Zona subgranular

El cerebro comprende muchos tipos diferentes de neuronas , pero la SGZ genera solo un tipo: las células granulares —las neuronas excitadoras primarias en el giro dentado (DG)— que se cree que contribuyen a funciones cognitivas como la memoria y el aprendizaje . La progresión de la célula madre neural a la célula granular en la SGZ se puede describir siguiendo el siguiente linaje de tipos celulares: ^{[ 7 ] [ 8 ]}

1. Células gliales radiales . Las células gliales radiales son un subconjunto de astrocitos , que generalmente se consideran células de soporte no neuronales. Las células gliales radiales en la SGZ tienen cuerpos celulares que residen en la SGZ y prolongaciones verticales (o radiales) que se extienden hacia la capa molecular del DG. Estas prolongaciones actúan como un andamiaje sobre el cual las neuronas recién formadas pueden migrar la corta distancia desde la SGZ hasta la capa de células granulares. Las células gliales radiales son astrocíticas en su morfología, su expresión de marcadores gliales como GFAP y su función en la regulación del microambiente de las células madre neurales. Sin embargo, a diferencia de la mayoría de los astrocitos, también actúan como progenitores neurogénicos; de hecho, se consideran ampliamente como las células madre neurales que dan origen a las células precursoras neuronales subsiguientes. Los estudios han demostrado que las células gliales radiales en la SGZ expresan nestina y Sox2 , biomarcadores asociados con células madre neurales, y que las células gliales radiales aisladas pueden generar nuevas neuronas in vitro . ^{[ 9 ]} Las células gliales radiales a menudo se dividen de forma asimétrica , produciendo una nueva célula madre y una célula precursora neuronal por división. Por lo tanto, tienen la capacidad de autorrenovación, lo que les permite mantener la población de células madre mientras producen simultáneamente los precursores neuronales subsiguientes conocidos como células amplificadoras transitorias. ^{[ 10 ]}
2. Células progenitoras transitoriamente amplificadas . Las células progenitoras transitoriamente amplificadas (o de amplificación transitoria) son células altamente proliferativas que se dividen y multiplican frecuentemente por mitosis , "amplificando" así el conjunto de células precursoras disponibles. Representan el inicio de una etapa transitoria en el desarrollo de las células madre neurales (CMN) en la que estas comienzan a perder sus características gliales y adquieren rasgos más neuronales. Por ejemplo, las células de esta categoría pueden expresar inicialmente marcadores gliales como GFAP y marcadores de células madre como nestina y Sox2, pero finalmente pierden estas características y comienzan a expresar marcadores específicos de células granulares como NeuroD y Prox1 . Se cree que la formación de estas células representa una elección de destino en el desarrollo de las células madre neurales.
3. Neuroblastos . Los neuroblastos representan la última etapa del desarrollo de las células precursoras antes de que estas abandonen el ciclo celular y adquieran su identidad como neuronas. La proliferación de estas células es más limitada, aunque la isquemia cerebral puede inducirla en esta etapa.
4. Neuronas postmitóticas. En esta etapa, tras salir del ciclo celular, las células se consideran neuronas inmaduras. La gran mayoría de las neuronas postmitóticas sufren apoptosis , o muerte celular. Las pocas que sobreviven comienzan a desarrollar la morfología de las células granulares del hipocampo, caracterizada por la extensión de las dendritas hacia la capa molecular del giro dentado (DG) y el crecimiento de los axones hacia la región CA3, y posteriormente la formación de conexiones sinápticas. Las neuronas postmitóticas también atraviesan una fase de maduración tardía caracterizada por una mayor plasticidad sináptica y un umbral reducido para la potenciación a largo plazo . Finalmente, las neuronas se integran en el circuito hipocampal como células granulares completamente maduras.

En la SGZ se encuentran dos tipos principales de astrocitos : astrocitos radiales y astrocitos horizontales. Los astrocitos radiales son sinónimos de las células gliales radiales descritas anteriormente y desempeñan una doble función como células gliales y células madre neurales. ^{[ 11 ]} No está claro si los astrocitos radiales individuales pueden desempeñar ambas funciones o si solo ciertos astrocitos radiales pueden dar origen a células madre neurales. Los astrocitos horizontales no tienen prolongaciones radiales; en cambio, extienden sus prolongaciones horizontalmente, paralelas al límite entre el hilio y la SGZ. Además, no parecen generar progenitores neuronales. Debido a que los astrocitos están en estrecho contacto con muchas de las otras células en la SGZ, son idóneos para funcionar como canales sensoriales y reguladores en la neurogénesis.

Las células endoteliales , que recubren los vasos sanguíneos en la SGZ, son un componente crítico en la regulación de la autorrenovación de las células madre y la neurogénesis. Estas células, que se encuentran muy cerca de los cúmulos de células neurogénicas proliferantes, proporcionan puntos de anclaje para las células neurogénicas y liberan señales difusibles como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), que ayudan a inducir tanto la angiogénesis como la neurogénesis. De hecho, los estudios han demostrado que la neurogénesis y la angiogénesis comparten varias vías de señalización comunes , lo que implica que las células neurogénicas y las células endoteliales en la SGZ tienen un efecto recíproco entre sí. Los vasos sanguíneos transportan hormonas y otras moléculas que actúan sobre las células en la SGZ para regular la neurogénesis y la angiogénesis. ^{[ 4 ]}

La autorrenovación, la elección del destino, la proliferación, la migración y la diferenciación de las células madre neurales en la SGZ están reguladas por muchas moléculas de señalización en la SGZ, incluidos varios neurotransmisores . Por ejemplo, Notch es una proteína de señalización que regula la elección del destino, manteniendo generalmente a las células madre en un estado de autorrenovación. Las neurotrofinas como el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y el factor de crecimiento nervioso (NGF) también están presentes en la SGZ y se presume que afectan la neurogénesis, aunque los mecanismos exactos no están claros. La señalización Wnt y la proteína morfogenética ósea (BMP) también son reguladores de la neurogénesis, así como los neurotransmisores clásicos como el glutamato , el GABA , la dopamina y la serotonina . ^{[ 12 ]} La neurogénesis en la SGZ también se ve afectada por varios factores ambientales como la edad y el estrés . Las disminuciones relacionadas con la edad en la tasa de neurogénesis se observan consistentemente tanto en el laboratorio como en la clínica, pero el inhibidor ambiental más potente de la neurogénesis en la SGZ es el estrés. Factores estresantes como la privación del sueño y el estrés psicosocial inducen la liberación de glucocorticoides de la corteza suprarrenal a la circulación, lo que inhibe la proliferación, la supervivencia y la diferenciación de las células neuronales. Existe evidencia experimental de que la reducción de la neurogénesis inducida por el estrés puede contrarrestarse con antidepresivos. Otros factores ambientales, como el ejercicio físico y el aprendizaje continuo, también pueden tener un efecto positivo en la neurogénesis, estimulando la proliferación celular a pesar del aumento de los niveles de glucocorticoides en la circulación.

Existe una relación recíproca entre la neurogénesis en la SGZ y el aprendizaje y la memoria , particularmente la memoria espacial. ^{[ 13 ]} Por un lado, las altas tasas de neurogénesis pueden aumentar las capacidades de memoria. Por ejemplo, la alta tasa de neurogénesis y recambio neuronal en animales jóvenes puede ser la razón de su capacidad para adquirir rápidamente nuevos recuerdos y aprender nuevas tareas. Existe la hipótesis de que la formación constante de nuevas neuronas es la razón por la que los recuerdos recién adquiridos tienen un aspecto temporal. Por otro lado, el aprendizaje, particularmente el aprendizaje espacial, que depende del hipocampo, tiene un efecto positivo en la supervivencia celular e induce la proliferación celular a través del aumento de la actividad sináptica y la liberación de neurotransmisores. Aunque se necesita más investigación para consolidar la relación entre la neurogénesis hipocampal y la memoria, es evidente, a partir de casos de degeneración hipocampal, que la neurogénesis es necesaria para que el cerebro pueda hacer frente a los cambios en el entorno externo y producir nuevos recuerdos de manera temporalmente correcta.