad de Oxford , los investigadores compararon 8 cerebros humanos recién nacidos con los de 8 adultos utilizando estimaciones basadas en el tamaño y evidencia obtenida mediante fraccionamiento estereológico . Demostraron que, en promedio, las estimaciones de las poblaciones neuronales adultas eran un 41 % menores que las de los recién nacidos en la región que midieron, el núcleo talámico mediodorsal. ^{[ 13 ]}

Sin embargo, en términos de células gliales, los adultos tenían estimaciones mucho mayores que las de los recién nacidos; 36,3 millones en promedio en cerebros adultos, en comparación con 10,6 millones en las muestras de recién nacidos. ^{[ 13 ]} Se cree que la estructura del cerebro cambia cuando ocurren degeneración y desaferentación en situaciones posnatales, aunque estos fenómenos no se han observado en algunos estudios. ^{[ 13 ]} En el caso del desarrollo, es poco probable que las neuronas que están en proceso de pérdida por muerte celular programada se reutilicen, sino que son reemplazadas por nuevas estructuras neuronales o estructuras sinápticas, y se ha encontrado que ocurren junto con el cambio estructural en la materia gris subcortical .

La poda sináptica se clasifica por separado de los eventos regresivos que se observan en la vejez. Si bien la poda del desarrollo depende de la experiencia, el deterioro de las conexiones neuronales, característico de la vejez, no lo es. La poda estereotípica puede compararse con el proceso de esculpir y moldear una estatua de piedra. Una vez terminada la estatua, la intemperie comienza a erosionarla, lo que representa la eliminación de conexiones neuronales independiente de la experiencia.

Todos los intentos de construir sistemas de inteligencia artificial que aprenden mediante la poda de conexiones en desuso presentan el problema de que, cada vez que aprenden algo nuevo, olvidan todo lo aprendido anteriormente . Dado que los cerebros biológicos siguen las mismas leyes de la física que las inteligencias artificiales, al igual que todos los objetos físicos, estos investigadores argumentan que si los cerebros biológicos aprendieran mediante poda, se enfrentarían a los mismos problemas de olvido catastrófico. Esto se señala como un problema especialmente grave si se supone que el aprendizaje forma parte de un proceso de desarrollo, ya que la retención del conocimiento previo es necesaria para los tipos de aprendizaje evolutivo, y, como tal, se argumenta que la poda sináptica no puede ser un mecanismo de desarrollo mental. Se argumenta que los tipos de aprendizaje evolutivo deben utilizar otros mecanismos que no dependan de la poda sináptica. ^{[ 14 ] [ 15 ]}

Una teoría sobre por qué muchos cerebros sufren poda sináptica durante el crecimiento humano o de otros primates postula que el mantenimiento de las sinapsis consume nutrientes que podrían ser necesarios en otras partes del cuerpo durante el desarrollo y la maduración sexual. Esta teoría, que señala que la mayor parte del gasto nutricional en el cerebro se destina al mantenimiento de las células cerebrales y sus sinapsis, en lugar de a la propia actividad neuronal, explica que algunos cerebros parecen continuar la poda sináptica años después de la maduración sexual, debido a que poseen sinapsis más robustas, lo que les permite soportar años de descuido antes de que las espinas sinápticas finalmente se desintegren.

En Drosophila , se producen cambios extensos en el sistema nervioso durante la metamorfosis . La metamorfosis se desencadena por la ecdisona , y durante este período, se produce una poda y reorganización extensas de la red neuronal. Por lo tanto, se postula que la poda en Drosophila se desencadena por la activación de los receptores de ecdisona. Estudios de denervación en la unión neuromuscular de vertebrados han demostrado que el mecanismo de eliminación de axones se asemeja mucho a la degeneración walleriana . ^{[ 17 ]} Sin embargo, la poda global y simultánea observada en Drosophila difiere de la poda del sistema nervioso de los mamíferos, que ocurre localmente y a lo largo de múltiples etapas del desarrollo. ^{[ 11 ]}

Las ramificaciones axónicas se retraen de distal a proximal . Se cree que el contenido axonal retraído se recicla a otras partes del axón. El mecanismo biológico por el cual ocurre la poda axonal aún no está claro en el sistema nervioso central de los mamíferos. Sin embargo, la poda se ha asociado con moléculas guía en ratones. Estas moléculas sirven para controlar la búsqueda de ruta del axón mediante repulsión, e inician la poda de conexiones sinápticas exuberantes. Los ligandos de semaforina y los receptores neuropilinas y plexinas se utilizan para inducir la retracción de los axones e iniciar la poda del haz hipocampo-septal e infrapiramidal (IPB). Se ha descubierto que la poda estereotipada de las proyecciones hipocampales está significativamente afectada en ratones con un defecto en Plexin-A3. Específicamente, los axones que están conectados a una diana transitoria se retraen una vez que los receptores Plexin-A3 son activados por ligandos de semaforina de clase 3. En IPB, la expresión de ARNm para Sema3F está presente en el hipocampo prenatalmente, se pierde postnatalmente y regresa en el estrato oriens . Coincidentemente, el inicio de la poda de IPB ocurre aproximadamente al mismo tiempo. En el caso de las proyecciones hipocampales-septales, la expresión de ARNm para Sema3A fue seguida por el inicio de la poda después de 3 días. Esto sugiere que la poda se desencadena una vez que el ligando alcanza niveles umbral de proteína dentro de los días posteriores a la expresión detectable de ARNm . ^{[ 18 ]} La poda de axones a lo largo del tracto corticoespinal visual (CST) es defectuosa en mutantes de neuropilina-2 y ratones doble mutantes de plexina-A3 y plexina-A4. Sema3F también se expresa en la médula espinal dorsal durante el proceso de poda. No se observa ningún defecto de poda del CST motor en estos mutantes. ^{[ 11 ]}

También se ha observado una poda estereotipada en la adaptación de las ramas axónicas sobreextendidas a partir de la formación de la retinotopía . Se ha descubierto que la efrina y sus receptores, Eph, regulan y dirigen las ramas axónicas retinianas. Se ha observado que la señalización anterógrada entre la efrina-A y EphA, a lo largo del eje anteroposterior , inhibe la formación de ramas axónicas retinianas posteriores a una zona terminal. Esta señalización anterógrada también promueve la poda de los axones que han alcanzado la zona terminal. Sin embargo, aún no está claro si el mecanismo de retracción observado en la poda del IPB se aplica a los axones retinianos. ^{[ 19 ]}

Se ha descubierto que la señalización inversa entre las proteínas efrina-B y sus receptores tirosina quinasas Eph inicia el mecanismo de retracción en el IPB. Se observa que la efrina-B3 transduce señales inversas dependientes de la fosforilación de tirosina en los axones del hipocampo, lo que desencadena la poda de las fibras del IPB en exceso. La vía propuesta implica la expresión de EphB en la superficie de las células diana, lo que resulta en la fosforilación de tirosina de la efrina-B3. La posterior unión de la efrina-B3 a la proteína adaptadora citoplasmática Grb4 conduce al reclutamiento y la unión de Dock180 y las quinasas activadas p21 (PAK). La unión de Dock180 aumenta los niveles de Rac-GTP, y PAK media la señalización descendente de Rac activo , lo que conduce a la retracción del axón y su eventual poda. ^{[ 20 ]}

Las imágenes de lapso de tiempo de axones en retracción en las uniones neuromusculares de ratones han mostrado el desprendimiento axonal como un posible mecanismo de poda. El axón en retracción se movía en un orden distal a proximal y se asemejaba a una retracción. Sin embargo, hubo muchos casos en los que se desprendieron restos a medida que los axones se retraían. Estos restos, denominados axosomas, contenían los mismos orgánulos que se observan en los bulbos unidos al extremo de los axones y se encontraban comúnmente en las proximidades de los bulbos. Esto indica que los axosomas derivan de los bulbos. Además, los axosomas no tenían citoplasmas electrodensos ni mitocondrias alteradas , lo que indica que no se formaron por degeneración walleriana. ^{[ 21 ]}