célula de Kupffer

Las células de Kupffer , también conocidas como macrófagos estrellados y células de Kupffer-Browicz , son células especializadas localizadas en el hígado dentro de la luz de los sinusoides hepáticos y se adhieren a sus células endoteliales que forman las paredes de los vasos sanguíneos. Las células de Kupffer constituyen la mayor población de macrófagos residentes en los tejidos del cuerpo. Las bacterias intestinales, las endotoxinas bacterianas y los restos microbianos transportados al hígado desde el tracto gastrointestinal a través de la vena porta entrarán en contacto primero con las células de Kupffer, las primeras células inmunitarias en el hígado. Es por esto que cualquier cambio en las funciones de las células de Kupffer puede estar relacionado con varias enfermedades hepáticas como la enfermedad hepática alcohólica, la hepatitis viral, la colestasis intrahepática, la esteatohepatitis, la activación o el rechazo del hígado durante el trasplante hepático y la fibrosis hepática. ^{[ 2 ] [ 3 ]} Forman parte del sistema fagocítico mononuclear .

Las células de Kupffer se encuentran en el espacio sinusoidal, adheridas al lado luminal de las células endoteliales sinusoidales . Son más numerosas en las regiones periportales que en las pericentrales de los lobulillos hepáticos . ^{[ 4 ]} La función y la estructura de las células de Kupffer están especializadas según su ubicación. Las células de Kupffer periportales tienden a ser más grandes y tienen mayor actividad enzimática lisosomal y fagocítica, mientras que las células de Kupffer centrolobulillares generan más radical superóxido.

Las células de Kupffer tienen forma ameboide y presentan características superficiales como microvellosidades , pseudópodos y lamelipodios , que se proyectan en todas direcciones. Las microvellosidades y los pseudópodos desempeñan un papel en la endocitosis de partículas.

El núcleo es hendido y ovoide, y puede estar lobulado.

Entre los elementos citoplasmáticos más destacados se encuentran los ribosomas , el aparato de Golgi , los centriolos , los microtúbulos y los microfilamentos . Las células de Kupffer también contienen retículo endoplasmático rugoso , envoltura nuclear y laminillas anulares , todas las cuales presentan actividad peroxidasa .

Es importante destacar que las células de Kupffer expresan el receptor depurador SR-AI/II . Este receptor participa en el reconocimiento y la unión al dominio lípido A del lipopolisacárido (LPS) y al ácido lipoteicoico . (El LPS es una endotoxina bacteriana presente en la pared celular de las bacterias gramnegativas , mientras que el ácido lipoteicoico está presente en las bacterias grampositivas ). Gracias a este sistema de detección, las células de Kupffer desempeñan un papel fundamental en el inicio y la mediación de las respuestas inmunitarias a la infección bacteriana del hígado. ^{[ 5 ]}

El desarrollo de una población inicial de células de Kupffer comienza en el saco vitelino embrionario , donde las células precursoras se diferencian en macrófagos fetales . Una vez que ingresan al torrente sanguíneo, migran al hígado fetal , donde permanecen. Allí completan su diferenciación en células de Kupffer, la cual depende de la inducción del factor de transcripción Id3 . ^{[ 6 ]} Otros factores de transcripción que mantienen la identidad de las células de Kupffer son Id1 y Nr1h3 (Lxr) . ^{[ 7 ]}

En condiciones normales, estas poblaciones de células de Kupffer son longevas y se autorrenuevan. ^{[ 8 ]} Sin embargo, si las poblaciones residentes de células de Kupffer se agotan, los monocitos derivados de células madre hematopoyéticas en la médula ósea, transportados a través de la circulación sanguínea hasta el hígado, también pueden diferenciarse completamente en verdaderas células de Kupffer. A diferencia de otros macrófagos tisulares, que deben renovarse continuamente mediante monocitos circulantes, estas células de Kupffer derivadas de monocitos son capaces de autorrenovarse una vez que se establece una población. ^{[ 9 ]}

El desarrollo de las células de Kupffer maduras está regulado por numerosos factores de crecimiento, entre los que destaca el factor estimulante de colonias de macrófagos ( CSF1 ). Las citocinas implicadas en la inflamación de tipo 2 , como la IL-4 , también pueden estimular la proliferación de las células de Kupffer. En estudios con animales se ha demostrado un plazo de 14 a 21 días para la completa reposición de las poblaciones de células de Kupffer. A pesar de la elevada afluencia de monocitos y las altas tasas de maduración, las poblaciones de células de Kupffer hepáticas se mantienen estrictamente. Evidentemente, existe una alta tasa de recambio, con una vida media estimada de 3,8 días para una célula de Kupffer. Sin embargo, el destino final de las células de Kupffer in vivo aún no se comprende del todo. ^{[ 5 ] [ 10 ] [ 3 ]}

La función principal de las células de Kupffer es eliminar los restos y partículas extrañas que provienen del sistema porta hepático al pasar por el hígado. Las células de Kupffer pueden fagocitar partículas grandes y pinocitosis partículas más pequeñas . ^{[ 5 ]} Las células de Kupffer son fundamentales en las respuestas innatas del sistema inmunitario. Son importantes para la defensa del huésped y participan en el metabolismo de diversos compuestos, como lípidos, complejos proteicos y partículas pequeñas. También son útiles para eliminar las células apoptóticas de la circulación. ^{[ 2 ] [ 3 ]}

La cantidad de células de Kupffer en el hígado se mantiene constante. Estas células poseen capacidad proliferativa, lo que permite que las poblaciones celulares se regeneren; esto contrasta completamente con los macrófagos derivados de monocitos, que carecen de potencial proliferativo. Las células viejas o defectuosas se eliminan mediante apoptosis, así como mediante la fagocitosis por parte de las células de Kupffer vecinas.

Las células de Kupffer presentan una función heterogénea, que depende de su ubicación en los lobulillos hepáticos . Las células de la zona periportal están directamente expuestas al flujo sanguíneo y presentan una mayor actividad lisosomal para procesar con mayor eficacia las sustancias extrañas que ingresan. Por el contrario, las células de la zona centrolobulillar reciben menor perfusión y poseen mayores reservas de superóxido para combatir lesiones e infecciones profundas.

En respuesta a una infección o irritación, las células de Kupffer pueden producir citocinas inflamatorias , TNF-alfa , radicales de oxígeno y proteasas . La producción excesiva de estos mediadores está relacionada con el desarrollo de daño hepático. ^{[ 5 ]}

Además de eliminar bacterias, las células de Kupffer también son responsables del reciclaje de la hemoglobina mediante la destrucción de glóbulos rojos senescentes a través de la fagocitosis. Las cadenas de globina se reutilizan, mientras que la porción que contiene hierro, el hemo , se descompone aún más en hierro, que se reutiliza, y bilirrubina , que se conjuga con ácido glucurónico dentro de los hepatocitos y se secreta en la bilis .

Helmy et al. identificaron un receptor presente en las células de Kupffer, el receptor del complemento de la familia de las inmunoglobulinas (CRIg). Los ratones sin CRIg no podían eliminar los patógenos recubiertos por el sistema del complemento . El CRIg se conserva en ratones y humanos y es un componente crítico del sistema inmunitario innato. ^{[ 11 ]}

Las células de Kupffer son una de las principales fuentes de proteína de transferencia de ésteres de colesterol (CETP) plasmática , que regula los niveles plasmáticos de lipoproteínas de alta densidad y lipoproteínas de muy baja densidad . ^{[ 12 ]} Las células de Kupffer también metabolizan el ácido araquidónico y son una fuente importante de prostanoides en el hígado. ^{[ 13 ]}

Las células de Kupffer son células increíblemente plásticas que tienen la capacidad de polarizar estados de activación específicos y pueden realizar diferentes funciones en distintos microambientes. M1 (activación clásica) y M2 (activación alternativa) designan los dos extremos de la polarización de los macrófagos . Las células de Kupffer polarizadas en M1 producen una gran cantidad de citocinas proinflamatorias como el TNF-alfa. Por otro lado, las células de Kupffer polarizadas en M2 producen una gran cantidad de mediadores antiinflamatorios, por ejemplo, IL-10. ^{[ 14 ] [ 5 ]}

Las células de Kupffer desempeñan un papel en la patogénesis del daño hepático en respuesta a la sepsis. Los macrófagos hepáticos se activan y liberan IL-1 y TNF-alfa. Esto, a su vez, activa los leucocitos y las células endoteliales sinusoidales para que expresen ICAM-1 . Como consecuencia, se produce daño tisular en el endotelio debido a las proteasas, los radicales de oxígeno, los prostanoides y otras sustancias liberadas por los leucocitos.

La activación de las células de Kupffer contribuye a la patogénesis de la enfermedad hepática alcohólica, tanto crónica como aguda , en respuesta al daño hepático inducido por el etanol, frecuente en alcohólicos crónicos. El alcoholismo crónico y el daño hepático se ven afectados por un sistema de dos impactos. El primero es directo, mediado por la toxicidad directa del etanol y sus metabolitos, mientras que el segundo es indirecto, mediado por una mayor absorción de lipopolisacáridos (endotoxinas) en el intestino.

El etanol aumenta la permeabilidad del epitelio intestinal, lo que provoca que la endotoxina producida por la flora intestinal se filtre desde la luz intestinal hacia el hígado a través de la vena porta . La presencia de endotoxina induce una fuerte polarización M1 de las células de Kupffer. Estas células activadas producen una gran cantidad de especies reactivas de oxígeno, citocinas y quimiocinas proinflamatorias, lo que conduce a daño hepático.

La cascada comienza con la activación, mediada por endotoxinas, del receptor tipo Toll 4 ( TLR4 ) y del CD14 , receptores presentes en la célula de Kupffer que internalizan la endotoxina. Esto, a su vez, activa la transcripción de citocinas proinflamatorias y del factor de necrosis tumoral alfa (TNFα), con la consiguiente producción de superóxidos .

Las citocinas y los superóxidos provocan inflamación y daño oxidativo, respectivamente, mientras que el TNFα activa las células estrelladas del hígado para que inicien la síntesis de colágeno . Estos procesos dan lugar a la fibrosis , o cicatrización del hígado. La fibrosis eventualmente causará cirrosis , una pérdida de la función hepática debido a la cicatrización extensa. ^{[ 15 ]}

Se han descrito células de Kupffer en el hígado de la lamprea adulta , ^{[ 16 ]} lo que indica la posibilidad de una distribución generalizada en vertebrados. Las células de Kupffer en el hígado de la lamprea no son tan abundantes como en el hígado de los mamíferos. En la lamprea adulta, el hígado no es el principal sitio de eliminación de eritrocitos senescentes (una función que realizan las células de Kupffer de los mamíferos), y las células de Kupffer de la lamprea parecen tener un papel limitado en el almacenamiento de hierro. Las células de Kupffer en la lamprea, al igual que en los anfibios , contienen gránulos de melanina . ^{[ 17 ] [ 16 ]}

Las células fueron observadas por primera vez por Karl Wilhelm von Kupffer en 1876. ^{[ 18 ]} El científico las llamó "Sternzellen" (células estrelladas o células estrelladas hepáticas ), pero pensó, erróneamente, que eran una parte integral del endotelio de los vasos sanguíneos del hígado y que se originaban a partir de él. En 1898, después de varios años de investigación, Tadeusz Browicz las identificó, correctamente, como macrófagos . ^{[ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]}

• Foto anatómica: digestivo/mamífero/hígado5/hígado4 - Organología comparada en la Universidad de California, Davis - "Mamífero, hígado (EM, baja)"
• Imagen histológica: 15508loa – Sistema de aprendizaje de histología de la Universidad de Boston.