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Piroptosis

La piroptosis es una forma altamente inflamatoria de muerte celular programada lítica que ocurre con mayor frecuencia tras la infección por patógenos intracelulares y forma part...

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La piroptosis es una forma altamente inflamatoria de muerte celular programada lítica que ocurre con mayor frecuencia tras la infección por patógenos intracelulares y forma parte de la respuesta antimicrobiana . Este proceso promueve la eliminación rápida de diversas infecciones bacterianas, virales, fúngicas y protozoarias al eliminar los nichos de replicación intracelular y potenciar las respuestas defensivas del huésped. La piroptosis puede ocurrir en células inmunitarias y también se ha descrito en queratinocitos y algunas células epiteliales . [ 1 ]

El proceso se inicia con la formación de un gran complejo supramolecular denominado inflamasoma (también conocido como piroptosoma) tras la activación de señales de peligro intracelulares. [ 2 ] El inflamasoma activa un conjunto diferente de caspasas en comparación con la apoptosis ; por ejemplo, la caspasa-1/4/5 en humanos y la caspasa-11 en ratones. [ 3 ] Estas caspasas contribuyen a la maduración y activación de las citocinas proinflamatorias IL-1β e IL-18, así como de la proteína formadora de poros gasdermina D. La formación de poros provoca la ruptura de la membrana celular y la liberación de citocinas, así como de diversas moléculas de patrones moleculares asociados al daño (DAMP) , como HMGB-1, ATP y ADN, fuera de la célula. Estas moléculas reclutan más células inmunitarias y perpetúan aún más la cascada inflamatoria en el tejido. [ 4 ] [ 5 ]

Sin embargo, en las enfermedades crónicas patógenas, la respuesta inflamatoria no erradica el estímulo primario. Se produce una inflamación crónica que, en última instancia, contribuye al daño tisular. La piroptosis se asocia con enfermedades como las autoinflamatorias, metabólicas y cardiovasculares , así como con el cáncer y la neurodegeneración . Algunos ejemplos de piroptosis incluyen la muerte celular inducida en macrófagos infectados por Salmonella y en linfocitos T cooperadores infectados con VIH de forma abortiva . [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]

Descubrimiento

La primera descripción conocida de la piroptosis fue realizada por Arturo Zychlinsky en 1991. Tras la infección de macrófagos con Shigella flexneri , Zychlinsky observó que los macrófagos morían rápidamente debido a la activación de la Caspasa-1 . Sin embargo, Zychlinsky identificó esto como una forma de apoptosis , no como un mecanismo de muerte único [ 9 ] . El término piroptosis fue acuñado posteriormente en 2001 por Molly Brennan y el Dr. Brad T. Cookson, profesor asociado de microbiología y medicina de laboratorio en la Universidad de Washington . [ 10 ] El griego pyro se refiere al fuego y ptosis significa caída. El término compuesto de piroptosis puede entenderse como "caída ardiente", que describe la explosión de señales químicas proinflamatorias de la célula moribunda. La piroptosis tiene una morfología y un mecanismo distintos en comparación con los de otras formas de muerte celular. [ 11 ] Se ha sugerido que la infección microbiana fue la principal presión evolutiva para esta vía. [ 12 ] Inicialmente se pensó que la formación del inflamasoma era necesaria para la inducción de la piroptosis, pero en 2013 se descubrió la vía no canónica dependiente de la caspasa-11, lo que sugiere que los lipopolisacáridos (LPS) pueden desencadenar la piroptosis y las respuestas inflamatorias subsiguientes independientemente del receptor tipo Toll 4 (TLR4) . [ 13 ] En 2015, se identificó la gasdermina D (GSDMD) como el efector de la piroptosis que forma poros en la membrana celular. [ 3 ] [ 14 ] En 2021, se resolvió la estructura de alta resolución del poro de GSDMD mediante criomicroscopía electrónica (crio-EM). [ 15 ] También en 2021, se descubrió que una molécula adicional, NINJ1 , era necesaria para la ruptura de la membrana plasmática durante la piroptosis. [ 16 ]

Características morfológicas

La piroptosis, como forma de muerte celular programada, presenta muchas diferencias morfológicas en comparación con la apoptosis . Tanto la piroptosis como la apoptosis implican la condensación de la cromatina , pero durante la apoptosis, el núcleo se fragmenta en múltiples cuerpos de cromatina; en la piroptosis, el núcleo permanece intacto. [ 17 ] En una célula que experimenta piroptosis, se forman poros de gasdermina en la membrana plasmática, lo que provoca la entrada de agua. [ 1 ] [ 18 ]

En cuanto al mecanismo, la piroptosis se activa mediante caspasas inflamatorias, incluidas la caspasa-1/4/5 en humanos y la caspasa-11 en ratones. La caspasa-8 puede actuar como regulador ascendente de la activación del inflamasoma de forma dependiente del contexto. [ 19 ] La activación de la caspasa-3 puede ocurrir tanto en la apoptosis como en la piroptosis. [ 1 ] [ 18 ]

Aunque tanto la piroptosis como la necroptosis se desencadenan por la formación de poros en la membrana, la piroptosis está más controlada. Las células que experimentan piroptosis presentan formación de vesículas en la membrana y producen protrusiones conocidas como cuerpos piroptóticos, un proceso que no se observa en la necroptosis. [ 20 ] Además, la necroptosis funciona de forma independiente de las caspasas. Se propone que tanto la piroptosis como la necroptosis podrían actuar como sistemas de defensa contra patógenos cuando se bloquean las vías apoptóticas.

Mecanismo

El sistema inmunitario innato , mediante receptores de reconocimiento de patrones (PRR) codificados en la línea germinal, puede reconocer una amplia gama de patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) y patrones moleculares asociados a daño (DAMP) tras una infección microbiana. Ejemplos clásicos de PRR incluyen los receptores tipo Toll (TLR) y los receptores tipo NOD (NLR). [ 21 ] El reconocimiento de PAMP y DAMP desencadena la formación de inflamasomas complejos multiproteicos , que a su vez activan las caspasas para iniciar la piroptosis. La vía del inflamasoma puede ser canónica o no canónica; la primera utiliza inflamasomas activadores de la caspasa-1 y la segunda utiliza otras caspasas. [ 22 ]

La vía canónica del inflamasoma

En la vía canónica del inflamasoma, los PAMP y DAMP son reconocidos por ciertos PRR endógenos. Por ejemplo, las proteínas NLR NLRC4 pueden reconocer la flagelina y los componentes del sistema de secreción de tipo III . [ 23 ] NLRP3 se activa por eventos celulares inducidos por diferentes estímulos de PAMP y DAMP. [ 24 ] Algunas proteínas no NLR como absent in melanoma 2 (AIM2) y pirina también pueden activarse y formar inflamasomas. [ 22 ] Además, los PRR que no forman inflamasomas, como los TLR, NOD1 y NOD2, también desempeñan funciones importantes en la piroptosis. Estos receptores regulan positivamente la expresión de citocinas inflamatorias como IFN α/β, factor de necrosis tumoral (TNF) , IL-6 e IL-12 a través de las vías de señalización NF-κB y MAPK. Además, se liberan pro-IL-1β y pro-IL-18 para ser procesadas por la caspasa-1 mediada por cisteína. [ 25 ] [ 26 ]

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La formación del inflamasoma NLRP3

Los inflamasomas canónicos contienen principalmente tres componentes: una proteína sensora (PRR), un adaptador ( ASC ) y un efector ( caspasa-1 ). [ 22 ] Generalmente, las proteínas NLR formadoras de inflamasomas comparten una estructura similar, varios dominios de repetición ricos en leucina (LRR), un dominio central de unión a nucleótidos y oligomerización (NBD) y un dominio de pirina N-terminal (PYD). NLRP3, por ejemplo, recluta la proteína adaptadora ASC a través de la interacción PYD-PYD. Tanto la procaspasa-1 como ASC contienen un dominio de activación y reclutamiento de caspasa (CARD), y esta interacción homotípica CARD-CARD permite la escisión autocatalítica y el reensamblaje de la procaspasa-1 para formar la caspasa-1 activa. [ 27 ] Alternativamente, NLRC4 puede reclutar directamente la procaspasa-1, ya que tiene un CARD en lugar de un PYD. [ 28 ] Además de su formación como un complejo para inducir la piroptosis, los inflamasomas también pueden ser componentes integrales de complejos inductores de muerte celular más grandes llamados PANoptosomas para inducir la PANoptosis , otra forma inflamatoria de muerte celular.

La caspasa-1 activada es responsable de la escisión de pro-IL-1β y pro-IL-18. Estas citocinas, una vez procesadas, estarán en su forma biológicamente activa, listas para ser liberadas de las células huésped. Además, la caspasa-1 también escinde la gasdermina D citosólica (GSDMD) . La GSDMD puede escindirse para producir un dominio N-terminal (GSDMD-N) y un dominio C-terminal (GSDMD-C). La GSDMD-N puede oligomerizarse y formar poros transmembrana con un diámetro interno de 10-14  nm. [ 29 ] Los poros permiten la secreción de IL-1β e IL-18 y diversos contenidos citosólicos al espacio extracelular, y también alteran el gradiente iónico celular. El aumento resultante de la presión osmótica provoca una entrada de agua seguida de hinchazón y ruptura celular. Cabe destacar que GSDMD-N se autoinhibe mediante el dominio C-terminal de GSDMD antes de su escisión para prevenir la lisis celular en condiciones normales. [ 30 ] Además, GSDMD-N solo puede insertarse en la membrana interna con composiciones lipídicas específicas, [ 31 ] lo que limita el daño que causa a las células vecinas. Se cree que NINJ1, que actúa después de GSDMD, es necesario para la ruptura de la membrana plasmática durante la piroptosis. [ 16 ]

La vía no canónica del inflamasoma

La vía del inflamasoma no canónico se inicia mediante la unión del lipopolisacárido (LPS) de bacterias gramnegativas directamente a la caspasa-4/5 en humanos y a la caspasa-11 en ratones . La unión del LPS a estas caspasas promueve su oligomerización y activación. [ 13 ] Estas caspasas pueden escindir GSDMD para liberar GSDMD-N y desencadenar la piroptosis. Además, un influjo de iones de potasio tras la permeabilización de la membrana desencadena la activación de NLRP3, lo que luego conduce a la formación del inflamasoma NLRP3 y a la activación de la caspasa-1. [ 22 ] Estos procesos facilitan la escisión de GSDMD y promueven la maduración y liberación de citocinas proinflamatorias.

Descripción general de las vías de la piroptosis

Vía de muerte celular dependiente de la caspasa-3

Recientemente se ha propuesto una vía alternativa que vincula la apoptosis y la piroptosis. La caspasa-3, una caspasa efectora en la apoptosis, puede escindir la gasdermina E (GSDME) para producir un fragmento N-terminal y un fragmento C-terminal de forma similar a la escisión de GSDMD. [ 3 ] Cuando las células apoptóticas no son eliminadas por los macrófagos, la expresión de GSDME se regula positivamente por p53. La caspasa-3 activa entonces la GSDME para formar poros en la membrana celular. También se ha descubierto que la GSDME puede permeabilizar las membranas mitocondriales para liberar citocromo c , lo que activa aún más la caspasa-3 y acelera la escisión de GSDME. [ 32 ] Este bucle de retroalimentación positiva asegura que la muerte celular programada se lleve a cabo. La granzima B también puede escindir la GSDME en el mismo sitio que la caspasa-3. [ 33 ]

Además, se ha descubierto que otros miembros de la familia de la gasdermina tienen actividad formadora de poros y piroptótica, como GSDMA, GSDMC y GSDMB. Se ha descubierto que este último es activado por la granzima A. [ 33 ]

Relevancia clínica

Infección

La piroptosis actúa como mecanismo de defensa contra la infección al inducir inflamación patológica. La formación de inflamasomas y la actividad de la caspasa-1 determinan el equilibrio entre la resolución del patógeno y la enfermedad.

En una célula sana, la activación de la caspasa-1 ayuda a combatir la infección causada por Salmonella y Shigella al inducir la muerte celular para restringir el crecimiento del patógeno. [ 6 ] Cuando se detecta la señal de "peligro", las células quiescentes se activan para sufrir piroptosis y producir las citocinas inflamatorias IL-1β e IL-18. La IL-18 estimula la producción de IFNγ e inicia el desarrollo de respuestas TH1 . (Las respuestas TH1 tienden a liberar citocinas que dirigen la eliminación inmediata del patógeno). [ 34 ] La activación celular produce un aumento en los niveles de citocinas, lo que aumenta las consecuencias de la inflamación y esto, a su vez, contribuye al desarrollo de la respuesta adaptativa a medida que progresa la infección. La resolución final eliminará los patógenos.

Por el contrario, la inflamación persistente producirá un exceso de células inmunitarias, lo cual es perjudicial. Si los ciclos de amplificación persisten, se producirán trastornos metabólicos, enfermedades autoinflamatorias y daño hepático asociado con la inflamación crónica. [ 34 ] Además, las vesículas de membrana externa (OMV) liberadas por algunas bacterias Gram negativas son suficientes para desencadenar la activación de la piroptosis. [ 33 ]

Recientemente, la piroptosis y las vías posteriores se identificaron como objetivos prometedores para el tratamiento de enfermedades graves asociadas a la COVID-19. [ 35 ]

enfermedad cerebrovascular

Estudios recientes muestran que la piroptosis desempeña un papel en la fisiopatología de la hemorragia intracerebral, y la mitigación de la piroptosis podría ser una estrategia de intervención para inhibir la respuesta inflamatoria después de una hemorragia intracerebral. [ 36 ]

Cáncer

La piroptosis, como muerte celular programada asociada a la inflamación, tiene amplias implicaciones en diversos tipos de cáncer. Principalmente, la piroptosis puede eliminar células cancerosas e inhibir el desarrollo tumoral en presencia de DAMP endógenos. En algunos casos, la GSDMD puede utilizarse como marcador pronóstico para el cáncer. Sin embargo, la producción prolongada de cuerpos inflamatorios puede facilitar la formación de microambientes que favorecen el crecimiento tumoral. [ 37 ] Comprender los mecanismos de la piroptosis e identificar las moléculas asociadas a ella puede ser útil para el tratamiento de diferentes tipos de cáncer.

En las células de cáncer gástrico , la presencia de GSDMD puede inhibir los complejos ciclina A2 / CDK2 , lo que provoca la detención del ciclo celular y, por lo tanto, inhibe el desarrollo del tumor. Además, la concentración celular de GSDME aumenta cuando las células de cáncer gástrico se tratan con ciertos fármacos quimioterapéuticos. Posteriormente, GSDME activa la caspasa-3 y desencadena la muerte celular por piroptosis. [ 18 ]

El cáncer de cuello uterino puede ser causado por la infección del virus del papiloma humano (VPH). La proteína AIM2 puede reconocer el ADN viral en el citoplasma y formar el inflamasoma AIM2, que luego activa una vía canónica de piroptosis dependiente de la caspasa-1. La infección por VPH provoca la sobreexpresión de la proteína sirtuina 1 , que interrumpe el factor de transcripción de AIM2, RelB . La inhibición de la sirtuina 1 aumenta la expresión de AIM2 y desencadena la piroptosis. [ 38 ]

Trastorno metabólico

El nivel de expresión del inflamasoma NLRP3 y la caspasa-1 tiene una relación directa con la gravedad de varios síndromes metabólicos, como la obesidad y la diabetes mellitus tipo II (DM2) . Esto se debe a que la producción subsiguiente de IL-1β e IL-18, citocinas que alteran la secreción de insulina , se ve afectada por la actividad de la caspasa-1. El nivel de captación de glucosa disminuye, y esta condición se conoce como resistencia a la insulina . [ 39 ] Esta condición se acelera aún más por la destrucción de las células β pancreáticas inducida por IL-1β . [ 40 ]

Criopirinopatías

Una mutación en el gen que codifica los inflamasomas da lugar a un grupo de enfermedades autoinflamatorias llamadas criopirinopatías. Este grupo incluye el síndrome de Muckle-Wells , el síndrome autoinflamatorio por frío y el síndrome neurológico cutáneo y articular infantil crónico , todos ellos caracterizados por fiebres repentinas e inflamación localizada. [ 41 ] El gen mutado en estos casos es el NLRP3, que impide la activación del inflamasoma y produce una producción excesiva de IL-1β. Este efecto se conoce como "ganancia de función". [ 42 ]

VIH y SIDA

Estudios recientes demuestran que la piroptosis mediada por caspasa-1 impulsa el agotamiento de las células T CD4 y la inflamación por el VIH , [ 7 ] [ 43 ] [ 44 ] [ 45 ] dos eventos característicos que impulsan la progresión de la enfermedad por VIH hacia el SIDA . Aunque la piroptosis contribuye a la capacidad del huésped para limitar y eliminar rápidamente la infección al eliminar los nichos de replicación intracelular y mejorar las respuestas defensivas mediante la liberación de citocinas proinflamatorias y señales de peligro endógenas, en la inflamación patogénica, como la provocada por el VIH-1, esta respuesta beneficiosa no erradica el estímulo primario. De hecho, parece crear un círculo vicioso patogénico en el que las células T CD4 moribundas liberan señales inflamatorias que atraen más células a los tejidos linfoides infectados para morir y producir inflamación crónica y daño tisular. Podría ser posible romper este ciclo patogénico con inhibidores de caspasa-1 seguros y eficaces. Estos agentes podrían constituir una nueva y prometedora terapia "anti-SIDA" para sujetos infectados por el VIH en la que el tratamiento se dirige al huésped en lugar del virus. Cabe destacar que los ratones deficientes en Caspasa-1 se desarrollan normalmente, [ 46 ] [ 47 ] lo que sugiere que la inhibición de esta proteína produciría efectos terapéuticos beneficiosos en lugar de perjudiciales en pacientes con VIH.

Referencias

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