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KLF4

El factor similar a Krüppel 4 ( KLF4 ; factor similar a Krüppel enriquecido en el intestino o GKLF ) es un miembro de la familia KLF de factores de transcripción de dedos de zin...

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El factor similar a Krüppel 4 ( KLF4 ; factor similar a Krüppel enriquecido en el intestino o GKLF ) es un miembro de la familia KLF de factores de transcripción de dedos de zinc , que pertenece a la familia relativamente grande de factores de transcripción similares a SP1 . [5] [6] [7] KLF4 está involucrado en la regulación de la proliferación , diferenciación , apoptosis y reprogramación de células somáticas . La evidencia también sugiere que KLF4 es un supresor de tumores en ciertos cánceres , incluido el cáncer colorrectal . [8] Tiene tres dedos de zinc C2H2 en su extremo carboxilo terminal que están estrechamente relacionados con otro KLF, KLF2 . [6] Tiene dos secuencias de localización nuclear que le indican que se localice en el núcleo. [9] En las células madre embrionarias (ESC), se ha demostrado que KLF4 es un buen indicador de la capacidad similar a las células madre. Se sugiere que lo mismo es cierto en las células madre mesenquimales (MSC).

En los humanos, la proteína tiene 513 aminoácidos, con un peso molecular previsto de aproximadamente 55 kDa, y está codificada por el gen KLF4 . [10] El gen KLF4 se conserva en el chimpancé, el mono rhesus , el perro, la vaca, el ratón, la rata, el pollo, el pez cebra y la rana. [11] El KLF4 se identificó por primera vez en 1996. [12]

Interacciones

KLF4 puede activar la transcripción al interactuar a través de su extremo N con coactivadores transcripcionales específicos, como la familia de coactivadores p300-CBP . [13] [14] [15] La represión transcripcional por KLF4 se lleva a cabo cuando KLF4 compite con un activador para unirse a una secuencia de ADN objetivo (9-12). [16] [17] [18] [19] Se ha demostrado que KLF4 interactúa con la proteína de unión a CREB . [20]

Función

KLF4 tiene diversas funciones y ha estado atrayendo la atención en los últimos años debido a que algunas de sus funciones son aparentemente contradictorias, pero principalmente desde el descubrimiento de su papel integral como uno de los cuatro factores clave que son esenciales para inducir células madre pluripotentes. [21] [22] KLF4 se expresa altamente en células que no se dividen y su sobreexpresión induce el arresto del ciclo celular. [12] [23] [24] [25] [26] KLF4 es particularmente importante para prevenir la división celular cuando el ADN está dañado. [23] [25] [26] [27] KLF4 también es importante para regular el número de centrosomas y el número de cromosomas (estabilidad genética), [28] [29] [30] y para promover la supervivencia celular. [31] [32] [33] [34] [35] [36] Sin embargo, algunos estudios han revelado que bajo ciertas condiciones KLF4 puede cambiar su papel de pro-supervivencia celular a pro-muerte celular. [35] [37] [38] [39]

KLF4 se expresa en las células que no se dividen y están diferenciadas terminalmente en el epitelio intestinal , donde KLF4 es importante en la regulación de la homeostasis del epitelio intestinal (diferenciación celular terminal y localización adecuada de los diferentes tipos de células del epitelio intestinal). [40] [41] [42] [43] En el epitelio intestinal, KLF4 es un regulador importante de los genes de la vía de señalización de Wnt de los genes que regulan la diferenciación. [43]

KLF4 se expresa en una variedad de tejidos y órganos tales como: la córnea donde es necesaria para la función de barrera epitelial [44] [45] y es un regulador de genes necesarios para la homeostasis corneal; [46] la piel donde es necesaria para el desarrollo de la función de barrera de permeabilidad de la piel; [47] [48] [49] los tejidos óseos y dentales donde regula el desarrollo esquelético normal; [50] [51] [52] [53] células epiteliales del tracto reproductivo de ratones machos y hembras [54] donde en los machos es importante para la espermatogénesis adecuada; [55] [56] [57] células endoteliales vasculares [58] donde es fundamental para prevenir la fuga vascular en respuesta a estímulos inflamatorios; [59] glóbulos blancos donde media las respuestas inflamatorias, la diferenciación celular [60] [61] [62] [63] y la proliferación; [63] [64] los riñones, donde participa en la diferenciación de células madre embrionarias y células madre pluripotentes inducidas (iPS) al linaje renal in vitro [65] y su desregulación se ha relacionado con algunas patologías renales. [66] [67] [68]

Papeles en las enfermedades

Varias líneas de evidencia han demostrado que el papel de KLF4 en la enfermedad depende del contexto: en ciertas condiciones puede desempeñar un papel y en otras condiciones puede asumir un papel completamente opuesto.

KLF4 es un factor antitumoral y su expresión a menudo se pierde en varios tipos de cáncer humano, como el cáncer colorrectal , [69] cáncer gástrico , [70] carcinoma de células escamosas de esófago, [32] cáncer intestinal, [71] cáncer de próstata , [72] cáncer de vejiga [73] y cáncer de pulmón . [74]

Sin embargo, en algunos tipos de cáncer, KLF4 puede actuar como promotor de tumores, donde se ha informado de una mayor expresión de KLF4, como en el carcinoma de células escamosas oral [75] y en el carcinoma ductal de mama primario. [76] Además, la sobreexpresión de KLF4 en la piel resultó en hiperplasia y displasia , [77] que conducen al desarrollo de carcinoma de células escamosas. [78] Se observó un hallazgo similar en el epitelio esofágico, donde la sobreexpresión de KLF4 resultó en un aumento de la inflamación que finalmente condujo al desarrollo de cáncer de células escamosas de esófago en ratones. [79]

El papel de KLF4 en la transición epitelial-mesenquimal (EMT) también es controvertido. Se ha demostrado que estimula la EMT en algunos sistemas al promover/mantener la pluripotencialidad de las células cancerosas, como es el caso del cáncer de páncreas , [80] [81] [82] cáncer de cabeza y cuello, [83] cáncer de endometrio , [84] cáncer nasofaríngeo , [85] cáncer de próstata [86] y cáncer de pulmón no microcítico. [87] En condiciones de EMT inducida por TGFβ, se ha demostrado que KLF4 suprime la EMT en los mismos sistemas en los que se ha demostrado que promueve la EMT, como el cáncer de próstata [88] y el cáncer de páncreas. [89] Además, se ha demostrado que KLF4 suprime la EMT en el cáncer epidérmico, [90] cáncer de mama, [35] cáncer de pulmón, [91] células de carcinoma nasofaríngeo resistentes al cisplatino, [92] y en células de carcinoma hepatocelular. [ cita requerida ]

KLF4 desempeña un papel importante en varias enfermedades vasculares, donde se ha demostrado que regula la inflamación vascular controlando la polarización de los macrófagos [93] y la formación de placa en la aterosclerosis . [94] [95] [96] Regula positivamente la apolipoproteína E , que es un factor antiaterosclerótico. [95] También está involucrado en la regulación de la angiogénesis . Puede suprimir la angiogénesis regulando la actividad de NOTCH1 , [97] mientras que en el sistema nervioso central su sobreexpresión conduce a la displasia vascular. [98]

KLF4 puede promover la inflamación al mediar la vía inflamatoria dependiente de NF-κB, como en los macrófagos, [18] el epitelio esofágico [79] y en la colitis aguda inducida químicamente en ratones. [99] Además, KLF-4 regula negativamente la expresión de VCAM1 inducida por TNF-α al dirigirse y bloquear el sitio de unión de NF-κB al promotor de VCAM1. [100]

Sin embargo, KLF4 también puede suprimir la activación de la señalización inflamatoria, como en las células endoteliales, en respuesta a estímulos proinflamatorios. [58]

El KLF4 es esencial para la respuesta celular al daño del ADN. Es necesario para prevenir la entrada del ciclo celular en mitosis después del daño del ADN inducido por la radiación gamma, [25] [26] para promover los mecanismos de reparación del ADN (20) y para prevenir que la célula irradiada sufra una muerte celular programada (apoptosis) (23,25,26). [31] [33] [34] En un estudio, se reveló la importancia in vivo del KLF4 en respuesta al daño del ADN inducido por la radiación gamma, donde la eliminación de KLF4 específicamente del epitelio intestinal en ratones provocó la incapacidad del epitelio intestinal para regenerarse y resultó en un aumento de la mortalidad de estos ratones. [34]

Importancia de las células madre

Takahashi y Yamanaka fueron los primeros en identificar a KLF4 como uno de los cuatro factores ( oct-3/4 + sox2 + Klf4 + c-Myc ) que se requieren para inducir fibroblastos embrionarios y adultos de ratón en células madre pluripotentes (iPS). [22] Esto también se encontró que era cierto para fibroblastos humanos adultos . [21] Desde 2006 hasta hoy, el trabajo en investigación clínicamente relevante en células madre e inducción de células madre, ha aumentado dramáticamente (más de 10,000 artículos de investigación, en comparación con aproximadamente 60 entre los años 1900 a 2005). Los estudios funcionales in vivo sobre el papel de KLF4 en células madre son raros. Recientemente, un grupo investigó el papel de KLF4 en una población particular de células madre intestinales, las células madre Bmi1+. [36] Esta población de células madre intestinales: normalmente se dividen lentamente, se sabe que son resistentes a la lesión por radiación y son las responsables de la regeneración del epitelio intestinal después de la lesión por radiación. [101] El estudio mostró que en el intestino, después del daño del ADN inducido por la irradiación γ, KLF4 puede regular la regeneración epitelial modulando el destino de las propias células madre Bmi1+(( BMI1 )) y, en consecuencia, el desarrollo del linaje derivado de células madre intestinales Bmi1+ +. [36]

Véase también

Notas

Referencias

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Lectura adicional

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  • Proteína KLF4+,+humana en los Encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  • Resultados y literatura sobre la expresión de microarrays KLF4

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .

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