Neurogenesis

Neurogenesis is the process by which nervous system cells, the neurons, are produced by neural stem cells (NSCs).^[1] This occurs in all species of animals except the porifera (sponges) and placozoans.^[2] Types of NSCs include neuroepithelial cells (NECs), radial glial cells (RGCs), basal progenitors (BPs), intermediate neuronal precursors (INPs), subventricular zoneastrocytes, and subgranular zone radial astrocytes, among others.^[2]

Neurogenesis is most active during embryonic development and is responsible for producing all the various types of neurons of the organism, but it continues throughout adult life in a variety of organisms.^[2] Once born, neurons do not divide (see mitosis), and many will live the lifespan of the animal, except under extraordinary and usually pathogenic circumstances.^[3]

Durante el desarrollo embrionario, el sistema nervioso central (SNC; cerebro y médula espinal ) de los mamíferos se deriva del tubo neural , que contiene células madre neurales (CMN) que posteriormente generarán neuronas . ^{[ 3 ]} Sin embargo, la neurogénesis no comienza hasta que se ha alcanzado una población suficiente de CMN. Estas células madre tempranas se denominan células neuroepiteliales (CNE), pero pronto adquieren una morfología radial muy alargada y se conocen entonces como células gliales radiales (CGR). ^{[ 3 ]} Las CGR son las células madre primarias del SNC de los mamíferos y residen en la zona ventricular embrionaria , que se encuentra adyacente a la cavidad central llena de líquido ( sistema ventricular ) del tubo neural . ^{[ 5 ] [ 6 ]} Tras la proliferación de las CGR, la neurogénesis implica una división celular final de la CGR parental, que produce uno de dos resultados posibles. Primero, esto puede generar una subclase de progenitores neuronales denominados precursores neuronales intermedios (PNI), que se dividirán una o más veces para producir neuronas. Alternativamente, las neuronas hijas pueden producirse directamente. Las neuronas no forman circuitos neuronales de inmediato mediante el crecimiento de axones y dendritas. En cambio, las neuronas recién nacidas deben primero migrar largas distancias hasta sus destinos finales, madurando y finalmente generando circuitos neuronales. Por ejemplo, las neuronas nacidas en la zona ventricular migran radialmente hacia la placa cortical , donde se acumulan para formar la corteza cerebral . ^{[ 5 ] [ 6 ]} Por lo tanto, la generación de neuronas ocurre en un compartimento tisular específico o "nicho neurogénico" ocupado por sus células madre parentales.

La tasa de neurogénesis y el tipo de neurona generada (en términos generales, excitatoria o inhibitoria) están determinados principalmente por factores moleculares y genéticos. Entre estos factores destaca la vía de señalización Notch , y se han vinculado numerosos genes a su regulación . ^{[ 7 ] [ 8 ]} Los genes y mecanismos implicados en la regulación de la neurogénesis son objeto de intensa investigación en ámbitos académicos, farmacéuticos y gubernamentales de todo el mundo.

El tiempo necesario para generar todas las neuronas del SNC varía ampliamente entre los mamíferos, y la neurogénesis cerebral no siempre se completa al nacer. ^{[ 3 ]} Por ejemplo, los ratones experimentan neurogénesis cortical desde aproximadamente el día embrionario (día postconcepcional) (E)11 hasta el E17, y nacen alrededor del E19.5. ^{[ 9 ]} Los hurones nacen en el E42, aunque su período de neurogénesis cortical no termina hasta unos días después del nacimiento. ^{[ 10 ]} En contraste, la neurogénesis en humanos generalmente comienza alrededor de la semana gestacional (GW) 10 y termina alrededor de la GW 25, con el nacimiento alrededor de la GW 38–40. ^{[ 11 ]}

A medida que se desarrolla el cerebro de los mamíferos durante el desarrollo embrionario , las células madre y progenitoras neuronales pasan de divisiones proliferativas a divisiones diferenciadas . Esta progresión conduce a la generación de neuronas y glía que pueblan las capas corticales . Las modificaciones epigenéticas desempeñan un papel clave en la regulación de la expresión génica durante la diferenciación celular de las células madre neuronales . Estas modificaciones epigenéticas incluyen la metilación de la citosina del ADN para formar 5-metilcitosina y la desmetilación de la 5-metilcitosina . ^{[ 12 ] [ 13 ]} Estas modificaciones son fundamentales para la determinación del destino celular en el cerebro de los mamíferos en desarrollo y en el cerebro adulto.

La metilación de la citosina del ADN es catalizada por las ADN metiltransferasas (DNMT) . La desmetilación de la metilcitosina es catalizada en varias etapas por las enzimas TET , que llevan a cabo reacciones oxidativas (por ejemplo, de 5-metilcitosina a 5-hidroximetilcitosina ), y por enzimas de la vía de reparación por escisión de bases del ADN (BER). ^{[ 12 ]}

La neurogénesis puede ser un proceso complejo en algunos mamíferos. En roedores, por ejemplo, las neuronas del sistema nervioso central se originan a partir de tres tipos de células madre y progenitoras neurales: células neuroepiteliales, células gliales radiales y progenitores basales, que pasan por tres divisiones principales: división proliferativa simétrica; división neurogénica asimétrica; y división neurogénica simétrica. De los tres tipos celulares, las células neuroepiteliales que pasan por divisiones neurogénicas tienen un ciclo celular mucho más prolongado que las que pasan por divisiones proliferativas, como las células gliales radiales y los progenitores basales. ^{[ 14 ]} En el ser humano, se ha demostrado que la neurogénesis adulta ocurre a niveles bajos en comparación con el desarrollo, y solo en tres regiones del cerebro: la zona subventricular adulta (SVZ) de los ventrículos laterales , la amígdala y el giro dentado del hipocampo . ^{[ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]}

En muchos mamíferos, incluidos los roedores, el bulbo olfatorio es una región cerebral que contiene células que detectan el olfato , caracterizada por la integración de neuronas generadas en la edad adulta, que migran desde la SVZ del estriado hasta el bulbo olfatorio a través de la corriente migratoria rostral (RMS). ^{[ 15 ] [ 18 ]} Los neuroblastos migrantes en el bulbo olfatorio se convierten en interneuronas que ayudan al cerebro a comunicarse con estas células sensoriales. La mayoría de estas interneuronas son células granulares inhibitorias , pero un pequeño número son células periglomerulares . En la SVZ adulta, las células madre neurales primarias son astrocitos de la SVZ en lugar de RGC. La mayoría de estas células madre neurales adultas permanecen latentes en el adulto, pero en respuesta a ciertas señales, estas células latentes, o células B, pasan por una serie de etapas, produciendo primero células proliferantes, o células C. Las células C luego producen neuroblastos , o células A, que se convertirán en neuronas. ^{[ 16 ]}

También se produce una neurogénesis significativa durante la edad adulta en el hipocampo de muchos mamíferos, desde roedores hasta algunos primates , aunque su existencia en humanos adultos es objeto de debate. ^{[ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]} El hipocampo desempeña un papel crucial en la formación de nuevas memorias declarativas, y se ha teorizado que la razón por la que los bebés humanos no pueden formar memorias declarativas es porque todavía están experimentando una neurogénesis extensa en el hipocampo y sus circuitos generadores de memoria son inmaduros. ^{[ 22 ]} Se ha informado que muchos factores ambientales, como el ejercicio, el estrés y los antidepresivos, modifican la tasa de neurogénesis dentro del hipocampo de los roedores. ^{[ 23 ] [ 24 ]} Algunas evidencias indican que la neurogénesis posnatal en el hipocampo humano disminuye drásticamente en los recién nacidos durante el primer o segundo año después del nacimiento, cayendo a "niveles indetectables en adultos". ^{[ 19 ]}

La neurogénesis se ha caracterizado mejor en organismos modelo como la mosca de la fruta Drosophila melanogaster . La neurogénesis en estos organismos ocurre en la región de la corteza medular de sus lóbulos ópticos. Estos organismos pueden representar un modelo para el análisis genético de la neurogénesis adulta y la regeneración cerebral. Ha habido investigaciones que discuten cómo el estudio de las "células progenitoras que responden al daño" en Drosophila puede ayudar a identificar la neurogénesis regenerativa y cómo encontrar nuevas formas de aumentar la reconstrucción cerebral. Recientemente, se realizó un estudio para mostrar cómo se ha identificado la "neurogénesis adulta de bajo nivel" en Drosophila, específicamente en la región de la corteza medular, en la que los precursores neuronales podrían aumentar la producción de nuevas neuronas, haciendo que ocurra la neurogénesis. ^{[ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]} En Drosophila, la señalización Notch se describió por primera vez, controlando un proceso de señalización célula a célula llamado inhibición lateral , en el cual las neuronas se generan selectivamente a partir de células epiteliales . ^{[ 28 ] [ 29 ]} En algunos vertebrados, también se ha demostrado que ocurre neurogénesis regenerativa. ^{[ 30 ]}

Un estudio in vitro e in vivo encontró que el DMT presente en la infusión de ayahuasca promueve la neurogénesis en la zona subgranular del giro dentado en el hipocampo. ^{[ 31 ]} Un estudio mostró que una dosis baja (0,1 mg/kg) de psilocibina administrada a ratones aumentó la neurogénesis en el hipocampo 2 semanas después de la administración, mientras que una dosis alta (1 mg/kg) disminuyó significativamente la neurogénesis. ^{[ 32 ]} No se conocen fármacos disponibles por vía oral que provoquen neurogénesis fuera de los nichos neurogénicos ya existentes.

Existe evidencia de que se producen nuevas neuronas en el giro dentado del hipocampo de mamíferos adultos, la región cerebral importante para el aprendizaje, la motivación, la memoria y la emoción. Un estudio informó que las células recién formadas en el hipocampo de ratones adultos pueden mostrar propiedades de membrana pasivas, potenciales de acción y entradas sinápticas similares a las que se encuentran en las células granulares dentadas maduras. Estos hallazgos sugieren que estas células recién formadas pueden madurar en neuronas más prácticas y útiles en el cerebro de mamíferos adultos. ^{[ 33 ]} Estudios recientes confirman que la microglía , la célula inmunitaria residente del cerebro, establece contactos directos con los cuerpos celulares de las neuronas en desarrollo y, a través de estas conexiones, regula la neurogénesis, la migración, la integración y la formación de redes neuronales. ^{[ 34 ]}

• Neurulación
• Gliogénesis
• Trastorno de la migración neuronal

• Breve historia y cronología | Neurogénesis
• Módulo de Historia: El crecimiento de nuevas neuronas en el cerebro humano adulto.
• Artículo: Nature Medicine 4, 1313 - 1317 (1998) doi:10.1038/3305 Neurogénesis en el hipocampo humano adulto