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Dedicador de la proteína 1 de la citocinesis

La proteína dedicada a la citocinesis 1 ( Dock1 ), también conocida como DOCK180 , es una proteína grande (~180 kDa) codificada en humanos por el gen DOCK1 , involucrada en rede...

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La proteína dedicada a la citocinesis 1 ( Dock1 ), también conocida como DOCK180 , es una proteína grande (~180 kDa) codificada en humanos por el gen DOCK1 , involucrada en redes de señalización intracelular . [ 5 ] Es el ortólogo en mamíferos de la proteína CED-5 de C. elegans y pertenece a la familia DOCK de factores de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF). [ 6 ]

Descubrimiento

Se identificó a DOCK180, mediante un enfoque de transferencia Western , como un socio de unión de la proteína adaptadora Crk capaz de inducir cambios morfológicos en fibroblastos 3T3 . [ 7 ] Posteriormente se informó que DOCK180 era capaz de activar la pequeña proteína de unión a GTP ( proteína G ) Rac1 [ 8 ] y más tarde se demostró que esto ocurría a través de su capacidad para actuar como GEF. [ 9 ]

Estructura y función

DOCK180 pertenece a una amplia clase de proteínas (GEF) que participan en la señalización celular mediante la activación de pequeñas proteínas G. En estado de reposo, las proteínas G se encuentran unidas al difosfato de guanosina (GDP), y su activación requiere la disociación del GDP y la unión del trifosfato de guanosina (GTP). Las GEF activan las proteínas G promoviendo este intercambio de nucleótidos.

DOCK180 y las proteínas relacionadas se diferencian de otras GEF en que no poseen la estructura canónica de dominios DH - PH en tándem conocidos por inducir el intercambio de nucleótidos. En cambio, poseen un dominio DHR2 que media la activación de Rac estabilizándolo en su estado libre de nucleótidos. [ 9 ] Las proteínas relacionadas con DOCK180 también poseen un dominio DHR1 que se ha demostrado, in vitro , que se une a fosfolípidos [ 10 ] y que puede estar involucrado en su interacción con las membranas celulares . Otras características estructurales de Dock180 incluyen un dominio SH3 N-terminal involucrado en la unión a proteínas ELMO (ver más adelante) [ 11 ] y una región rica en prolina C-terminal que, en Myoblast city (el ortólogo de Drosophila melanogaster de DOCK180), se ha demostrado que se une a DCrk (el ortólogo de Drosophila de Crk ). [ 12 ]

Regulación de la actividad DOCK180

En condiciones fisiológicas, DOCK180 por sí solo es ineficiente para promover el intercambio de nucleótidos en Rac. [ 11 ] La actividad GEF efectiva requiere una interacción entre Dock180 y su socio de unión ELMO . ELMO1 es la isoforma mejor descrita de esta pequeña familia de proteínas no catalíticamente activas que funcionan para reclutar Dock180 a la membrana plasmática e inducir cambios conformacionales que aumentan la eficiencia GEF. [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] También se ha informado que ELMO1 inhibe la ubiquitinilación de Dock180 y, por lo tanto, previene su degradación por proteasomas . [ 16 ] La activación mediada por el receptor de RhoG (una pequeña proteína G de la subfamilia Rac ) es quizás el inductor mejor conocido de la actividad GEF de Dock180. RhoG activo (unido a GTP) recluta el complejo ELMO/Dock180 a la membrana plasmática, lo que hace que Dock180 entre en contacto con su sustrato , Rac. [ 17 ] En las células tumorales , DOCK180 está regulado por un complejo que contiene Crk y p130Cas , el cual a su vez está regulado por la señalización cooperativa de los complejos de integrina que contienen β 3 y la proteína unida a la membrana uPAR . [ 18 ]

Señalización aguas abajo del muelle 180

DOCK180 es un GEF específico de Rac y, por lo tanto, es responsable de un subconjunto de eventos de señalización específicos de Rac. Estos incluyen la migración celular y la fagocitosis de células apoptóticas en C. elegans , [ 19 ] el crecimiento de neuritas en células PC12 [ 20 ] y la fusión de mioblastos en el embrión de pez cebra . [ 21 ] Más recientemente, se demostró que el dominio DHR1 de DOCK180 se une a SNX5 (una sortina nexina ) y esta interacción promovió el transporte retrógrado del receptor de manosa 6-fosfato independiente de cationes a la red trans-Golgi de manera independiente de Rac. [ 22 ] Se ha informado que el aumento de la expresión de DOCK180 y Elmo contribuye a la invasión del glioma . [ 23 ]

Interacciones

Se ha demostrado que DOCK180 interactúa con:

Referencias

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  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000058325 – Ensembl , mayo de 2017
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Lecturas adicionales

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