Célula neuroepitelial

Durante la tercera semana de crecimiento embrionario , el cerebro comienza a desarrollarse en el feto temprano en un proceso llamado morfogénesis . ^{[ 2 ]} Las células neuroepiteliales del ectodermo comienzan a multiplicarse rápidamente y se pliegan formando la placa neural , que se invagina durante la cuarta semana de crecimiento embrionario y forma el tubo neural . ^{[ 2 ]} La formación del tubo neural polariza las células neuroepiteliales al orientar el lado apical de la célula hacia adentro, que luego se convierte en la zona ventricular, y el lado basal se orienta hacia afuera, que contacta con la piamadre , o superficie externa del cerebro en desarrollo . ^{[ 3 ]} Como parte de esta polaridad, las células neuroepiteliales expresan prominina-1 en la membrana plasmática apical así como uniones estrechas para mantener la polaridad celular. ^{[ 4 ]} La integrina alfa 6 ancla las células neuroepiteliales a la lámina basal . ^{[ 4 ]} El tubo neural comienza como una sola capa de células epiteliales pseudoestratificadas , pero la rápida proliferación de células neuroepiteliales crea capas adicionales y, finalmente, tres regiones de crecimiento distintas. ^{[ 2 ] [ 4 ]} A medida que se forman estas capas adicionales, la polaridad apicobasal debe ser regulada negativamente. ^{[ 3 ]} La proliferación adicional de las células en estas regiones da lugar a tres áreas distintas del cerebro: el prosencéfalo , el mesencéfalo y el rombencéfalo . El tubo neural también da origen a la médula espinal . ^{[ 2 ]}

Las células neuroepiteliales son un tipo de célula madre y tienen la capacidad de autorrenovarse. Durante la formación del tubo neural, las células neuroepiteliales experimentan divisiones proliferativas simétricas que dan lugar a dos nuevas células neuroepiteliales. En una etapa posterior del desarrollo cerebral, las células neuroepiteliales comienzan a autorrenovarse y dan lugar a progenitores de células no madre, como las células gliales radiales , simultáneamente mediante división asimétrica. La expresión de Tis21 , un gen antiproliferativo, provoca que la célula neuroepitelial cambie de división proliferativa a división neuronal. Muchas de las células neuroepiteliales también se dividen en células gliales radiales, un tipo de célula similar, pero con un destino celular más restringido. Al tener un destino celular más restringido, la célula glial radial generará neuronas posmitóticas, células progenitoras intermedias o astrocitos en la gliogénesis . Durante la división de las células neuroepiteliales, la migración nuclear intercinética permite que las células se dividan sin restricciones manteniendo una alta densidad celular. Durante la fase G1, el núcleo celular migra hacia el lado basal de la célula y permanece allí durante la fase S , y migra hacia el lado apical durante la fase G2 . Esta migración requiere la ayuda de microtúbulos y filamentos de actina . ^{[ 4 ]}

Las células neuroepiteliales dan origen a células progenitoras de glía radial en el desarrollo embrionario temprano. Para producir este cambio, las células neuroepiteliales comienzan a disminuir sus características epiteliales, deteniendo la expresión de ocludina , una proteína de las uniones estrechas. ^{[ 3 ]} La pérdida de ocludina provoca la pérdida de los sellos de las uniones estrechas previos, necesarios para la generación de neuroblastos . Otra proteína de las uniones estrechas , PARD3 , permanece en el lado apical de la célula, colocalizándose con la N-cadherina y manteniendo intacta la cara apical de la célula neuroepitelial. ^{[ 4 ]} En ausencia de ocludina, se pierde cierta polaridad y la célula neuroepitelial da origen a la célula glial radial. ^{[ 4 ]}

En el SNC adulto, las células neuroepiteliales surgen en varias áreas diferentes del cerebro: la zona subventricular (SVZ), el bulbo olfatorio y el giro dentado del hipocampo . Estas células no aparecen en ninguna parte del sistema nervioso periférico . A menudo clasificadas como células madre neurales, las células neuroepiteliales dan origen a solo unas pocas variedades de células neurales, lo que las hace multipotentes , una distinción clara de las células madre pluripotentes que se encuentran en el desarrollo embrionario. Las células neuroepiteliales experimentan mitosis generando más células neuroepiteliales, células gliales radiales o células progenitoras , las dos últimas diferenciándose en neuronas o células gliales. Las células neuroepiteliales experimentan dos formas diferentes de mitosis: división asimétrica diferenciadora y división simétrica prolífica. ^{[ 4 ]} La división celular asimétrica da como resultado dos variedades diferentes de células hijas (es decir, una célula neuroepitelial se divide en una célula glial radial y otra célula neuroepitelial), mientras que la versión simétrica produce células hijas idénticas. Este efecto se debe a la orientación del huso mitótico , que se ubica en el área posterior o anterior de la célula mitótica, en lugar del centro donde se encuentra durante la división simétrica. Las células progenitoras y las células gliales radiales responden a factores tróficos extracelulares, como el factor neurotrófico ciliar (CNTF), las citoquinas o la neuregulina 1 (NRG1), que pueden determinar si las células se diferenciarán en neuronas o glía. ^{[ 5 ]} En general, la neurogénesis está regulada tanto por diversas vías reguladoras en el SNC como por otros factores, desde genes hasta estímulos externos como el comportamiento individual de una persona. La gran red interconectada de respuestas reguladoras actúa para ajustar con precisión las respuestas proporcionadas por las neuronas recién formadas. ^{[ 6 ]}

La neurogénesis en el cerebro adulto se asocia frecuentemente con enfermedades que deterioran el SNC, como la enfermedad de Huntington , la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson . Si bien la neurogénesis adulta se regula positivamente en el hipocampo en pacientes con estas enfermedades, aún no se ha determinado si sus efectos son regenerativos o concluyentes. ^{[ 7 ]} Los individuos con estas enfermedades también suelen expresar capacidades olfativas disminuidas, así como una disminución de la actividad cognitiva en el hipocampo, áreas específicas de la neurogénesis. Los genes asociados con estas enfermedades, como la α-sinucleína , la presenilina 1 , la MAPT (proteína tau asociada a microtúbulos) y la huntingtina, también se asocian frecuentemente con la plasticidad cerebral y su modificación. ^{[ 8 ]} La neuroplasticidad se asocia con la neurogénesis de forma complementaria. Las nuevas neuronas generadas por las células neuroepiteliales, progenitoras y células gliales radiales no sobrevivirán a menos que puedan integrarse en el sistema estableciendo conexiones con nuevos vecinos. Esto también da lugar a muchos conceptos controvertidos, como la terapia neurogénica que implica el trasplante de células progenitoras locales a un área dañada. ^{[ 7 ]}

El tumor neuroepitelial disembrioplásico (TND) es un tumor benigno poco frecuente que afecta a niños y adolescentes menores de veinte años. Se localiza en el tejido que recubre el cerebro y la médula espinal. Los síntomas varían según su ubicación, pero la mayoría de los niños presentan convulsiones que no se controlan con medicamentos. El TND se suele tratar mediante cirugía invasiva y los pacientes generalmente se recuperan por completo, con pocas o ninguna secuela a largo plazo. ^{[ 9 ]}

Los quistes neuroepiteliales, también conocidos como quistes coloides , se desarrollan en personas de entre 20 y 50 años y son relativamente raros en menores de veinte años. Estos quistes son tumores benignos que suelen aparecer en el tercio anterior del ventrículo . Su aparición en el epitelio aumenta el riesgo de hidrocefalia obstructiva , hipertensión intracraneal y, raramente, hemorragia intracística. Esto se debe al crecimiento de los quistes, que provoca que el epitelio secrete líquido mucinoso adicional. Los quistes suelen detectarse de forma incidental o cuando los pacientes presentan síntomas de hidrocefalia. Los quistes de mayor tamaño se extirpan quirúrgicamente, mientras que los más pequeños, que no son obstructivos, pueden dejarse sin tratamiento. ^{[ 10 ]}

Los tumores oligodendrogliales se manifiestan en las células gliales, responsables de sostener y proteger las células nerviosas del cerebro. El tumor se desarrolla sobre los oligodendrocitos y suele encontrarse en el cerebro, alrededor de los lóbulos frontales o temporales . Los tumores pueden crecer lentamente de forma bien diferenciada, retrasando la aparición de los síntomas, o pueden crecer rápidamente y formar un oligodendroglioma anaplásico . Los síntomas de este tipo de tumor incluyen dolores de cabeza y problemas visuales. Además, la obstrucción de los ventrículos puede provocar una acumulación de líquido cefalorraquídeo, lo que resulta en inflamación alrededor del tumor. La localización del tumor también puede influir en los síntomas, ya que los tumores del lóbulo frontal pueden causar cambios graduales en el estado de ánimo o la personalidad, mientras que los tumores del lóbulo temporal provocan problemas de coordinación y del habla. ^{[ 11 ]}

Los investigadores han logrado crear quimeras neuronales combinando neuronas desarrolladas a partir de células madre embrionarias con células gliales también derivadas de células madre embrionarias . Estas quimeras neuronales ofrecen a los investigadores una forma integral de estudiar los mecanismos moleculares que subyacen a la reparación y regeneración celular mediante células precursoras neuroepiteliales, y se espera que arrojen luz sobre la posible reparación del sistema nervioso en un entorno clínico. En un intento por identificar las características clave que diferencian las células neuroepiteliales de sus células progenitoras , los investigadores identificaron un filamento intermedio que se expresaba en el 98 % de las células neuroepiteliales del tubo neural, pero no en ninguna de sus células progenitoras. Tras este descubrimiento, quedó claro que los tres tipos de células del sistema nervioso resultaban de una población homogénea de células madre. Para posibilitar la reparación neuronal clínica, los investigadores necesitaban caracterizar con mayor detalle la determinación regional de las células madre durante el desarrollo cerebral, determinando qué factores hacen que un precursor se convierta en uno u otro tipo celular. Aunque se desconocen los factores exactos que conducen a la diferenciación, los investigadores han aprovechado las quimeras neuronales humano-rata para explorar el desarrollo de neuronas y células gliales humanas en un modelo animal. Estas quimeras neuronales han permitido a los investigadores estudiar enfermedades neurológicas en un modelo animal donde se pueden controlar los cambios traumáticos y reactivos. Los investigadores esperan, en última instancia, poder utilizar la información obtenida de estos experimentos con quimeras neuronales para reparar regiones del cerebro afectadas por trastornos del sistema nervioso central. Sin embargo, el problema de la administración aún no se ha resuelto, ya que se ha demostrado que las quimeras neuronales circulan por los ventrículos y se incorporan a todas las partes del SNC. Al encontrar señales ambientales de diferenciación, el trasplante de precursores neuroepiteliales podría utilizarse en el tratamiento de muchas enfermedades, como la esclerosis múltiple , la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Parkinson. Una mayor exploración de las células quiméricas neuronales y los cerebros quiméricos proporcionará evidencia para manipular los genes correctos y aumentar la eficacia de la reparación mediante trasplante neuronal. ^{[ 12 ]}

Las investigaciones sobre la depresión indican que uno de los principales factores causales de la depresión, el estrés, también influye en la neurogénesis. Esta conexión llevó a los investigadores a postular que la depresión podría ser el resultado de cambios en los niveles de neurogénesis en el cerebro adulto, específicamente en el giro dentado . Los estudios indican que el estrés afecta la neurogénesis al aumentar los glucocorticoides y disminuir neurotransmisores como la serotonina . Estos efectos se verificaron aún más induciendo estrés en animales de laboratorio, lo que resultó en una disminución de los niveles de neurogénesis. Además, las terapias modernas para tratar la depresión también promueven la neurogénesis. Las investigaciones en curso buscan verificar aún más esta conexión y definir el mecanismo por el cual ocurre. Esto podría conducir a una mejor comprensión del desarrollo de la depresión, así como a futuros métodos de tratamiento. ^{[ 13 ]}