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SOX2

SRY (región determinante sexual Y)-box 2 , también conocido como SOX2 , es un factor de transcripción esencial para mantener la autorrenovación o pluripotencia de las células ma...

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SRY (región determinante sexual Y)-box 2 , también conocido como SOX2 , es un factor de transcripción esencial para mantener la autorrenovación o pluripotencia de las células madre embrionarias indiferenciadas . Sox2 tiene un papel fundamental en el mantenimiento de las células madre embrionarias y neuronales . [5]

Sox2 es un miembro de la familia Sox de factores de transcripción , que han demostrado desempeñar papeles clave en muchas etapas del desarrollo de los mamíferos . Esta familia de proteínas comparte dominios de unión al ADN altamente conservados, conocidos como dominios de caja HMG ( grupo de alta movilidad ), que contienen aproximadamente 80 aminoácidos . [5]

Sox2 es muy prometedor en la investigación sobre pluripotencia inducida, un campo emergente y muy prometedor de la medicina regenerativa . [6]

Función

Pluripotencia de células madre

La señalización de LIF ( factor inhibidor de leucemia ), que mantiene la pluripotencia en células madre embrionarias de ratón, activa Sox2 aguas abajo de la vía de señalización JAK-STAT y la posterior activación de Klf4 (un miembro de la familia de factores similares a Kruppel ). Oct-4 , Sox2 y Nanog regulan positivamente la transcripción de todas las proteínas del circuito de pluripotencia en la vía LIF. [7]

NPM1 , un regulador transcripcional involucrado en la proliferación celular, forma individualmente complejos con Sox2, Oct4 y Nanog en células madre embrionarias. [8] Estos tres factores de pluripotencia contribuyen a una red molecular compleja que regula una serie de genes que controlan la pluripotencia. Sox2 se une al ADN de manera cooperativa con Oct4 en secuencias no palindrómicas para activar la transcripción de factores clave de pluripotencia. [9] Sorprendentemente, la regulación de los potenciadores Oct4-Sox2 puede ocurrir sin Sox2, probablemente debido a la expresión de otras proteínas Sox. Sin embargo, un grupo de investigadores concluyó que el papel principal de Sox2 en las células madre embrionarias es controlar la expresión de Oct4, y ambos perpetúan su propia expresión cuando se expresan simultáneamente. [10]

En un experimento con células madre embrionarias de ratón, se descubrió que Sox2 junto con Oct4, c-Myc y Klf4 eran suficientes para producir células madre pluripotentes inducidas . [11] El descubrimiento de que la expresión de solo cuatro factores de transcripción era necesaria para inducir la pluripotencia permitió realizar futuras investigaciones en medicina regenerativa considerando manipulaciones menores.

La pérdida de pluripotencia está regulada por la hipermetilación de algunos sitios de unión de Sox2 y Oct4 en las células germinales masculinas [12] y la supresión postranscripcional de Sox2 por miR134. [13]

Los niveles variables de Sox2 afectan el destino de la diferenciación de las células madre embrionarias. Sox2 inhibe la diferenciación en la capa germinal del mesendodermo y promueve la diferenciación en la capa germinal del ectodermo neural. [14] Los complejos Npm1 /Sox2 se mantienen cuando se induce la diferenciación a lo largo del linaje ectodérmico, lo que enfatiza un papel funcional importante para Sox2 en la diferenciación ectodérmica. [8] También se ha demostrado que la pérdida de Sox2 afecta la pluripotencia ingenua, ya que las células embrionarias de ratón sin Sox2 pueden diferenciarse en trofoblasto extraembrionario . [15]

Se ha demostrado que la deficiencia de Sox2 en ratones produce malformaciones neuronales y, eventualmente, muerte fetal, lo que subraya aún más el papel vital de Sox2 en el desarrollo embrionario. [16]

Células madre neurales

En la neurogénesis , Sox2 se expresa en todas las células en desarrollo del tubo neural , así como en los progenitores del sistema nervioso central en proliferación . Sin embargo, Sox2 se regula a la baja durante el ciclo celular final de los progenitores durante la diferenciación cuando se vuelven postmitóticos . [ 17] Las células que expresan Sox2 son capaces de producir células idénticas a ellas mismas y tipos de células neuronales diferenciadas, dos características necesarias de las células madre. Por lo tanto, las señales que controlan la expresión de Sox2 en el presunto compartimento neuronal, como la señalización Notch , controlan el tamaño que finalmente alcanza el compartimento neuronal. [18] La proliferación de células madre neuronales Sox2+ puede generar precursores neuronales, así como una población de células madre neuronales Sox2+. [19] Por lo tanto, las diferencias en el tamaño del cerebro entre las especies se relacionan con la capacidad de las diferentes especies para mantener la expresión de SOX2 en los sistemas neuronales en desarrollo. La diferencia en el tamaño del cerebro entre humanos y simios, por ejemplo, se ha relacionado con mutaciones en el gen Asb11, que es un activador ascendente de SOX2 en el sistema neuronal en desarrollo. [20]

La pluripotencia inducida es posible utilizando células madre neurales adultas, que expresan mayores niveles de Sox2 y c-Myc que las células madre embrionarias. Por lo tanto, solo dos factores exógenos, uno de los cuales es necesariamente Oct4, son suficientes para inducir células pluripotentes a partir de células madre neurales, lo que disminuye las complicaciones y los riesgos asociados con la introducción de múltiples factores para inducir la pluripotencia. [21]

Deformidades oculares

Las mutaciones en este gen se han relacionado con la anoftalmia bilateral , una deformidad ocular estructural grave. [22]

Cáncer

En el desarrollo pulmonar, Sox2 controla la morfogénesis de ramificación del árbol bronquial y la diferenciación del epitelio de las vías respiratorias. La sobreexpresión provoca un aumento de las células neuroendocrinas, gástricas/intestinales y basales. [23] En condiciones normales, Sox2 es fundamental para mantener la autorrenovación y la proporción adecuada de células basales en el epitelio traqueal adulto. Sin embargo, su sobreexpresión da lugar a una hiperplasia epitelial extensa y, finalmente, a carcinoma en los pulmones de ratones en desarrollo y adultos. [24]

En el carcinoma de células escamosas , las amplificaciones genéticas frecuentemente se dirigen a la región 3q26.3. El gen para Sox2 se encuentra dentro de esta región, lo que caracteriza efectivamente a Sox2 como un oncogén , aunque en el adenocarcinoma de esófago la pérdida de Sox2 está fuertemente asociada con un peor pronóstico, caracterizando efectivamente a Sox2 como un supresor tumoral. Por lo tanto, es justo decir que la función de SOX2 en el cáncer es pleiotrópica. [25] Sox2 es un factor clave sobreexpresado en el carcinoma de células escamosas de pulmón, que dirige muchos genes involucrados en la progresión tumoral. La sobreexpresión de Sox2 coopera con la pérdida de la expresión de Lkb1 para promover el cáncer de pulmón de células escamosas en ratones. [26] Su sobreexpresión también activa la migración celular y el crecimiento independiente del anclaje. [27]

La expresión de Sox2 también se encuentra en el cáncer de próstata de alto grado Gleason y promueve el crecimiento del cáncer de próstata resistente a la castración . [28]

La expresión ectópica de SOX2 puede estar relacionada con la diferenciación anormal de las células del cáncer colorrectal . [29]

Se ha demostrado que Sox2 es relevante en el desarrollo de resistencia al tamoxifeno en el cáncer de mama. [30]

En el glioblastoma multiforme , Sox2 es un factor de transcripción de células madre bien establecido, necesario para inducir y mantener las propiedades de pluripotencialidad de las células cancerosas del glioblastoma. [31] [32]

Regulación por la hormona tiroidea

Existen tres elementos de respuesta a la hormona tiroidea (TRE) en la región situada aguas arriba del promotor Sox2. Esta región se conoce como la región potenciadora. Los estudios han sugerido que la hormona tiroidea (T3) controla la expresión de Sox2 a través de la región potenciadora. La expresión de TRα1 (receptor de la hormona tiroidea) aumenta en las células madre neuronales en proliferación y migración. Por lo tanto, se ha sugerido que la represión transcripcional de Sox2, mediada por el eje de señalización de la hormona tiroidea, permite el compromiso y la migración de las células madre neuronales desde la zona subventricular. Una deficiencia de la hormona tiroidea, en particular durante el primer trimestre, conducirá a un desarrollo anormal del sistema nervioso central. [33] Otro factor que respalda esta conclusión es el hecho de que el hipotiroidismo durante el desarrollo fetal puede dar lugar a una variedad de deficiencias neurológicas, incluido el cretinismo, que se caracteriza por un retraso en el desarrollo físico y mental. [33]

El hipotiroidismo puede surgir de una multitud de causas y comúnmente se soluciona con tratamientos hormonales como la levotiroxina de uso común . [34]

Interacciones

Se ha demostrado que SOX2 interactúa con PAX6 , [35] NPM1, [7] y Oct4 . [9] Se ha descubierto que SOX2 regula cooperativamente Rex1 con Oct3/4 . [36]

Referencias

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