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Presenilina-1

La presenilina-1 (PS-1) es una proteína presenilina que en humanos está codificada por el gen PSEN1 . [ 5 ] La presenilina-1 es una de las cuatro proteínas centrales del complej...

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La presenilina-1 (PS-1) es una proteína presenilina que en humanos está codificada por el gen PSEN1 . [ 5 ] La presenilina-1 es una de las cuatro proteínas centrales del complejo gamma secretasa , que se considera que desempeña un papel importante en la generación de beta-amiloide (Aβ) a partir de la proteína precursora de beta-amiloide (APP). La acumulación de beta-amiloide se asocia con el inicio de la enfermedad de Alzheimer . [ 6 ]

Estructura

La presenilina posee una topología de 9 dominios transmembrana, con un extremo C extracelular y un extremo N citosólico . [ 7 ] [ 8 ] La presenilina sufre un procesamiento endoproteolítico para producir fragmentos N-terminales de ~27-28 kDa y fragmentos C-terminales de ~16-17 kDa en humanos. [ 9 ] Además, la presenilina existe en la célula principalmente como un heterodímero de los fragmentos C-terminal y N-terminal. [ 9 ] Cuando se sobreexpresa la presenilina 1, la proteína de longitud completa se acumula en una forma inactiva. [ 10 ] Basándose en la evidencia de que un inhibidor de la gamma-secretasa se une a los fragmentos, [ 11 ] el complejo de presenilina escindido se considera la forma activa. [ 12 ]

Función

Se postula que las presenilinas regulan el procesamiento de APP mediante sus efectos sobre la gamma secretasa , una enzima que escinde APP. También se cree que las presenilinas participan en la escisión del receptor Notch , de modo que regulan directamente la actividad de la gamma secretasa o actúan como enzimas proteasas . Se han identificado múltiples variantes de transcripción con empalme alternativo para este gen, pero solo se ha determinado la longitud completa de algunas. [ 13 ]

Vía de señalización Notch

En la señalización Notch, se producen reacciones proteolíticas críticas durante la maduración y activación del receptor de membrana Notch. [ 14 ] Notch1 se escinde extracelularmente en el sitio 1 (S1) y se producen dos polipéptidos para formar un receptor heterodimérico en la superficie celular. [ 15 ] Después de la formación del receptor, Notch1 se escinde nuevamente en el sitio 3 (S3) [ 16 ] y libera el dominio intracelular de Notch1 (NICD) de la membrana. [ 17 ]

Se ha demostrado que la presenilina 1 desempeña un papel importante en el proceso proteolítico. En la mosca de la fruta mutante nula para prenilina 1, la señalización Notch se anula y muestra un fenotipo letal similar al de Notch. [ 18 ] Además, en células de mamíferos, la deficiencia de PSEN1 también causa un defecto en la liberación proteolítica de NICD a partir de una construcción Notch truncada. Este mismo paso también puede ser bloqueado por varios inhibidores de la gamma-secretasa, como se muestra en el mismo estudio. [ 19 ] Estas evidencias sugieren colectivamente un papel crítico de la presenilina 1 en la vía de señalización Notch.

Vía de señalización Wnt

Se ha demostrado que la vía de señalización Wnt participa en varias etapas críticas de la embriogénesis y el desarrollo. Se ha demostrado que la presenilina 1 forma un complejo con la beta-catenina , un componente importante de la señalización Wnt, y la estabiliza. [ 20 ] Una mutación en la presenilina-1 que reduce su capacidad para estabilizar el complejo de beta-catenina provoca una degradación hiperactiva de la beta-catenina en el cerebro de ratones transgénicos. [ 20 ]

Considerada como un regulador negativo en la vía de señalización Wnt, también se descubrió que la presenilina-1 desempeña un papel en la fosforilación de la beta-catenina. [ 21 ] La beta-catenina se acopla a la presenilina-1 y sufre una fosforilación secuencial mediante dos actividades quinasas. [ 21 ] El estudio también ilustra que la deficiencia de presenilina-1 interrumpe la fosforilación secuencial y, por lo tanto, altera la vía de señalización Wnt normal. [ 21 ]

Importancia clínica

producción de beta-amiloide

Los ratones transgénicos que sobreexpresan la presenilina-1 mutante muestran un aumento de beta-amiloide-42(43) en el cerebro, lo que sugiere que la presenilina-1 juega un papel importante en la regulación del beta-amiloide y puede estar altamente relacionada con la enfermedad de Alzheimer. [ 22 ] Un estudio adicional realizado en cultivos neuronales derivados de embriones de ratón deficientes en presenilina-1 mostró que la escisión por alfa- y beta-secretasa seguía siendo normal sin la presencia de presenilina-1. Mientras tanto, cuando se abolió la escisión por escisión gamma del dominio transmembrana de APP se observó una caída de 5 veces del péptido amiloide, lo que sugiere que la deficiencia de presenilina-1 puede regular negativamente el amiloide y la inhibición de la presenilina-1 puede ser un método potencial para la terapia anti-amiloidogénica en la enfermedad de Alzheimer. [ 23 ] Se ha llevado a cabo un estudio extenso sobre el papel de la presenilina-1 en la producción de amiloide para mejorar nuestra comprensión de la enfermedad de Alzheimer. [ 24 ] [ 25 ]

enfermedad de Alzheimer

Los pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA) de tipo hereditario pueden presentar mutaciones en las proteínas presenilina (PSEN1; PSEN2 ) o en la proteína precursora amiloide (APP). Estas mutaciones asociadas a la enfermedad provocan una mayor producción de la forma más larga del péptido beta-amiloide (componente principal de los depósitos de amiloide que se encuentran en el cerebro de pacientes con EA). Estas mutaciones dan lugar a la enfermedad de Alzheimer de inicio temprano, una forma poco frecuente de la enfermedad. Estas variantes genéticas raras son autosómicas dominantes. [ 26 ]

Cáncer

Además de su papel en la enfermedad de Alzheimer, también se ha descubierto que la presenilina-1 es importante en el cáncer. Se realizó un estudio de expresión génica de amplio espectro en melanoma humano . Los investigadores clasificaron las líneas celulares de melanoma en dos tipos. El estudio mostró que la presenilina-1 está regulada a la baja en este tipo de célula, mientras que está sobreexpresada en el otro tipo de célula. [ 27 ] Otro estudio en una línea celular de resistencia a múltiples fármacos (MDR) también revela un papel de la presenilina-1 en el desarrollo del cáncer. Debido al desarrollo de resistencia a los químicos, las células MDR se convierten en un factor crítico para el éxito de la quimioterapia contra el cáncer. [ 28 ] En el estudio, los investigadores intentaron explorar el mecanismo molecular al observar la expresión del dominio intracelular de Notch1 (N1IC) y la presenilina 1. Encontraron que hay un nivel más alto de expresión de ambas proteínas y que una proteína 1 asociada a la resistencia a múltiples fármacos ( ABCC1 ) también fue regulada por N1IC, lo que sugiere un mecanismo de ABCC1 regulado por la presenilina 1 y la señalización Notch. [ 29 ]

Interacciones

Se ha demostrado que PSEN1 interactúa con:

Referencias

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Lecturas adicionales

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  • Cruts M, Van Broeckhoven C (1998). "Mutaciones de presenilina en la enfermedad de Alzheimer" . Hum. Mutat . 11 (3): 183– 90. doi : 10.1002/(SICI)1098-1004(1998)11:3 < 183::AID-HUMU1 > 3.0.CO ; 2 -J . PMID 9521418. S2CID 37870910 .  
  • Larner AJ, Doran M (2006). " Heterogeneidad fenotípica clínica de la enfermedad de Alzheimer asociada con mutaciones del gen de la presenilina-1". J. Neurol . 253 (2): 139– 58. doi : 10.1007/s00415-005-0019-5 . PMID 16267640. S2CID 19642313 .  
  • Wolfe MS (2007). "Cuando la pérdida es ganancia: la reducción de la función proteolítica de la presenilina conduce a un aumento de Aβ42/Aβ40. Punto de discusión sobre el papel de las mutaciones de la presenilina en la enfermedad de Alzheimer" . EMBO Rep . 8 (2): 136–40 . doi : 10.1038/sj.embor.7400896 . PMC 1796780. PMID 17268504 .  
  • De Strooper B (2007). "Mutaciones de presenilina con pérdida de función en la enfermedad de Alzheimer. Punto de discusión sobre el papel de las mutaciones de presenilina en la enfermedad de Alzheimer" . EMBO Rep . 8 (2): 141– 6. doi : 10.1038/sj.embor.7400897 . PMC 1796779. PMID 17268505 .  
  • Entrada de GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre la enfermedad de Alzheimer familiar de inicio temprano.
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