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Neuroinflamación

La neuroinflamación es la inflamación del tejido nervioso . Puede iniciarse en respuesta a diversos estímulos, como infecciones, traumatismos craneoencefálicos , [ 1 ] metabolit...

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La neuroinflamación es la inflamación del tejido nervioso . Puede iniciarse en respuesta a diversos estímulos, como infecciones, traumatismos craneoencefálicos , [ 1 ] metabolitos tóxicos o autoinmunidad . [ 2 ] En el sistema nervioso central (SNC), que incluye el cerebro y la médula espinal , la microglía son las células inmunitarias innatas residentes que se activan en respuesta a estos estímulos. [ 2 ] El SNC es típicamente un sitio inmunológicamente privilegiado porque las células inmunitarias periféricas generalmente están bloqueadas por la barrera hematoencefálica (BHE), una estructura especializada compuesta por astrocitos y células endoteliales . [ 3 ] Sin embargo, las células inmunitarias periféricas circulantes pueden atravesar una BHE comprometida y encontrarse con neuronas y células gliales que expresan moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad , perpetuando la respuesta inmunitaria. [ 4 ] Aunque la respuesta se inicia para proteger el sistema nervioso central del agente infeccioso, el efecto puede ser tóxico y puede producirse una inflamación generalizada, así como una mayor migración de leucocitos a través de la barrera hematoencefálica. [ 2 ]

Causas

La neuroinflamación se considera generalmente una inflamación crónica —a diferencia de la aguda— del sistema nervioso central . [ 5 ] La inflamación aguda suele aparecer inmediatamente después de una lesión en el sistema nervioso central y se caracteriza por moléculas inflamatorias, activación de células endoteliales , depósito de plaquetas y edema tisular . [ 6 ] La inflamación crónica es la activación sostenida de células gliales y el reclutamiento de otras células inmunitarias en el cerebro. La inflamación crónica se asocia típicamente con enfermedades neurodegenerativas . Las causas comunes de neuroinflamación crónica incluyen:

El inicio de la neuroinflamación en el cuerpo.

Los virus, las bacterias y otros agentes infecciosos activan los sistemas de defensa del organismo, lo que provoca que las células inmunitarias protejan la zona afectada del daño. Algunos de estos patógenos extraños pueden desencadenar una fuerte respuesta inflamatoria que puede comprometer la integridad de la barrera hematoencefálica y, por lo tanto, alterar el flujo de la inflamación en el tejido circundante. La localización, junto con el tipo de infección, puede determinar qué respuesta inflamatoria se activa y si actuarán citocinas o células inmunitarias específicas. [ 7 ]

Respuesta neuroinmune

Células gliales

Las microglías son reconocidas como las células inmunitarias innatas del sistema nervioso central . [ 2 ] Las microglías exploran activamente su entorno y modifican significativamente su morfología celular en respuesta a una lesión neuronal. [ 8 ] La inflamación aguda en el cerebro se caracteriza típicamente por una rápida activación de las microglías. [ 5 ] Durante este período, no hay respuesta inmunitaria periférica. Sin embargo, con el tiempo, la inflamación crónica causa degradación tisular y daño a la barrera hematoencefálica. Durante este tiempo, las microglías generan especies reactivas de oxígeno y liberan señales para reclutar células inmunitarias periféricas para una respuesta inflamatoria. [ 8 ]

Los astrocitos son células gliales que constituyen las más abundantes en el cerebro. Participan en el mantenimiento y soporte de las neuronas y forman un componente importante de la barrera hematoencefálica. Tras una lesión cerebral, como un traumatismo craneoencefálico, los astrocitos pueden activarse en respuesta a señales liberadas por neuronas lesionadas o microglía activada. [ 6 ] [ 1 ] Una vez activados, los astrocitos pueden liberar diversos factores de crecimiento y experimentar cambios morfológicos. Por ejemplo, tras una lesión, los astrocitos forman la cicatriz glial, compuesta por una matriz de proteoglicanos que dificulta la regeneración axonal . [ 6 ] Sin embargo, estudios más recientes han revelado que la cicatriz glial no es perjudicial, sino que, de hecho, resulta beneficiosa para la regeneración axonal. [ 9 ]

Citocinas

Las citocinas son una clase de proteínas que regulan la inflamación , la señalización celular y diversos procesos celulares, como el crecimiento y la supervivencia. [ 10 ] Las quimiocinas son un subconjunto de citocinas que regulan la migración celular , como la atracción de células inmunitarias a un sitio de infección o lesión. [ 10 ] Diversos tipos de células en el cerebro pueden producir citocinas y quimiocinas, como la microglía, los astrocitos, las células endoteliales y otras células gliales. Fisiológicamente, las quimiocinas y las citocinas funcionan como neuromoduladores que regulan la inflamación y el desarrollo. En el cerebro sano, las células secretan citocinas para crear un entorno inflamatorio local que recluta microglía y elimina la infección o lesión. Sin embargo, en la neuroinflamación, las células pueden mantener la liberación de citocinas y quimiocinas, lo que puede comprometer la barrera hematoencefálica. [ 11 ] Las células inmunitarias periféricas son llamadas al sitio de la lesión a través de estas citocinas y ahora pueden migrar a través de la barrera hematoencefálica comprometida hacia el cerebro. Las citocinas comunes producidas en respuesta a una lesión cerebral incluyen: interleucina-6 (IL-6), que se produce durante la astrogliosis , e interleucina-1 beta (IL-1β) y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), que pueden inducir citotoxicidad neuronal . Aunque las citocinas proinflamatorias pueden causar muerte celular y daño tisular secundario, son necesarias para la reparación tisular. [ 12 ] Por ejemplo, el TNF-α causa neurotoxicidad en las etapas tempranas de la neuroinflamación, pero contribuye al crecimiento tisular en etapas posteriores de la inflamación.

Respuesta inmune periférica

La barrera hematoencefálica es una estructura compuesta por células endoteliales y astrocitos que forma una barrera entre el cerebro y la sangre circulante. Fisiológicamente, esto permite que el cerebro esté protegido de moléculas y células potencialmente tóxicas en la sangre. Los astrocitos forman uniones estrechas y, por lo tanto, pueden regular estrictamente lo que puede atravesar la barrera hematoencefálica y entrar en el espacio intersticial . [ 6 ] Después de una lesión y la liberación sostenida de factores inflamatorios como las quimiocinas, la barrera hematoencefálica puede verse comprometida, volviéndose permeable a los componentes de la sangre circulante y a las células inmunitarias periféricas. Las células involucradas en las respuestas inmunitarias innata y adaptativa, como los macrófagos , las células T y las células B , pueden entonces entrar en el cerebro. Esto exacerba el entorno inflamatorio del cerebro y contribuye a la neuroinflamación crónica y la neurodegeneración.

Lesión cerebral traumática

La lesión cerebral traumática (LCT) es un traumatismo cerebral causado por una fuerza significativa en la cabeza. [ 6 ] Tras una LCT, se producen mecanismos tanto reparadores como degenerativos que dan lugar a un entorno inflamatorio. A los pocos minutos de la lesión, se liberan citocinas proinflamatorias. La citocina proinflamatoria IL-1β es una de ellas que exacerba el daño tisular causado por la LCT. La LCT puede causar daños significativos a componentes vitales del cerebro, incluida la barrera hematoencefálica. La IL-1β causa fragmentación del ADN y apoptosis , y junto con el TNF-α puede causar daño a la barrera hematoencefálica e infiltración de leucocitos . [ 13 ] Se ha encontrado una mayor densidad de células inmunitarias activadas en el cerebro humano después de una conmoción cerebral . [ 1 ]

Como las células inmunitarias más abundantes en el cerebro, las microglías son importantes para la defensa cerebral contra las lesiones. El principal inconveniente de estas células radica en que su capacidad para promover mecanismos de recuperación mediante factores antiinflamatorios se ve inhibida por su capacidad secundaria para producir una gran cantidad de citocinas proinflamatorias. Esto puede provocar daño cerebral persistente, ya que la cantidad de factores antiinflamatorios disminuye cuando las microglías producen un exceso de citocinas proinflamatorias. Las citocinas producidas por las microglías, los astrocitos y otras células inmunitarias activan aún más las células gliales , incrementando la cantidad de factores proinflamatorios que impiden la recuperación de los sistemas neurológicos. La naturaleza dual de las microglías es un ejemplo de por qué la neuroinflamación puede ser beneficiosa o perjudicial en determinadas condiciones. [ 14 ]

Papel de la neuroinflamación en la fisiopatología del traumatismo craneoencefálico (creado con BioRender.com)

Lesión de la médula espinal

La lesión de la médula espinal (LME) se puede dividir en tres fases distintas. La fase primaria o aguda ocurre de segundos a minutos después de la lesión, la fase secundaria ocurre de minutos a semanas después de la lesión, y la fase crónica ocurre de meses a años después de la lesión. [ 15 ] Una LME primaria es causada por compresión o transección de la médula espinal, lo que lleva a excitotoxicidad por glutamato , desequilibrios de iones de sodio y calcio, y daño por radicales libres . [ 16 ] La neurodegeneración por apoptosis y desmielinización de las células neuronales causa inflamación en el sitio de la lesión. [ 15 ] Esto conduce a una LME secundaria, cuyos síntomas incluyen edema , cavitación del parénquima espinal , gliosis reactiva y pérdida de función potencialmente permanente. [ 15 ]

Durante la respuesta inflamatoria inducida por la lesión medular, se secretan varias citocinas proinflamatorias, entre ellas la interleucina 1β (IL-1β), la óxido nítrico sintasa inducible ( iNOS ), el interferón-γ (IFN-γ), la IL-6 , la IL-23 y el factor de necrosis tumoral α (TNFα), que activan la microglía local y atraen a diversas células inmunitarias, como los macrófagos derivados de la médula ósea . [ 17 ] Esta microglía y estos macrófagos activados desempeñan un papel en la patogénesis de la lesión medular.

Tras la infiltración del epicentro del sitio de la lesión, los macrófagos experimentarán un cambio de fenotipo de un fenotipo M2 a un fenotipo similar a M1. El fenotipo M2 se asocia con factores antiinflamatorios como IL-10 , IL-4 e IL-13 y contribuye a la cicatrización de heridas y la reparación de tejidos. Sin embargo, el fenotipo similar a M1 se asocia con citocinas proinflamatorias y especies reactivas de oxígeno que contribuyen a un mayor daño e inflamación. [ 18 ] Se ha demostrado que factores como los restos de mielina , que se forman por la lesión en el sitio de la lesión, inducen el cambio de fenotipo de M2 ​​a M1. [ 19 ] Una disminución de la población de macrófagos M2 y un aumento de la población de macrófagos M1 se asocia con inflamación crónica. [ 19 ] La inflamación a corto plazo es importante para eliminar los restos celulares del sitio de la lesión, pero es esta inflamación crónica a largo plazo la que conducirá a una mayor muerte celular y daño que se irradia desde el sitio de la lesión. [ 20 ]

Envejecimiento

El envejecimiento se asocia frecuentemente con deterioro cognitivo y mayor propensión a desarrollar enfermedades neurodegenerativas , como la enfermedad de Alzheimer . [ 21 ] Los marcadores inflamatorios elevados parecen acelerar el proceso de envejecimiento cerebral. [ 22 ] En el cerebro envejecido, sin ninguna enfermedad evidente, se observan niveles crónicamente elevados de citocinas proinflamatorias y niveles reducidos de citocinas antiinflamatorias. El desequilibrio homeostático entre las citocinas antiinflamatorias y proinflamatorias en el envejecimiento es un factor que aumenta el riesgo de enfermedad neurodegenerativa. Además, se observa un mayor número de microglía activada en cerebros envejecidos, la cual presenta una mayor expresión del complejo mayor de histocompatibilidad II (MHC II), el adaptador de unión a calcio ionizado-1 (IBA1), CD86 , el antígeno de macrófagos ED1, CD4 y el antígeno común de leucocitos . [ 23 ] Esta microglía activada disminuye la capacidad de las neuronas para experimentar potenciación a largo plazo (LTP) en el hipocampo y, por lo tanto, reduce la capacidad de formar recuerdos. [ 24 ]

Alteración de la potenciación a largo plazo (LTP) neuronal por la activación de la microglía (creado con BioRender.com)

Como una de las principales citocinas responsables de mantener el equilibrio inflamatorio, la IL-6 también puede utilizarse como marcador biológico para observar la correlación entre la edad y la neuroinflamación. Se han encontrado los mismos niveles de IL-6 en el cerebro tras una lesión en personas mayores, lo que indica la posibilidad de desarrollar deterioro cognitivo. La sobreexpresión innecesaria de IL-6 en la población anciana es consecuencia de una mediación disfuncional de las células gliales, que puede provocar la activación de estas células y, en consecuencia, una respuesta neuroinflamatoria más sensible. [ 25 ]

Papel en las enfermedades neurodegenerativas

enfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer (EA) se ha caracterizado históricamente por dos características principales: los ovillos neurofibrilares y las placas de beta-amiloide . [ 26 ] Los ovillos neurofibrilares son agregados insolubles de proteínas tau , y las placas de beta-amiloide son depósitos extracelulares de la proteína beta-amiloide. El pensamiento actual en la patología de la EA va más allá de estas dos características típicas para sugerir que una porción significativa de la neurodegeneración en la enfermedad de Alzheimer se debe a la neuroinflamación. [ 26 ] [ 27 ] Se observan microglía activada en abundancia en cerebros post mortem de pacientes con EA. El pensamiento actual es que la microglía activada por citocinas inflamatorias no puede fagocitar la beta-amiloide, lo que puede contribuir a la acumulación de placas en lugar de su eliminación. [ 28 ] Además, la citocina inflamatoria IL-1β está regulada al alza en la EA y se asocia con disminuciones de sinaptofisina y la consiguiente pérdida sináptica. Otra evidencia de que la inflamación está asociada con la progresión de la enfermedad en la EA es que las personas que toman antiinflamatorios no esteroideos (AINE) regularmente han sido asociadas con una protección del 67 % contra la aparición de la EA (en relación con el grupo placebo) en una evaluación de seguimiento de cuatro años. [ 29 ] Los marcadores inflamatorios elevados mostraron una asociación con el envejecimiento cerebral acelerado, lo que podría explicar el vínculo con la neurodegeneración en las regiones cerebrales relacionadas con la EA. [ 22 ]

enfermedad de Parkinson

La principal hipótesis sobre la progresión de la enfermedad de Parkinson incluye la neuroinflamación como un componente principal. [ 30 ] Esta hipótesis estipula que la Etapa 1 de la enfermedad de Parkinson comienza en el intestino , como lo demuestra un gran número de casos que comienzan con estreñimiento . La respuesta inflamatoria en el intestino puede desempeñar un papel en la agregación y el plegamiento incorrecto de la alfa-sinucleína (α-Syn), una característica de la patología de la enfermedad de Parkinson . Si existe un equilibrio entre bacterias buenas y malas en el intestino, las bacterias pueden permanecer confinadas en el intestino. Sin embargo, la disbiosis de bacterias buenas y malas puede causar un intestino "permeable", creando una respuesta inflamatoria. Esta respuesta ayuda al plegamiento incorrecto de la α-Syn y a la transferencia a través de las neuronas, a medida que la proteína asciende hacia el SNC. El tronco encefálico es vulnerable a la inflamación, lo que explicaría la Etapa 2, que incluye trastornos del sueño y depresión . En la Etapa 3 de la hipótesis, la inflamación afecta la sustancia negra , las células productoras de dopamina del cerebro, dando inicio a los déficits motores característicos de la enfermedad de Parkinson. La Etapa 4 de la enfermedad de Parkinson incluye déficits causados ​​por la inflamación en regiones clave del cerebro que regulan la función ejecutiva y la memoria . Como evidencia que respalda esta hipótesis, los pacientes en la Etapa 3 (déficits motores) que no presentan déficits cognitivos ya muestran neuroinflamación de la corteza . Esto sugiere que la neuroinflamación podría ser un precursor de los déficits observados en la enfermedad de Parkinson. [ 30 ]

esclerosis lateral amiotrófica

A diferencia de otras enfermedades neurodegenerativas, la fisiopatología exacta de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) aún está lejos de ser completamente descubierta. Se han propuesto varias hipótesis para explicar el desarrollo y la progresión de esta enfermedad letal, [ 31 ] entre las cuales la neuroinflamación es una de las mencionadas. Se caracteriza por la activación de la microglía y los astrocitos , la infiltración de linfocitos T y la producción de citocinas proinflamatorias . [ 32 ] Se observaron características de neuroinflamación en el cerebro de pacientes vivos con ELA, [ 33 ] muestras post mortem del SNC, [ 34 ] y modelos de ratón de ELA. [ 35 ] Múltiples evidencias han descrito el mecanismo por el cual la activación de la microglía y los astrocitos puede promover la progresión de la enfermedad (revisado por [ 36 ] [ 37 ] ). El reemplazo de la microglía y los astrocitos mSOD1 con las formas de tipo silvestre retrasó la degeneración de las neuronas motoras (MN) y extendió la esperanza de vida de los ratones con ELA. [ 38 ] [ 39 ] Se informó de la infiltración de células T tanto en las etapas tempranas como tardías de la ELA. [ 38 ] [ 40 ] [ 41 ] Entre todas las células T, las células T CD4 + han atraído la mayor atención por ser un agente neuroprotector durante la pérdida de MN. [ 42 ] Las células T reguladoras (T reg ) también son una salvaguarda contra la neuroinflamación, demostrada por la evidencia de correlación inversa del número de células T reg y la progresión/gravedad de la enfermedad. [ 38 ] [ 43 ] Además de los tres fenotipos discutidos, también se sugiere que los macrófagos/monocitos periféricos y el sistema del complemento contribuyen a la patogénesis de la enfermedad. La activación [ 44 ] y la invasión [ 45 ] [ 46 ] de monocitos periféricos observadas en la médula espinal de pacientes con ELA y ratones pueden conducir a la pérdida de MN. Se ha informado que la expresión de varios componentes del complemento está aumentada en las muestras aisladas de pacientes con ELA [ 47 ] y modelos de roedores transgénicos [ 48 ] . Se requieren más estudios para dilucidar sus funciones en la ELA.

Esclerosis múltiple

La esclerosis múltiple es la enfermedad neurológica discapacitante más común en adultos jóvenes. [ 49 ] Se caracteriza por desmielinización y neurodegeneración , que contribuyen a los síntomas comunes de déficits cognitivos, debilidad en las extremidades y fatiga. [ 50 ] En la esclerosis múltiple, las citocinas inflamatorias alteran la barrera hematoencefálica y permiten la migración de células inmunitarias periféricas al sistema nervioso central . Una vez en el sistema nervioso central , las células B y las células plasmáticas producen anticuerpos contra la vaina de mielina que aísla las neuronas, degradando la mielina y ralentizando la conducción neuronal. Además, las células T pueden atravesar la barrera hematoencefálica, ser activadas por células presentadoras de antígenos locales y atacar la vaina de mielina. Esto tiene el mismo efecto de degradar la mielina y ralentizar la conducción. Al igual que en otras enfermedades neurodegenerativas, la microglía activada produce citocinas inflamatorias que contribuyen a la inflamación generalizada. Se ha demostrado que la inhibición de la microglía disminuye la gravedad de la esclerosis múltiple. [ 30 ]

Función como objetivo terapéutico

Terapia farmacológica

Debido a que la neuroinflamación se ha asociado con una variedad de enfermedades neurodegenerativas, existe un interés creciente en determinar si reducir la inflamación revertirá la neurodegeneración . La inhibición de las citocinas inflamatorias , como IL-1β , disminuye la pérdida neuronal observada en las enfermedades neurodegenerativas. Los tratamientos actuales para la esclerosis múltiple incluyen interferón-B, acetato de glatiramero y mitoxantrona, que funcionan reduciendo o inhibiendo la activación de las células T , pero tienen el efecto secundario de inmunosupresión sistémica [ 51 ] En la enfermedad de Alzheimer, el uso de fármacos antiinflamatorios no esteroideos disminuye el riesgo de desarrollar la enfermedad. [ 29 ] Los tratamientos actuales para la enfermedad de Alzheimer incluyen AINE y glucocorticoides. Los AINE funcionan bloqueando la conversión de prostaglandina H2 en otras prostaglandinas (PG) y tromboxano (TX). Las prostaglandinas y el tromboxano actúan como mediadores inflamatorios y aumentan la permeabilidad microvascular.

Ejercicio

El ejercicio es un mecanismo prometedor de prevención y tratamiento para diversas enfermedades caracterizadas por neuroinflamación. [ 23 ] El ejercicio aeróbico se utiliza ampliamente para reducir la inflamación en la periferia mediante la activación de sistemas protectores en el cuerpo que estabilizan el ambiente interno. [ 52 ] Se ha demostrado que el ejercicio disminuye la proliferación de microglia en el cerebro, disminuye la expresión hipocampal de genes relacionados con el sistema inmunitario y reduce la expresión de citocinas inflamatorias como el TNF-α .

Los efectos neuroprotectores y antiinflamatorios del ejercicio sobre las enfermedades cognitivas.

El ejercicio puede ayudar a proteger la mente y el cuerpo al mantener el entorno interno del cerebro, centrándose en el reclutamiento de citocinas antiinflamatorias y activando procesos celulares que protegen proactivamente contra el daño, a la vez que inician mecanismos de recuperación. La capacidad de la actividad física para estimular las defensas inmunitarias contra enfermedades relacionadas con la neuroinflamación se ha observado en estudios clínicos recientes. La aplicación de diversos ejercicios en diferentes condiciones resultó en un mayor metabolismo neurológico, una mayor protección contra los radicales libres y una mayor neuroplasticidad frente a enfermedades neurológicas. El aumento resultante en la función cerebral se debió al cambio inducido en la expresión génica, al aumento de factores tróficos y a la reducción de citocinas proinflamatorias. [ 53 ]

Véase también

Referencias

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