KLF4

El factor tipo Krüppel 4 ( KLF4 ; factor tipo Krüppel enriquecido en el intestino o GKLF ) es un miembro de la familia KLF de factores de transcripción con dedos de zinc , que pertenece a la familia relativamente grande de factores de transcripción tipo SP1 . ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]} KLF4 está involucrado en la regulación de la proliferación , diferenciación , apoptosis y reprogramación de células somáticas . La evidencia también sugiere que KLF4 es un supresor tumoral en ciertos cánceres , incluido el cáncer colorrectal . ^{[ 8 ]} Tiene tres dedos de zinc Cys ₂ His ₂ en su extremo carboxilo que están estrechamente relacionados con otro KLF, KLF2 . ^{[ 6 ]} Tiene dos secuencias de localización nuclear que le indican que se localice en el núcleo. ^{[ 9 ]} En células madre embrionarias (CME), se ha demostrado que KLF4 es un buen indicador de capacidad similar a la de las células madre. Se sugiere que lo mismo ocurre en las células madre mesenquimales .

En humanos, la proteína tiene 513 aminoácidos, con un peso molecular predicho de aproximadamente 55 kDa, y está codificada por el gen KLF4 . ^{[ 10 ]} El gen KLF4 está conservado en chimpancés, macacos rhesus , perros, vacas, ratones, ratas, pollos, peces cebra y ranas. ^{[ 11 ]} KLF4 fue identificado por primera vez en 1996. ^{[ 12 ]}

KLF4 puede activar la transcripción al interactuar a través de su extremo N con coactivadores transcripcionales específicos, como la familia de coactivadores p300-CBP . ^{[ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]} La represión transcripcional por KLF4 se lleva a cabo cuando KLF4 compite con un activador por la unión a una secuencia de ADN diana (9-12). ^{[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]} Se ha demostrado que KLF4 interactúa con la proteína de unión a CREB . ^{[ 14 ]} Además, también se ha documentado que KLF4 desempeña un papel en las interacciones de cromatina de largo alcance en todo el genoma. Se ha demostrado que KLF4 desempeña un papel en la metilación de la cromatina, contribuyendo así a cambios arquitectónicos de orden superior en todo el genoma. Específicamente, se ha demostrado que KLF4 se une a motivos genéticos metilados, causando el cambio de marcadores de cromatina represores a activos, y causando una transcripción mejorada posterior de los genes diana de KLF4. ^{[ 20 ]} También se ha documentado que KLF4 interactúa con la proteína arginina metiltransferasa 1 ( Prmt1 ), que participa en modificaciones postraduccionales relacionadas con las decisiones sobre el destino celular a través de la metilación de histonas. Se ha demostrado que KLF4 es metilada por Prmt1 y que la metilación de KLF4 por Prmt1 impide la aparición de células progenitoras del endodermo primitivo, lo que demuestra el papel que desempeñan las interacciones de KLF4 en el desarrollo celular. ^{[ 21 ]}

KLF4 tiene diversas funciones y ha ganado atención porque algunas de sus funciones son aparentemente contradictorias, pero principalmente desde el descubrimiento de su papel integral como uno de los cuatro factores clave que son esenciales para inducir células madre pluripotentes . ^{[ 22 ] [ 23 ]} KLF4 se expresa en gran medida en células que no se dividen y su sobreexpresión induce la detención del ciclo celular. ^{[ 12 ] [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]} KLF4 es particularmente importante para prevenir la división celular cuando el ADN está dañado. ^{[ 24 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ]} KLF4 también es importante para regular el número de centrosomas y el número de cromosomas (estabilidad genética), ^{[ 8 ] [ 29 ] [ 30 ]} y para promover la supervivencia celular. ^{[ 31 ] [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ]} Sin embargo, algunos estudios han revelado que bajo ciertas condiciones KLF4 puede cambiar su función de pro-supervivencia celular a pro-muerte celular. ^{[ 35 ] [ 37 ] [ 38 ] [ 39 ]}

KLF4 se expresa en las células que no se dividen y están diferenciadas terminalmente en el epitelio intestinal , donde KLF4 es importante en la regulación de la homeostasis del epitelio intestinal (diferenciación celular terminal y localización adecuada de los diferentes tipos de células del epitelio intestinal). ^{[ 40 ] [ 41 ] [ 42 ] [ 43 ]} En el epitelio intestinal, KLF4 es un regulador importante de los genes de la vía de señalización Wnt que regulan la diferenciación. ^{[ 43 ]}

KLF4 se expresa en una variedad de tejidos y órganos como: la córnea donde es necesario para la función de barrera epitelial ^{[ 44 ] [ 45 ]} y es un regulador de genes necesarios para la homeostasis corneal; ^{[ 46 ]} la piel donde es necesario para el desarrollo de la función de barrera de permeabilidad de la piel; ^{[ 47 ] [ 48 ] [ 49 ]} los tejidos óseos y dentales donde regula el desarrollo esquelético normal; ^{[ 50 ] [ 51 ] [ 52 ] [ 53 ]} células epiteliales del tracto reproductivo masculino y femenino del ratón ^{[ 54 ]} donde en los machos es importante para la espermatogénesis adecuada; ^{[ 55 ] [ 56 ] [ 57 ]} células endoteliales vasculares ^{[ 58 ]} donde es fundamental para prevenir la fuga vascular en respuesta a estímulos inflamatorios; ^{[ 59 ]} glóbulos blancos donde media las respuestas inflamatorias diferenciación celular ^{[ 60 ] [ 61 ] [ 62 ] [ 63 ]} y proliferación; ^{[ 63 ] [ 64 ]} los riñones donde está involucrado en la diferenciación de células madre embrionarias y células madre pluripotentes inducidas (iPS) al linaje renal in vitro ^{[ 65 ]} y su desregulación se ha relacionado con algunas patologías renales. ^{[ 66 ] [ 67 ] [ 68 ]}

Diversas líneas de evidencia han demostrado que el papel de KLF4 en las enfermedades depende del contexto, ya que bajo ciertas condiciones puede desempeñar un papel y bajo otras condiciones puede asumir un papel completamente opuesto.

KLF4 es un factor antitumoral y su expresión se pierde con frecuencia en varios tipos de cáncer humano, como el cáncer colorrectal , ^{[ 69 ]} el cáncer gástrico , ^{[ 70 ]} el carcinoma de células escamosas de esófago, ^{[ 32 ]} el cáncer intestinal, ^{[ 71 ]} el cáncer de próstata , ^{[ 72 ]} el cáncer de vejiga ^{[ 73 ]} y el cáncer de pulmón . ^{[ 74 ]}

Sin embargo, en algunos tipos de cáncer, KLF4 puede actuar como promotor tumoral, donde se ha informado de una mayor expresión de KLF4, como en el carcinoma de células escamosas orales [75] y en el carcinoma ductal primario de mama [76]. Además, la sobreexpresión de KLF4 en la piel resultó en ^{hiperplasia y displasia} [ ^{77 ] ,} lo que condujo ^{al desarrollo de} carcinoma de células escamosas ^{[ 78 ]} . Se observó un hallazgo similar en el epitelio esofágico, donde la sobreexpresión de KLF4 resultó en una mayor inflamación que finalmente condujo al desarrollo de cáncer de células escamosas esofágicas en ratones ^{[ 79 ] .}

El papel de KLF4 en la transición epitelio-mesenquimal (EMT) también es controvertido. Se ha demostrado que estimula la EMT en algunos sistemas al promover/mantener la pluripotencia de las células cancerosas, como es el caso en el cáncer de páncreas , ^{[ 80 ] [ 81 ] [ 82 ]} cáncer de cabeza y cuello, ^{[ 83 ]} cáncer de endometrio , ^{[ 84 ]} cáncer de nasofaringe , ^{[ 85 ]} cáncer de próstata ^{[ 86 ]} y cáncer de pulmón de células no pequeñas. ^{[ 87 ]} En condiciones de EMT inducida por TGFβ, se ha demostrado que KLF4 suprime la EMT en los mismos sistemas donde se ha demostrado que la promueve, como el cáncer de próstata ^{[ 88 ]} y el cáncer de páncreas. ^{[ 89 ]} Además, se demostró que KLF4 suprime la EMT en el cáncer epidérmico, ^{[ 90 ]} cáncer de mama, ^{[ 35 ]} cáncer de pulmón, ^{[ 91 ]} células de carcinoma nasofaríngeo resistentes al cisplatino, ^{[ 92 ]} y en células de carcinoma hepatocelular.

KLF4 desempeña un papel importante en varias enfermedades vasculares donde se ha demostrado que regula la inflamación vascular controlando la polarización de los macrófagos ^{[ 93 ]} y la formación de placa en la aterosclerosis . ^{[ 94 ] [ 95 ] [ 96 ]} Regula positivamente la apolipoproteína E , que es un factor antiaterosclerótico. ^{[ 95 ]} También está involucrado en la regulación de la angiogénesis . Puede suprimir la angiogénesis regulando la actividad de NOTCH1 , ^{[ 97 ]} mientras que en el sistema nervioso central su sobreexpresión conduce a la displasia vascular. ^{[ 98 ]}

KLF4 puede promover la inflamación al mediar la vía inflamatoria dependiente de NF-κB, como en macrófagos, ^{[ 18 ]} epitelio esofágico ^{[ 79 ]} y en la colitis aguda inducida químicamente en ratones. ^{[ 99 ]} Además, KLF-4 regula negativamente la expresión de VCAM1 inducida por TNF-α al dirigirse y bloquear el sitio de unión de NF-κB al promotor de VCAM1. ^{[ 100 ]}

Sin embargo, KLF4 también puede suprimir la activación de la señalización inflamatoria, como en las células endoteliales en respuesta a estímulos proinflamatorios. ^{[ 58 ]}

KLF4 es esencial para la respuesta celular al daño del ADN. Es necesario para prevenir la entrada en mitosis del ciclo celular tras el daño del ADN inducido por la irradiación gamma, ^{[ 26 ] [ 27 ]} para promover los mecanismos de reparación del ADN (20) y para prevenir la muerte celular programada (apoptosis) de la célula irradiada (23,25,26). ^{[ 31 ] [ 33 ] [ 34 ]} En un estudio, se reveló la importancia in vivo de KLF4 en respuesta al daño del ADN inducido por la irradiación gamma, donde la eliminación de KLF4 específicamente del epitelio intestinal en ratones provocó la incapacidad del epitelio intestinal para regenerarse y resultó en una mayor mortalidad de estos ratones. ^{[ 34 ]}

Las investigaciones han propuesto que existen cuatro factores principales que tienen la capacidad de reprogramar células diferenciadas a un estado similar al de las células madre embrionarias mediante la introducción de los factores de Yamanaka, Oct4, Sox2, c-Myc y KLF4. ^{[ 101 ]} Si bien no se ha estudiado con tanta frecuencia como Oct4 y Sox2, KLF4 ha despertado interés en relación con las células madre debido a sus complejas capacidades con respecto al destino y la potencia celular . Específicamente, se ha demostrado cómo KLF4 por sí solo puede afectar el nivel de potencia de una célula; por ejemplo, la rápida regulación negativa del gen KLF4 ocurre durante las condiciones de diferenciación de cuerpos embrionarios tanto en presencia como en ausencia de suero. ^{[ 102 ]} Además, las células madre embrionarias que sobreexpresan KLF4 demostraron una diferenciación reducida, junto con una mayor capacidad de autorrenovación. ^{[ 103 ]}

Desde 2006 hasta hoy, el trabajo en investigación clínicamente relevante en células madre e inducción de células madre ha aumentado drásticamente (más de 10 000 artículos de investigación, en comparación con unos 60 entre los años 1900 y 2005). Los estudios funcionales in vivo sobre el papel de KLF4 en células madre son escasos. Recientemente, un grupo investigó el papel de KLF4 en una población particular de células madre intestinales, las células madre Bmi1+. Esta población de células madre intestinales: normalmente se dividen lentamente, se sabe que son resistentes al daño por radiación y son las responsables de la regeneración del epitelio intestinal después del daño por radiación. ^{[ 104 ]} El estudio mostró que en el intestino, después del daño al ADN inducido por irradiación γ, KLF4 puede regular la regeneración epitelial modulando el destino de las propias células madre Bmi1+(( BMI1 )) y, en consecuencia, el desarrollo del linaje derivado de células madre intestinales Bmi1+ +.

• Factores tipo Kruppel

• KLF4+proteína,+humana en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
• Resultados de la expresión de KLF4 en microarrays y bibliografía

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .