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Inflamasoma

Diagrama de un inflamasoma Los inflamasomas son complejos multiproteicos citosólicos del sistema inmunitario innato responsables de la activación de las respuestas inflamatorias...

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Diagrama de un inflamasoma

Los inflamasomas son complejos multiproteicos citosólicos del sistema inmunitario innato responsables de la activación de las respuestas inflamatorias y la muerte celular . [ 1 ] [ 2 ] Se forman como resultado de receptores de reconocimiento de patrones (PRR) citosólicos específicos , que son sensores moleculares de patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) derivados de microbios, patrones moleculares asociados a daños (DAMP) de la célula huésped o alteraciones homeostáticas. [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] La activación y el ensamblaje del inflamasoma promueven la activación de la caspasa-1 , que luego escinde proteolíticamente las citocinas proinflamatorias, interleucina 1β (IL-1β) e interleucina 18 (IL-18), así como la molécula formadora de poros gasdermina D ( GSDMD ). [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] El fragmento GSDMD N-terminal resultante de esta escisión induce una forma proinflamatoria de muerte celular programada distinta de la apoptosis , denominada piroptosis , que es responsable de la liberación de citocinas maduras . [ 2 ] [ 5 ] Además, los inflamasomas pueden actuar como componentes integrales de complejos inductores de muerte celular más grandes llamados PANoptosomas, que impulsan otra forma distinta de muerte celular proinflamatoria llamada PANoptosis . [ 4 ] [ 6 ]

La formación del inflamasoma es impulsada por PRR codificados en la línea germinal, incluidos los NLR (receptores que contienen dominio de oligomerización de unión a nucleótidos y repeticiones ricas en leucina), AIM2 (ausente en melanoma 2), IFI16 (proteína 16 inducible por IFN) y pirina. [ 2 ] [ 7 ] A través de su dominio de activación y reclutamiento de caspasa ( CARD ) o dominio de pirina (PYD), los PRR interactúan con la proteína adaptadora llamada proteína similar a la mancha asociada a la apoptosis que contiene un CARD (también conocida como ASC o Pycard ), que luego recluta procaspasa-1 a través de su dominio CARD para activar la señalización inflamatoria y la muerte celular piroptótica. [ 2 ] [ 8 ] Cabe destacar que se ha demostrado que el PYD de la proteína adaptadora ASC funciona como un dominio similar a un prión , formando un polímero auto-perpetuante cuando se activa. [ 9 ] Además de los inflamasomas que activan la caspasa-1, varios estudios también describieron complejos de inflamasomas no canónicos que actúan independientemente de la caspasa-1. En ratones, el inflamasoma no canónico se activa mediante la detección directa del lipopolisacárido bacteriano citosólico (LPS) por la caspasa-11 , lo que posteriormente induce la muerte celular piroptótica. [ 2 ] En células humanas, las caspasas correspondientes del inflamasoma no canónico son la caspasa 4 y la caspasa 5. [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]

Tradicionalmente, los inflamasomas se han estudiado principalmente en células inmunitarias innatas profesionales, como los macrófagos . Sin embargo, estudios recientes indican altos niveles de expresión de componentes del inflamasoma en los tejidos de barrera epitelial , donde se ha demostrado que actúan como una importante primera línea de defensa. [ 15 ] Además, la desregulación de la activación del inflamasoma puede contribuir a la patología de varias enfermedades importantes, como el cáncer, los trastornos autoinmunes, las afecciones inflamatorias, los trastornos metabólicos y las enfermedades neurodegenerativas. [ 2 ] [ 16 ]

Descubrimiento

El inflamasoma fue descubierto por el equipo de Jürg Tschopp , en la Universidad de Lausana , en 2002. [ 17 ] [ 18 ] En 2002, Martinon et al. [ 17 ] informaron por primera vez que NLRP1 (NLR familia PYD-containing 1) podía ensamblarse y oligomerizarse en una estructura in vitro , que activaba la cascada de caspasa-1, lo que conducía a la producción de citocinas proinflamatorias, incluyendo IL-1β e IL-18. Este complejo multimolecular NLRP1 fue denominado "inflamasoma", generando un interés significativo en los años siguientes. Durante ese tiempo, se descubrieron varios otros inflamasomas, dos de los cuales también están impulsados ​​por NLR: NLRP3 (NLR familia PYD-containing 3) y NLRC4 (NLR familia CARD-containing 4). [ 18 ] La relevancia fisiológica del inflamasoma se identificó en 2006, cuando tres equipos definieron el papel del inflamasoma en enfermedades como la infección, la exposición a toxinas, la gota y la diabetes tipo 2. [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 18 ] Se descubrió que varios PAMP, DAMP y otros activadores, incluyendo ARN bacteriano e imidazoquinolinas , ADN viral, muramil dipéptido (MDP), asbesto y sílice, inducen una respuesta del inflamasoma. [ 22 ] También se encontraron vínculos adicionales entre el síndrome metabólico y NLRP3, uno de los sensores del inflamasoma. [ 18 ] Estos hallazgos allanaron el camino para los estudios actuales en los campos de la inmunidad innata y la muerte celular, en los que se investigan los mecanismos de las enfermedades y los tratamientos en relación con el ensamblaje y la activación del inflamasoma. [ 18 ]

Los inflamasomas también pueden ser formados por PRR distintos de las proteínas NLR. En 2009, Hornung et al. identificaron una PYHIN (proteína que contiene el dominio pirina y HIN) conocida como AIM2 que ensambla un inflamasoma en respuesta al ADN bicatenario citoplasmático extraño (dsDNA), [ 23 ] que varios otros grupos también confirmaron en estudios consecutivos con Hornung et al. [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] Desde entonces, también se han identificado otros sensores de inflamasomas que no son NLR.

activación de la inflamación

El ensamblaje del inflamasoma y la cascada de señalización inflamatoria resultante implican un mecanismo bien orquestado que comprende sensores, adaptadores y efectores. Los inflamasomas desempeñan un papel crucial en la inmunidad innata mediante la activación de los PRR en respuesta a diversos estímulos, como desencadenantes infecciosos (incluidas bacterias, hongos, virus y parásitos) y desencadenantes estériles (incluidos el flujo iónico, la disfunción mitocondrial, las especies reactivas de oxígeno y los factores metabólicos). [ 26 ] [ 27 ]

Los inflamasomas canónicos son ensamblados por los NLR (incluidos NLRP1, NLRP3, NLRC4), AIM2 y pirina [ 2 ] mediante el reclutamiento de procaspasa-1 (la molécula precursora de la caspasa-1), con o sin el adaptador ASC. [ 7 ] [ En su estado completo, el inflamasoma apone muchas moléculas de procaspasa-1 p45, induciendo su escisión autocatalítica en subunidades p20 y p10. La caspasa-1 luego se ensambla en su forma activa, que consta de dos heterodímeros, incluyendo una subunidad p20 y p10 cada uno. [ 28 ]

La activación de la caspasa-1 facilita la maduración de las citocinas inflamatorias IL-1β e IL-18 y la activación por escisión de GSDMD. GSDMD forma poros en la membrana plasmática que liberan IL-1β madura [ 29 ] y puede dar lugar a piroptosis, en la que la célula estalla e induce una mayor señalización proinflamatoria. La IL-1β e IL-18 liberadas inducen la secreción de interferón gamma (IFN-γ) y la activación de células asesinas naturales , [ 30 ] inactivación de IL-33 , [ 31 ] fragmentación del ADN y formación de poros celulares, [ 32 ] inhibición de enzimas glucolíticas, [ 33 ] activación de la biosíntesis de lípidos, [ 34 ] y secreción de mediadores de reparación tisular como pro-IL-1α. [ 35 ] Si bien NLRP1, NLRP3, NLRC4, AIM2 y pirina son los sensores mejor caracterizados, IFI16 , NLRP6 , NLRP7 , NLRP9b, NLRP10 , NLRP12 y CARD8 también desempeñan funciones importantes en la activación y señalización del inflamasoma.

Los inflamasomas no canónicos son ensamblados por la caspasa-11 (caspasas-4 y -5 en humanos). Las caspasas-11, -4 o -5 pueden luego escindir GSDMD para inducir piroptosis o activación del complejo inflamasoma NLRP3. [ 36 ] [ 14 ]

Familia del inflamasoma

Los sensores del inflamasoma se clasifican según sus características estructurales en receptores tipo dominio de unión a nucleótidos (NLR), receptores tipo ALR (ausente en melanoma 2) y pirina. Estos receptores tienen la capacidad de formar inflamasomas y activar la caspasa-1. La familia NLR se puede clasificar en subfamilias NLRP o NLRC dependiendo de si el extremo N contiene un dominio PYD o CARD, respectivamente. Se ha reconocido principalmente que ciertas proteínas, como NLRP1, NLRP3 y NLRC4, son NLR capaces de ensamblar un inflamasoma, mientras que otras, como NLRP6, NLRP12, etc., se consideran sensores del inflamasoma dependientes del contexto. [ 37 ]

Inflamasomas basados ​​en NLR

NLRP1, NLRP3 y NLRC4 son miembros de la familia NLR y se caracterizan por dos características comunes: la primera es un dominio de oligomerización de unión a nucleótidos (NOD), que puede unirse a ribonucleótidos-fosfatos (rNTP) y juega un papel importante en la auto-oligomerización. [ 38 ] La segunda es una repetición rica en leucina (LRR) C-terminal, que puede funcionar como un dominio de reconocimiento de ligando para otros receptores (por ejemplo, TLR ) o ligandos microbianos en algunos casos. [ 5 ] NLRP1 se expresa en mayor medida en barreras epiteliales (incluidos queratinocitos y células epiteliales bronquiales); NLRP3 en células mieloides ( monocitos , macrófagos, neutrófilos y células dendríticas ); y NLRC4 en células mieloides, astrocitos y células epiteliales intestinales , entre otros tipos de células. [ 39 ] [ 40 ] [ 41 ] También se han identificado componentes del inflamasoma e inflamasomas funcionales en linfocitos. [ 42 ]

Inflamasoma NLRP1

El inflamasoma NLRP1 fue el primero en ser identificado y estudiado extensamente. Además de NOD y LRR, la estructura de NLRP1 consta de un PYD en su extremo N-terminal, un motivo FIIND y un CARD en su extremo C-terminal, lo que ayuda a distinguirlo de otros sensores de inflamasomas. [ 2 ] [ 43 ] Si bien solo hay una proteína NLRP1 presente en humanos, existen tres parálogos de Nlrp1 (NLRP1A, B, C) en el genoma del ratón, y el inflamasoma NLRP1B murino puede formarse mediante el reclutamiento de caspasa-1 con o sin ASC. [ 44 ] El reclutamiento y la escisión de procaspasa-1 pueden activar las vías mediadas por caspasa-1 posteriores. [ 27 ]

Se han vinculado varios estímulos a la activación de NLRP1. [ 45 ] [ 27 ] Se encontró que NLRP1B en ratones y NLRP2 en ratas respondían a la toxina letal de Bacillus anthracis . [ 2 ] El factor letal de B. anthracis escinde proteolíticamente NLRP1B, lo que resulta en la ubiquitinación del receptor y su degradación por el proteasoma. Esta degradación genera un fragmento C-terminal recortado, que posteriormente se une al resto de la proteína de manera no covalente. Durante este paso, el CARD en el fragmento C-terminal se vuelve accesible para el ensamblaje del inflamasoma. [ 15 ] Hasta ahora, este mecanismo de activación basado en la degradación del proteasoma es único para este inflamasoma. [ 15 ] La actividad de NLRP1 está regulada por las proteínas antiapoptóticas Bcl-2 y Bcl-x(L ) que, en células en reposo, se asocian con la actividad de NLRP1 y la inhiben. [ 46 ]

Inflamasoma NLRP3

NLRP3 es uno de los sensores de inflamasoma mejor estudiados. La estructura de NLRP3 consta de PYD junto con los dominios NOD y LRR. Desencadena la activación de la caspasa-1 mediante el uso de PYD para reclutar ASC y formar un único oligómero en cada célula, que incluye diez moléculas de NLRP3 en humanos. [ 47 ] NLRP3 ha sido reconocido como el inflamasoma más grande, con un diámetro de alrededor de 1–2  μm. [ 48 ] [ 49 ] [ 50 ]

La oligomerización de NLRP3 se activa por una gran cantidad de estímulos diversos, como DAMPs, incluyendo materia cristalina (p. ej., cristales de urato monosódico (MSU)), alumbre, asbesto, influjo de calcio, especies reactivas de oxígeno mitocondriales (ROS) y ATP extracelular. [ 2 ] [ 51 ] Se sabe además que el inflamasoma NLRP3 se ensambla en respuesta a PAMPs de patógenos incluyendo virus como influenza A , [ 52 ] bacterias como Neisseria gonorrhoeae [30] y toxinas bacterianas como nigericina y maitotoxina , [ 1 ] y hongos como Aspergillus fumigatus . [ 53 ]

Muchos activadores de NLRP3 inducen el eflujo de potasio citosólico de las células, y una concentración suficientemente baja de potasio citosólico puede desencadenar la activación de NLRP3 en ausencia de otros estímulos. [ 2 ] Sin embargo, la activación del inflamasoma NLRP3 también puede ocurrir independientemente del eflujo de potasio mediante el uso de pequeñas moléculas que se dirigen a las mitocondrias o a través de otros mecanismos. [ 54 ] [ 7 ] Además, el colesterol y los cristales de MSU activan el inflamasoma NLRP3, lo que conduce a una mayor producción de IL-1β. [ 20 ] [ 55 ] Se cree que este proceso se ve abrogado en la aterosclerosis y la gota, donde estos cristales se acumulan dentro de la célula. También se ha establecido que partículas inorgánicas como el dióxido de titanio, el dióxido de silicio y el asbesto pueden activar el inflamasoma . [ 56 ] Si bien la activación del inflamasoma NLRP3 conduce a una potente respuesta inflamatoria a diversos patógenos y señales de estrés, [ 27 ] también se ha informado que la activación del inflamasoma NLRP3 puede desempeñar un papel en la regulación del sueño . [ 57 ] Además, estudios recientes indican que la neuroinflamación mediada por el inflamasoma NLRP3 está involucrada en la lesión cerebral secundaria después de una hemorragia intracerebral. [ 58 ]

El inflamasoma NLRP3 también es un componente esencial de varios PANoptosomas, incluidos el ZBP1-, RIPK1- y NLRP12-PANoptosoma. [ 59 ]

Inflamasoma NAIP/NLRC4

NLRC4 es el único miembro de la familia NLRC que se sabe que ensambla un inflamasoma (aunque NLRC5 puede ensamblar un PANoptosoma [ 60 ] ). NLRC4 consta de un dominio CARD junto con los dominios NOD y LRR para reclutar directamente la proteína adaptadora ASC, o procaspasa-1. [ 61 ] Las proteínas inhibidoras de la apoptosis de la familia NLR, o NAIP, son cruciales para funcionar como un sensor que facilita la activación del inflamasoma NLRC4. [ 62 ]

El inflamasoma NAIP /NLRC4 participa en la defensa del huésped contra varios patógenos. [ 63 ] [ 64 ] En ratones, las NAIP se activan al unirse a los PAMP bacterianos en el citosol, que son proporcionados por los componentes de varilla (NAIP2) y aguja (NAIP1) del sistema de secreción bacteriana de tipo 3 (T3SS), así como por la flagelina, el bloque de construcción molecular de los flagelos (NAIP5 y -6). Los humanos tienen una única NAIP que responde específicamente al componente de aguja. [ 65 ] [ 2 ] Tras la unión del ligando, las NAIP interactúan con NLRC4 para iniciar el ensamblaje del inflamasoma NLRC4, que luego recluta y activa la procaspasa-1 a través de su CARD. [ 65 ] La evidencia experimental demuestra que el palmitato puede inducir el inflamasoma NLRC4 en ausencia de bacterias. [ 63 ]

El inflamasoma NLRC4 es un inflamasoma epitelial bien documentado que es crucial para limitar las poblaciones bacterianas intraepiteliales durante las etapas tempranas de infecciones enterobacterianas como Salmonella y Citrobacter rodentium . [ 66 ] [ 67 ] Las bacterias intracelulares activan el inflamasoma, lo que resulta en la expulsión selectiva de células epiteliales infectadas del epitelio para reducir la carga bacteriana. Este proceso, conocido como extrusión de células epiteliales , ocurre sin comprometer la integridad de la barrera epitelial. Además, se descubrió que el inflamasoma NLRC4 reduce la carga tumoral en un modelo de ratón de carcinoma colorrectal (CCR) al desencadenar la eliminación de células iniciadoras de tumores. [ 66 ] [ 67 ]

Inflamasomas no basados ​​en NLR

AIM2 , pirina, IFI16 y otros son sensores no NLR que forman inflamasomas.

inflamasoma AIM2

El inflamasoma AIM2 se forma en respuesta al ADN bicatenario citosólico y desempeña un papel crucial en la defensa del huésped contra los virus de ADN y las infecciones bacterianas intracelulares. [ 24 ] [ 23 ] AIM2 consta de un dominio PYD N-terminal y un dominio HIN C-terminal. Ambos dominios interactúan para mantener la molécula en un estado autoinhibido. La unión del ADN bicatenario produce la liberación de la autoinhibición, lo que conduce a la formación de oligómeros de AIM2. [ 68 ] Estos oligómeros reclutan al adaptador ASC a través de contactos entre sus dominios PYD, lo cual es necesario para el ensamblaje y la activación del inflamasoma AIM2. [ 68 ] Como resultado, la procaspasa-1 se recluta al complejo del inflamasoma, desencadenando una respuesta inmune innata robusta y la muerte celular piroptótica. [ 69 ]

AIM2 se expresa principalmente en el tejido intestinal y linfoide y en tipos celulares como células B , células plasmáticas , espermátidas tardías , espermátidas tempranas y células de Schwann . [ 70 ] AIM2 desempeña un papel esencial en la inflamación, las enfermedades autoinmunes, el cáncer y la defensa del huésped contra las infecciones a través de vías dependientes e independientes del inflamasoma. [ 71 ] [ 72 ] [ 69 ] Además, el inflamasoma AIM2 también actúa como un componente integral del complejo AIM2-PANoptosoma con pirina y ZBP1 para promover la PANoptosis y la defensa del huésped en respuesta a F. novicida y HSV1 . [ 73 ]

inflamasoma IFI16

Al igual que AIM2, IFI16 (proteína 16 inducible por IFN) pertenece a la familia PYHIN. En humanos, IFI16 y su ortólogo en ratones , IFI204, desempeñan un papel importante en la regulación de la producción de IFN durante infecciones bacterianas y virales. [ 2 ] [ 74 ] A diferencia de AIM2, IFI16 es un sensor de ADN nuclear. [ 15 ] Al detectar ADN viral, IFI16 recluta la caspasa-1 mediante la interacción con ASC, lo que provoca la muerte de las células T CD4 + en respuesta a la infección por VIH . [ 75 ]

Inflamasoma de pirina

La pirina es un sensor inmunitario innato que coordina el ensamblaje del inflamasoma en respuesta a toxinas bacterianas y proteínas efectoras mediante la detección de alteraciones en la dinámica del citoesqueleto inducidas por patógenos . [ 2 ] La expresión de pirina es específica de las células del sistema inmunitario innato, incluyendo granulocitos, eosinófilos, monocitos y células dendríticas. [ 76 ] La pirina detecta particularmente la inactivación de la GTPasa Rho RHOA por factores bacterianos. [ 2 ] Tras la inactivación de RHOA, la pirina se asocia homotípicamente con ASC a través de su dominio PYD N-terminal, lo que conduce a la formación de agregados de tamaño micrométrico conocidos como agregados de ASC por oligomerización, resultando finalmente en la activación de la caspasa-1. Esto produce la liberación de citocinas inflamatorias, incluyendo IL-1β. [ 77 ] [ 78 ]

Inflamasomas no canónicos

Los inflamasomas no canónicos son independientes de la caspasa-1 y activan la caspasa-11 en ratones y las caspasas-4 y -5 en humanos [ 2 ] al detectar LPS intracelular, un PAMP prototípico que desempeña un papel importante en la sepsis y el choque séptico. Esto inicia la muerte celular piroptótica mediante la escisión de la proteína formadora de poros GSDMD [ 15 ], lo que conduce a la activación secundaria del inflamasoma canónico NLRP3 y la liberación de citocinas. [ 79 ] [ 2 ] [ 36 ] [ 14 ]

La función principal del inflamasoma no canónico es ayudar en la defensa contra bacterias Gram negativas, [ 11 ] así como eliminar patógenos y alertar a las células vecinas mediante la liberación de alarminas, DAMPs y citocinas dependientes del inflamasoma NLRP3 canónico. [ 80 ] Sin embargo, los efectos de la activación del inflamasoma canónico y no canónico son similares.

Además del LPS, existen evidencias que sugieren que otros desencadenantes pueden activar alternativamente el inflamasoma no canónico (a través de la caspasa-11). [ 79 ] El inflamasoma no canónico desempeña funciones clave en la endotoxemia y la sepsis, lo que convierte a sus componentes en objetivos valiosos para la intervención clínica. [ 79 ] [ 81 ] [ 82 ]

Papel en la salud

Función en la inmunidad innata

Los inflamasomas son componentes cruciales del sistema inmunitario innato que inician respuestas inflamatorias y regulan las defensas del huésped mediante la activación y liberación de citocinas proinflamatorias e inducción de piroptosis. [ 2 ] Los inflamasomas y sus componentes también participan en la ejecución de la PANoptosis, que es otra forma de muerte celular lítica inflamatoria del sistema inmunitario innato. [ 83 ]

Además de las células inmunitarias innatas especializadas como los macrófagos, varios estudios han examinado diversos inflamasomas epiteliales y enfatizado su papel en la defensa inmunitaria. [ 66 ] Los epitelios no solo actúan como una barrera física, sino que también inician una respuesta defensiva al contacto inicial con patógenos. Se encontró que varios componentes del inflamasoma se expresan [ 67 ] en varios tejidos epiteliales. [ 84 ] [ 66 ] La expresión de componentes inmunitarios innatos en las barreras epiteliales facilita la detección de patógenos, ya que la expresión de factores de virulencia y la exposición de PAMPs son necesarias para romper estas barreras tras la invasión del patógeno. Sin embargo, estos factores pueden estar regulados a la baja cuando el patógeno interactúa con células inmunitarias profesionales en etapas posteriores de la infección. [ 67 ] La investigación sobre los inflamasomas epiteliales se ha centrado principalmente en la mucosa intestinal. También se han identificado inflamasomas en otros tejidos, como el epitelio de la vejiga urinaria. [ 67 ]

La caspasa-11 murina se expresa principalmente en macrófagos, mientras que la caspasa-4 humana se expresa en gran medida en las células epiteliales intestinales. [ 67 ] Las células epiteliales humanas exhiben muerte celular y extrusión dependientes de la caspasa-4 e independientes de la caspasa-1 cuando se infectan con enteropatógenos como Salmonella , Shigella flexneri o Escherichia coli , de forma similar a las observaciones para el inflamasoma epitelial NAIP/NLRC4. [ 67 ] Además, la producción de IL-18 puede ser desencadenada por LPS citosólico en células epiteliales. [ 67 ]

La activación de los inflamasomas epiteliales en respuesta a patógenos invasores tiene efectos celulares autónomos significativos tanto en la célula infectada como en su comunicación con otros tipos celulares a nivel local y global. [ 67 ] Las consecuencias posteriores de la activación del inflamasoma se pueden clasificar en tres grupos: (1) muerte de la célula epitelial, (2) liberación de moléculas proinflamatorias solubles y (3) reclutamiento y activación de células efectoras. [ 67 ] Además, la activación del inflamasoma epitelial induce la contracción de las capas epiteliales [ 85 ] y mantiene la integridad durante las etapas posteriores de la infección. [ 86 ]

La activación del inflamasoma en la barrera epitelial debe estar precisamente equilibrada para eliminar las células infectadas y, al mismo tiempo, preservar la integridad de la barrera. [ 67 ] La activación del inflamasoma puede desencadenar la muerte de las células epiteliales de forma directa y autónoma, así como el reclutamiento local de otros tipos de células inductoras de muerte, o inflamación, lo que resulta en una mayor renovación epitelial que elimina tanto las células infectadas como las no infectadas. Los neutrófilos, junto con las células NK y los mastocitos , son células efectoras cruciales del sistema inmunitario innato que infiltran el tejido infectado después de que los patógenos atraviesan las barreras epiteliales. Inmovilizan y eliminan los patógenos, secretan mediadores inflamatorios como el IFN-γ y la IL-22, y eliminan los microorganismos atrapados dentro de los macrófagos piroptóticos. [ 67 ]

La liberación de IL-1β e IL-18 dependiente del inflamasoma recluta células efectoras, orquestando la respuesta inmune innata. La producción de IL-1β es modesta por las células epiteliales intestinales, mientras que la IL-18 secretada puede inducir la producción de IFN-γ por varios tipos de células. [ 2 ] [ 67 ] La IL-18, derivada del inflamasoma, ayuda en las etapas iniciales de las respuestas inmunes innatas reclutando células asesinas naturales, estimulando sus funciones efectoras y secretando IFN-γ para reclutar otras células inflamatorias.

Un estudio sobre la infección del epitelio de la vejiga urinaria encontró altos niveles de secreción de IL-1β por las células epiteliales, influenciadas por el inflamasoma NLRP3 y la caspasa-1, que recluta mastocitos e induce la muerte celular lítica. [ 67 ]

Papel en la enfermedad

Los inflamasomas desempeñan un papel importante en el desarrollo o la progresión de patologías que tienen un impacto sustancial en la salud pública, como afecciones inflamatorias ( enfermedades hepáticas , enfermedades inflamatorias intestinales y artritis reumatoide ), trastornos metabólicos ( obesidad , diabetes tipo 2 y aterosclerosis ), enfermedades cardiovasculares ( cardiopatía isquémica y no isquémica), trastornos neurológicos ( enfermedad de Parkinson , enfermedad de Alzheimer , esclerosis múltiple , esclerosis lateral amiotrófica y otros trastornos neurológicos) y cáncer. [ 87 ] [ 88 ] [ 89 ]

También se sabe que las mutaciones de ganancia de función en NLRP3 causan el síndrome periódico asociado a la criopirina (CAPS), un grupo de enfermedades congénitas mediadas por el inflamasoma NLRP3 caracterizadas por inflamación sistémica mediada por IL-1β. Sin embargo, en ciertas circunstancias, la señalización del inflamasoma es beneficiosa en infecciones y también puede impedir el crecimiento tumoral. [ 88 ] [ 90 ] [ 91 ] [ 92 ] El efecto supresor de tumores de los inflamasomas NLRP3, [ 93 ] [ 94 ] AIM2, [ 95 ] [ 96 ] y NLRC4 [ 97 ] es ampliamente reconocido.

Importancia clínica

Se han desarrollado varios agentes, incluidos anakinra , canakinumab , rilonacept y la proteína de unión a IL-18 , para tratar enfermedades autoinflamatorias como CAPS y otras afecciones donde los inflamasomas pueden estar hiperactivados. Estos agentes se dirigen a los efectores posteriores de la activación del inflamasoma, a saber, IL-1β e IL-18. [ 16 ] [ 98 ] [ 99 ] La implicación del inflamasoma NLRP3 específicamente en varias enfermedades ha acelerado el descubrimiento de inhibidores eficaces de NLRP3. [ 100 ] [ 101 ] . Sin embargo, a pesar de estos avances, hasta la fecha ningún inhibidor específico de NLR ha sido aprobado por la FDA para uso clínico.

Véase también

Referencias

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