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Proteína transformadora RhoA

La proteína transformadora RhoA , también conocida como miembro A de la familia homóloga de Ras ( RhoA ), es una pequeña proteína GTPasa de la familia Rho de GTPasas que en huma...

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La proteína transformadora RhoA , también conocida como miembro A de la familia homóloga de Ras ( RhoA ), es una pequeña proteína GTPasa de la familia Rho de GTPasas que en humanos está codificada por el gen RHOA . [ 5 ] Si bien no se conocen todos los efectos de la actividad de RhoA, se asocia principalmente con la regulación del citoesqueleto, sobre todo con la formación de fibras de estrés de actina y la contractilidad de la actomiosina. Actúa sobre varios efectores. Entre ellos, ROCK1 (proteína quinasa 1 que contiene una hélice enrollada asociada a Rho) y DIAPH1 (homólogo 1 de Diaphanous, también conocido como hDia1, homólogo de mDia1 en ratón, diaphanous en Drosophila ) son los mejor descritos. RhoA, y las otras GTPasas Rho, forman parte de una familia más grande de proteínas relacionadas conocida como la superfamilia Ras , una familia de proteínas implicadas en la regulación y la sincronización de la división celular . RhoA es una de las GTPasas Rho más antiguas, con homólogos presentes en los genomas desde hace 1.500 millones de años. En consecuencia, RhoA participa de alguna manera en numerosos procesos celulares que han surgido a lo largo de la evolución. En concreto, se considera un factor regulador clave en funciones como la regulación de la dinámica del citoesqueleto, la transcripción, la progresión del ciclo celular y la transformación celular.

Estructura

El gen específico que codifica RhoA, RHOA , se encuentra en el cromosoma 3 y consta de cuatro exones, [ 6 ] que también se ha vinculado como un posible factor de riesgo para el accidente cerebrovascular aterotrombótico.

Al igual que otras GTPasas, RhoA presenta una inserción de Rho en su secuencia primaria dentro del dominio GTPasa. RhoA también contiene cuatro sitios de inserción o deleción con un subdominio helicoidal adicional; estos sitios son característicos de muchas GTPasas de la familia Rho. Lo más importante es que RhoA contiene dos regiones de conmutación, Conmutador I y Conmutador II, cuyos estados conformacionales se modifican tras la activación o inactivación de la proteína. Ambos conmutadores presentan un plegamiento característico, corresponden a regiones específicas de la hélice de RhoA y se estabilizan uniformemente mediante enlaces de hidrógeno. Las conformaciones de los dominios de conmutación se modifican según la unión de GDP o GTP a RhoA. La naturaleza del nucleótido unido y la consiguiente modificación conformacional de los dominios de conmutación determina la capacidad de RhoA para unirse o no a proteínas asociadas (véase más adelante).

Las secuencias proteicas primarias de los miembros de la familia Rho son en su mayoría idénticas, con el extremo N-terminal conteniendo la mayor parte de la proteína que codifica la unión e hidrólisis de GTP. El extremo C-terminal de RhoA se modifica mediante prenilación , anclando la GTPasa a las membranas, lo cual es esencial para su función en el crecimiento celular y la organización del citoesqueleto. Los aminoácidos clave que participan en la estabilización y regulación de la hidrólisis de GTP se conservan en RhoA como Gly14, Thr19, Phe30 y Gln63.

La localización correcta de las proteínas RhoA depende en gran medida del extremo C-terminal; durante la prenilación, el anclaje del grupo prenil es esencial para la estabilidad, la inhibición y la síntesis de enzimas, así como para la proliferación celular. La RhoA es secuestrada por inhibidores de la disociación (RhoGDI), que eliminan la proteína de la membrana e impiden su interacción con otros efectores posteriores. [ 7 ]

Mecanismo de activación

RhoA adquiere estados conformacionales tanto inactivos unidos a GDP como activos unidos a GTP; estos estados alternan entre los estados activo e inactivo mediante el intercambio de GDP por GTP (llevado a cabo simultáneamente por factores de intercambio de nucleótidos de guanina y el factor activador de GTPasa). RhoA se activa principalmente por factores de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF) mediante fosforilación; debido a una gran red de fosforilación superpuesta, se utiliza una multitud de GEF para habilitar vías de señalización específicas. Estas disposiciones estructurales proporcionan sitios de interacción que pueden interactuar con efectores y factores de guanina para estabilizar y señalizar la hidrólisis de GTP. [ 8 ] Los niveles de activación de RhoA y los GEF asociados se miden utilizando ensayos de pull down de RhoA y GEF que utilizan perlas de Rhotekin y RhoA mutante G17A respectivamente [ 9 ]

Participación en procesos celulares

RhoA participa principalmente en las siguientes actividades: organización de la actina, contractilidad de la miosina, mantenimiento del ciclo celular, polarización morfológica celular, desarrollo celular y control transcripcional.

Organización de la actina

RhoA participa en la regulación de la forma, la polaridad y la locomoción celular mediante la polimerización de actina, la contractilidad de la actomiosina, la adhesión celular y la dinámica de los microtúbulos. Además, se cree que RhoA actúa principalmente en la parte posterior ( uropodio ) de las células migratorias para promover el desprendimiento, de forma similar al proceso de adhesión y desprendimiento que se observa en el mecanismo de adhesión focal. Las vías de transducción de señales reguladas por RhoA conectan los receptores de la membrana plasmática con la formación de adhesiones focales y la posterior activación de las fibras de estrés de actina relevantes. RhoA estimula directamente la polimerización de actina mediante la activación de forminas relacionadas con Diaphanous, lo que modifica estructuralmente los monómeros de actina a filamentos. Las quinasas ROCK inducen la contractilidad basada en la actomiosina y fosforilan TAU y MAP2, implicadas en la regulación de las miosinas y otras proteínas de unión a la actina, para facilitar la migración y el desprendimiento celular. La acción concertada de ROCK y Dia es esencial para la regulación de la polaridad celular y la organización de los microtúbulos. RhoA también regula la integridad de la matriz extracelular y la pérdida de las adhesiones célula-célula correspondientes (principalmente uniones adherentes y estrechas) necesarias para la migración epitelial. El papel de RhoA en la mediación de la transducción de señales también se atribuye al establecimiento de la polaridad tisular en las estructuras epidérmicas debido a su polimerización de actina para coordinar el movimiento vesicular; [ 10 ] el movimiento dentro de los filamentos de actina forma redes que se mueven en conjunto con el movimiento lineal vesicular. Como resultado, las mutaciones presentes en los genes de polaridad indican que RhoA es fundamental para la polaridad tisular y el movimiento intracelular dirigido.

Desarrollo celular

RhoA es necesaria para procesos que involucran el desarrollo celular, algunos de los cuales incluyen el crecimiento, el cierre dorsal, la formación ósea y la miogénesis. La pérdida de la función de RhoA se atribuye frecuentemente a la gastrulación fallida y a la incapacidad de migración celular. Además, se ha demostrado que RhoA funciona como un interruptor intermedio dentro del proceso general mediado mecánicamente de compromiso y diferenciación de células madre. Por ejemplo, las células madre mesenquimales humanas y su diferenciación en adipocitos u osteocitos son resultados directos del impacto de RhoA en la forma celular, la señalización y la integridad del citoesqueleto. La forma celular actúa como la señal mecánica primaria que impulsa la actividad de RhoA y la actividad del efector ROCK aguas abajo para controlar el compromiso de las células madre y el mantenimiento del citoesqueleto. [ 11 ] Las vías mediadas por el factor de crecimiento transformante (TGF) que controlan la progresión y la identidad tumoral también se observan frecuentemente como mecanismos dependientes de RhoA. Se sabe que el TGF-β1, un factor de crecimiento supresor de tumores, regula el crecimiento, la diferenciación y la transformación epitelial en la tumorigénesis. En lugar de bloquear el crecimiento, el TGF-β1 activa directamente la RhoA en las células epiteliales mientras bloquea su diana posterior, la p160; como resultado, las vías dependientes de la RhoA activadas inducen la formación de fibras de estrés y las subsiguientes propiedades mesenquimales. [ 12 ]

Control transcripcional

La RhoA activada también participa en la regulación del control transcripcional sobre otras vías de transducción de señales a través de diversos factores celulares. Las proteínas RhoA ayudan a potenciar la transcripción independientemente de los factores del complejo ternario cuando se activan, modulando simultáneamente la actividad de la señal extracelular subsiguiente. También se ha demostrado que la RhoA media las vías de señalización inducidas por suero, LPA y AIF4, además de regular la transcripción del promotor c-fos, un componente clave en la formación del complejo ternario que produce el suero y los factores ternarios. [ 13 ] La señalización de RhoA y la modulación de la polimerización de actina también regulan la expresión de Sox9 mediante el control de la actividad transcripcional de Sox9. La expresión y la actividad transcripcional de Sox9 están directamente vinculadas con la pérdida de la actividad de RhoA e ilustran cómo la RhoA participa en el control transcripcional de la expresión de proteínas específicas. [ 14 ]

mantenimiento del ciclo celular

RhoA as well as several other members of the Rho family are identified as having roles in the regulation of the cytoskeleton and cell division. RhoA plays a pivotal role in G1 cell cycle progression, primarily through regulation of cyclin D1 and cyclin-dependent kinase inhibitors (p21 and p27) expression. These regulation pathways activate protein kinases, which subsequently modulate transcription factor activity. RhoA specifically suppresses p21 levels in normal and transformed cell lines via a p53-independent transcriptional mechanism while p27 levels are regulated using effector Rho-associated kinases. Cytokinesis is defined by actomyosin-based contraction. RhoA-dependent diaphanous-related formins (DRFs) localize to the cleavage furrow during cytokinesis while stimulating local actin polymerization by coordinating microtubules with actin filaments at the site of the myosin contractile ring. Differences in effector binding distinguish RhoA amongst other related Ras homologs GTPases. Integrins can modulate RhoA activity depending on the extracellular matrix composition and other relevant factors. Similarly, RhoA's stimulation of PKN2 kinase activity regulates cell-cell adhesion through apical junction formation and disassembly.[7] Though RhoA is most easily recognized from its unique contributions in actin-myosin contractility and stress fiber formation, new research has also identified it as a key factor in the mediation of membrane ruffling, lamellae formation and membrane blebbing. A majority of this activity occurs in the leading edge of cells during migration in coordination with membrane protrusions of breast carcinoma.[15]

RhoA pathway

Las moléculas actúan sobre varios receptores, como NgR1, LINGO1 , p75 , TROY y otros receptores desconocidos (por ejemplo, por CSPG), que estimulan RhoA. RhoA activa ROCK (cinasa de RhoA) que estimula la cinasa LIM, que luego inhibe la cofilina , que reorganiza eficazmente el citoesqueleto de actina de la célula. [ 5 ] En el caso de las neuronas, la activación de esta vía produce el colapso del cono de crecimiento, por lo que inhibe el crecimiento y la reparación de las vías neuronales y los axones. La inhibición de esta vía por sus diversos componentes suele producir cierto grado de remielinización mejorada. [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] Después de la isquemia global, el oxígeno hiperbárico (al menos a 3 ATA) parece suprimir parcialmente la expresión de RhoA, además de la proteína Nogo ( Reticulon 4 ) y una subunidad de su receptor Ng-R. [ 20 ] La vía de señalización MEMO1-RhoA-DIAPH1 desempeña un papel importante en la estabilización de los microtúbulos dependiente de ERBB2 en la corteza celular. Un estudio reciente muestra que la señalización RhoA-Rho quinasa media el daño cerebral inducido por la trombina. [ 21 ]

p75NTR actúa como regulador del ensamblaje de actina. El miembro A de la familia homóloga de Ras (RhoA) provoca que el citoesqueleto de actina se vuelva rígido, lo que limita la movilidad del cono de crecimiento e inhibe la elongación neuronal en el sistema nervioso en desarrollo. Sin un ligando unido, p75NTR activa RhoA y limita el ensamblaje de actina, pero la unión de neurotrofinas a p75NTR puede inactivar RhoA y promover el ensamblaje de actina. [ 22 ] p75NTR se asocia con el inhibidor de la disociación de GDP de Rho (RhoGDI) , y RhoGDI se asocia con RhoA. Las interacciones con Nogo pueden fortalecer la asociación entre p75NTR y RhoGDI. La unión de neurotrofinas a p75NTR inhibe la asociación de RhoGDI y p75NTR, suprimiendo así la liberación de RhoA y promoviendo la elongación del cono de crecimiento (inhibiendo la supresión de actina por RhoA). [ 23 ]

Interacciones

Se ha demostrado que RHOA interactúa con:

Importancia clínica

Cáncer

Dado que su sobreexpresión se encuentra en muchas neoplasias malignas, la actividad de RhoA se ha vinculado a diversas aplicaciones oncológicas debido a su importante participación en las cascadas de señalización del cáncer. Se sabe que los factores de respuesta al suero (SRF) median los receptores de andrógenos en las células de cáncer de próstata, desempeñando funciones que van desde la distinción entre próstata benigna y maligna hasta la identificación de la enfermedad agresiva. RhoA media la respuesta a los andrógenos de estos genes SRF; como resultado, se ha demostrado que la interferencia con RhoA previene la regulación androgénica de los genes SRF. En la práctica, la expresión de RhoA es notablemente mayor en las células de cáncer de próstata maligno en comparación con las células de próstata benignas, y una expresión elevada de RhoA se asocia con una mayor letalidad y una proliferación agresiva. Por otro lado, el silenciamiento de RhoA disminuyó la viabilidad celular regulada por andrógenos y dificultó la migración de las células de cáncer de próstata. [ 62 ]

También se ha descubierto que RhoA está hiperactivada en células de cáncer gástrico; en consecuencia, la supresión de la actividad de RhoA revirtió parcialmente el fenotipo de proliferación de las células de cáncer gástrico a través de la regulación negativa de la vía RhoA-Diaphanous 1 de mamíferos. [ 63 ] La doxorrubicina se ha mencionado con frecuencia como un fármaco anticancerígeno muy prometedor que también se utiliza en tratamientos de quimioterapia; sin embargo, como ocurre con casi todos los quimioterápicos, persiste el problema de la resistencia a los fármacos. Minimizar o retrasar esta resistencia permitiría alcanzar la dosis necesaria para erradicar el tumor, disminuyendo así la toxicidad del fármaco. La posterior disminución de la expresión de RhoA también se ha asociado con una mayor sensibilidad a la doxorrubicina y la reversión completa de la resistencia a la doxorrubicina en ciertas células; esto demuestra la resiliencia de RhoA como un indicador constante de la actividad anticancerígena. Además de promover la actividad de supresión tumoral, RhoA también tiene un impacto inherente en la eficacia de los fármacos en relación con la funcionalidad del cáncer y podría aplicarse a protocolos de terapia génica en futuras investigaciones. [ 64 ]

Se ha identificado que la expresión de la proteína RhoA es significativamente mayor en el tejido tumoral testicular que en el tejido no tumoral; la expresión de las proteínas RhoA, ROCK-I, ROCK-II, Rac1 y Cdc42 fue mayor en tumores de estadios más avanzados que en estadios más avanzados, coincidiendo con una mayor metástasis linfática e invasión en el cáncer del tracto urinario superior. Aunque tanto las proteínas RhoA como RhoC constituyen una parte significativa de las GTPasas Rho que están vinculadas a la promoción del comportamiento invasivo de los carcinomas de mama, ha sido difícil atribuir funciones específicas a estos miembros individuales. Hemos utilizado un enfoque de interferencia de ARN retroviral estable para generar células de carcinoma de mama invasivas (células SUM-159) que carecen de expresión de RhoA o RhoC. El análisis de estas células nos permitió deducir que RhoA impide y RhoC estimula la invasión. Inesperadamente, este análisis también reveló una relación compensatoria entre RhoA y RhoC tanto a nivel de su expresión como de su activación, y una relación recíproca entre RhoA y la activación de Rac1. La leucemia mieloide crónica (LMC), un trastorno de las células madre que impide el correcto funcionamiento de las células mieloides, se ha relacionado con la polimerización de la actina. Las proteínas de señalización, como RhoA, regulan la polimerización de la actina. Debido a las diferencias proteicas que presentan los neutrófilos normales y afectados, RhoA se ha convertido en un elemento clave; además, estudios posteriores han demostrado que las vías de inhibición de RhoA previenen el crecimiento general de las células de LMC. Por consiguiente, RhoA tiene un gran potencial como diana terapéutica en las técnicas de terapia génica para el tratamiento de la LMC. [ 65 ] Por lo tanto, el papel de RhoA en la proliferación de fenotipos de células cancerosas es una aplicación clave que puede utilizarse en terapias oncológicas dirigidas y en el desarrollo de fármacos.

Solicitudes de medicamentos

En junio de 2012, investigadores del Hospital Infantil de Cincinnati sintetizaron un nuevo fármaco candidato llamado "Rhosin", con el objetivo de inhibir la proliferación del cáncer y promover la regeneración de las células nerviosas. Este inhibidor actúa específicamente sobre las GTPasas Rho para prevenir el crecimiento celular relacionado con el cáncer. En pruebas realizadas en células de cáncer de mama, Rhosin inhibió el crecimiento celular y el de las esferas mamarias de forma dosis-dependiente, actuando como diana de RhoA y, al mismo tiempo, manteniendo la integridad de los procesos celulares normales y de las células mamarias sanas. Estos resultados prometedores indican la eficacia general de Rhosin para prevenir la proliferación del cáncer de mama mediante su acción sobre RhoA. [ 66 ]

Posible diana para fármacos contra el asma y la diabetes.

Las funciones fisiológicas de RhoA se han relacionado con la contracción y migración de células que se manifiestan como síntomas tanto en el asma como en la diabetes (es decir, limitación del flujo aéreo e hiperreactividad, desensibilización, etc.). Debido a la superposición fisiopatológica de RhoA y Rho-quinasa en el asma, ambas se han convertido en prometedoras moléculas diana para la investigación farmacológica con el fin de desarrollar tratamientos alternativos para el asma. [ 67 ] Los mecanismos de RhoA y Rho-quinasa se han relacionado con la diabetes debido a la sobreexpresión de dianas en animales diabéticos de tipo 1 y 2. La inhibición de esta vía previno y mejoró los cambios patológicos en las complicaciones diabéticas, lo que indica que la vía de RhoA es una diana prometedora para el desarrollo terapéutico en el tratamiento de la diabetes. [ 68 ]

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  • Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P61586 (proteína transformadora humana RhoA) en el PDBe-KB .
  • Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q9QUI0 (proteína transformadora de ratón RhoA) en el PDBe-KB .