Neuromodulación

La neuromodulación es el proceso fisiológico por el cual una neurona determinada utiliza una o más sustancias químicas para regular diversas poblaciones de neuronas. Los neuromoduladores suelen unirse a receptores acoplados a proteína G metabotrópicos (GPCR) para iniciar una cascada de señalización de segundos mensajeros que induce una señal amplia y duradera. Esta modulación puede durar desde cientos de milisegundos hasta varios minutos. Algunos de los efectos de los neuromoduladores incluyen la alteración de la actividad de disparo intrínseca, ^[1] el aumento o la disminución de las corrientes dependientes del voltaje, ^[2] la alteración de la eficacia sináptica, el aumento de la actividad de ráfaga ^[2] y la reconfiguración de la conectividad sináptica. ^[3]

Los principales neuromoduladores del sistema nervioso central incluyen: dopamina , serotonina , acetilcolina , histamina , noradrenalina , óxido nítrico y varios neuropéptidos . Los cannabinoides también pueden ser potentes neuromoduladores del SNC. ^{[4] [5] [6]} Los neuromoduladores pueden empaquetarse en vesículas y liberarse por las neuronas, secretarse como hormonas y distribuirse a través del sistema circulatorio. ^[7] Un neuromodulador puede conceptualizarse como un neurotransmisor que no es reabsorbido por la neurona presináptica ni descompuesto en un metabolito. Algunos neuromoduladores terminan pasando una cantidad significativa de tiempo en el líquido cefalorraquídeo (LCR), influyendo (o "modulando") la actividad de varias otras neuronas en el cerebro . ^[8]

Los principales sistemas de neurotransmisores son el sistema de la noradrenalina (norepinefrina), el sistema de la dopamina , el sistema de la serotonina y el sistema colinérgico . Los fármacos que actúan sobre los neurotransmisores de dichos sistemas afectan a todo el sistema, lo que explica el modo de acción de muchos fármacos.

Por el contrario, la mayoría de los demás neurotransmisores, como por ejemplo el glutamato , el GABA y la glicina , se utilizan de forma muy general en todo el sistema nervioso central.

El sistema de noradrenalina consta de alrededor de 15.000 neuronas, principalmente en el locus coeruleus . ^[12] Esto es diminuto en comparación con los más de 100 mil millones de neuronas en el cerebro. Al igual que con las neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra, las neuronas en el locus coeruleus tienden a estar pigmentadas con melanina . La noradrenalina se libera de las neuronas y actúa sobre los receptores adrenérgicos . La noradrenalina a menudo se libera de manera constante para que pueda preparar las células gliales de soporte para respuestas calibradas. A pesar de contener un número relativamente pequeño de neuronas, cuando se activa, el sistema de noradrenalina desempeña funciones importantes en el cerebro, incluida la participación en la supresión de la respuesta neuroinflamatoria, la estimulación de la plasticidad neuronal a través de LTP, la regulación de la captación de glutamato por los astrocitos y LTD, y la consolidación de la memoria. ^[13]

El sistema dopaminérgico o dopaminérgico está formado por varias vías, que se originan en el tegmento ventral o la sustancia negra , por ejemplo, y actúa sobre los receptores de dopamina . ^[14]

La enfermedad de Parkinson está relacionada, al menos en parte, con la pérdida de células dopaminérgicas en los núcleos profundos del cerebro, principalmente las neuronas pigmentadas con melanina en la sustancia negra, pero en segundo lugar las neuronas noradrenérgicas del locus coeruleus. Se han propuesto y aplicado tratamientos que potencian el efecto de los precursores de la dopamina, con un éxito moderado.

• La cocaína , por ejemplo, bloquea la recaptación de dopamina , dejando estos neurotransmisores en el espacio sináptico durante más tiempo.
• La AMPT previene la conversión de tirosina en L-DOPA , el precursor de la dopamina; la reserpina previene el almacenamiento de dopamina dentro de las vesículas ; y el deprenil inhibe la monoaminooxidasa (MAO)-B y, por lo tanto, aumenta los niveles de dopamina.

La serotonina producida por el cerebro representa alrededor del 10% de la serotonina corporal total. La mayoría (80-90%) se encuentra en el tracto gastrointestinal (GI). ^{[15] [16]} Viaja por el cerebro a lo largo del haz prosencéfalo medial y actúa sobre los receptores de serotonina . En el sistema nervioso periférico (como en la pared intestinal), la serotonina regula el tono vascular.

• Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), como la fluoxetina, son antidepresivos ampliamente utilizados que bloquean específicamente la recaptación de serotonina con menos efecto sobre otros transmisores. ^{[17] [18] [19]}
• Los antidepresivos tricíclicos también bloquean la recaptación de aminas biógenas de la sinapsis, pero pueden afectar principalmente a la serotonina o la noradrenalina o a ambas. Por lo general, tardan entre cuatro y seis semanas en aliviar los síntomas de depresión. Se considera que tienen efectos inmediatos y a largo plazo. ^{[17] [19] [20]}
• Los inhibidores de la monoaminooxidasa permiten la recaptación de neurotransmisores de amina biógena de la sinapsis, pero inhiben una enzima que normalmente destruye (metaboliza) algunos de los transmisores después de su recaptación. Una mayor cantidad de neurotransmisores (especialmente serotonina , noradrenalina y dopamina ) están disponibles para su liberación en las sinapsis. Los IMAO tardan varias semanas en aliviar los síntomas de la depresión. ^{[17] [19] [21] [22]}

Aunque los cambios en la neuroquímica se detectan inmediatamente después de tomar estos antidepresivos, es posible que los síntomas no comiencen a mejorar hasta varias semanas después de la administración. El aumento de los niveles de transmisores en la sinapsis por sí solo no alivia la depresión ni la ansiedad. ^{[17] [19] [22]}

El sistema colinérgico está formado por neuronas de proyección del núcleo pedunculopontino , el núcleo tegmental laterodorsal y el prosencéfalo basal , y por interneuronas del cuerpo estriado y el núcleo accumbens. Aún no está claro si la acetilcolina actúa como neuromodulador a través de la transmisión de volumen o de la transmisión sináptica clásica, ya que hay evidencia que apoya ambas teorías. La acetilcolina se une tanto a los receptores muscarínicos metabotrópicos (mAChR) como a los receptores nicotínicos ionotrópicos (nAChR). Se ha descubierto que el sistema colinérgico está involucrado en la respuesta a señales relacionadas con la vía de recompensa, mejorando la detección de señales y la atención sensorial, regulando la homeostasis, mediando la respuesta al estrés y codificando la formación de recuerdos. ^{[23] [24]}

El ácido gamma-aminobutírico (GABA) tiene un efecto inhibidor sobre la actividad del cerebro y la médula espinal. ^[17] El GABA es un aminoácido que es el principal neurotransmisor inhibidor del sistema nervioso central (SNC). Reduce la excitabilidad neuronal al inhibir la transmisión nerviosa. El GABA tiene una multitud de funciones diferentes durante el desarrollo e influye en la migración, la proliferación y el desarrollo morfológico adecuado de las neuronas. También influye en el momento de los períodos críticos y potencialmente prepara las redes neuronales más tempranas. Hay dos tipos principales de receptores GABA: GABAa y GABAb. Los receptores GABAa inhiben la liberación de neurotransmisores y/o la excitabilidad neuronal y son un canal de cloruro controlado por ligando. Los receptores GABAb reaccionan más lentamente debido a un GCPR que actúa para inhibir las neuronas. El GABA puede ser el culpable de muchos trastornos que van desde la esquizofrenia hasta el trastorno depresivo mayor debido a que sus características inhibidoras se ven atenuadas. ^{[25] [26] [27]}

Los neuropéptidos son pequeñas proteínas que se utilizan para la comunicación en el sistema nervioso. Los neuropéptidos representan la clase más diversa de moléculas de señalización. Existen 90 genes conocidos que codifican precursores de neuropéptidos humanos. En los invertebrados, existen aproximadamente 50 genes conocidos que codifican precursores de neuropéptidos. ^[28] La mayoría de los neuropéptidos se unen a receptores acoplados a proteína G, sin embargo, algunos neuropéptidos regulan directamente los canales iónicos o actúan a través de receptores de quinasas.

• Péptidos opioides : una gran familia de neuropéptidos endógenos que se distribuyen ampliamente por todo el sistema nervioso central y periférico. Las drogas opiáceas como la heroína y la morfina actúan en los receptores de estos neurotransmisores. ^{[29] [30]}

1. Endorfinas
2. Encefalinas
3. Dinorfinas

• Vasopresina
• Oxitocina
• Gastrina
• Colecistoquininas
• Somatostatina
• Cortistatinas
• Amidas de RF
• Neuropéptido FF
• Neuropéptido Y -
• Polipéptido pancreático
• Péptido YY
• Péptido liberador de prolactina
• Calcitonina
• Adrenomedulina
• Natriurético
• Péptidos similares a la bombesina
• Endotelina
• Glucagón
• Secretina
• Péptido intestinal vasoactivo
• Hormona liberadora de la hormona del crecimiento
• Péptido inhibidor gástrico
• Hormona liberadora de corticotropina
• Urocortina
• Urotensina
• Sustancia P
• Neuromedinas
• Tensina
• Kinin
• Granina
• Factor de crecimiento nervioso
• Motilina
• Grelina
• Galanina
• Neuropéptido B/N
• Neurexofilina
• Insulina
• Relajación
• Gen homólogo de la proteína relacionada con el agutí
• Prolactina
• Apelin
• Supresor de metástasis
• Inhibidor de la unión del diazepam
• Cerebelinas
• Leptina
• Adiponectina
• Visfatina
• Resistina
• Nucleibidina
• Ubiquitina

Los neuromoduladores pueden alterar la salida de un sistema fisiológico al actuar sobre las entradas asociadas (por ejemplo, los generadores de patrones centrales ). Sin embargo, el trabajo de modelado sugiere que esto por sí solo es insuficiente, ^[31] porque la transformación neuromuscular de la entrada neuronal a la salida muscular puede ajustarse para rangos particulares de entrada. Stern et al. (2007) sugieren que los neuromoduladores deben actuar no solo sobre el sistema de entrada sino que deben cambiar la transformación en sí misma para producir las contracciones adecuadas de los músculos como salida. ^[31]

Los sistemas de neurotransmisores son sistemas de neuronas en el cerebro que expresan ciertos tipos de neurotransmisores y, por lo tanto, forman sistemas distintos. La activación del sistema causa efectos en grandes volúmenes del cerebro, llamados transmisión de volumen . ^[32] La transmisión de volumen es la difusión de neurotransmisores a través del líquido extracelular cerebral liberado en puntos que pueden estar alejados de las células objetivo con la activación resultante de receptores extrasinápticos, y con un curso temporal más largo que para la transmisión en una sola sinapsis. ^[33] Tal acción prolongada del transmisor se llama transmisión tónica , en contraste con la transmisión fásica que ocurre rápidamente en sinapsis individuales. ^{[34] [35]}

Transmisión tónica

Existen tres componentes principales de la transmisión tónica: liberación continua, liberación sostenida y regulación basal. En el contexto de la neuromodulación, la liberación continua es responsable de liberar neurotransmisores/neuromoduladores a un nivel bajo y constante desde las células gliales y las neuronas tónicas activas. La influencia sostenida proporciona estabilidad a largo plazo a todo el proceso, y la regulación basal garantiza que las neuronas se encuentren en un estado continuo de preparación para responder a cualquier señal. La acetilcolina, la noradrenalina, la dopamina, la norepinefrina y la serotonina son algunos de los componentes principales de la transmisión tónica para mediar la excitación y la atención. [1]

Transmisión fásica

Existen tres componentes principales de la transmisión fásica: la liberación en ráfagas, los efectos transitorios y los efectos impulsados ​​por estímulos. Como sugiere el nombre, la liberación en ráfagas se encarga de liberar neurotransmisores/neuromoduladores en ráfagas intensas y agudas. Los efectos transitorios crean ajustes momentáneos agudos en la actividad neuronal. Por último, como sugiere el nombre, los efectos impulsados ​​por estímulos reaccionan a la información sensorial, los factores estresantes externos y los estímulos de recompensa, que involucran dopamina, norepinefrina y serotonina. [2]

Hay dos categorías principales de terapia de neuromodulación: química y eléctrica.

Terapias con neuromoduladores eléctricos

La neuromodulación eléctrica tiene tres subcategorías: estimulación cerebral profunda, estimulación medular y transcraneal, cada una de las cuales tiene como objetivo tratar afecciones específicas. La estimulación cerebral profunda implica la implantación quirúrgica de electrodos en secciones específicas del cerebro que suelen ser responsables de deficiencias y trastornos del movimiento y el control motor, como el párkinson y los temblores. La estimulación medular funciona colocándose cerca de la médula espinal para enviar señales eléctricas a través del cuerpo para tratar diversas formas de dolor crónico, como el dolor lumbar y el síndrome de dolor regional complejo. Esta forma de tratamiento neuromodulador se considera uno de los tratamientos de mayor riesgo debido a su manipulación cerca de la médula espinal. La estimulación magnética transcraneal es ligeramente diferente, ya que utiliza un campo magnético para generar corrientes eléctricas en todo el cerebro. Este tratamiento se utiliza ampliamente para remediar diversas afecciones de salud mental, como la depresión, el trastorno obsesivo-compulsivo y otros trastornos del estado de ánimo.[3][4]

La neuromodulación se utiliza a menudo como mecanismo de tratamiento para migrañas moderadas a severas mediante estimulación nerviosa. Estos tratamientos funcionan utilizando las vías ascendentes básicas. Hay tres modos principales. Funciona conectando un dispositivo al cuerpo que envía pulsos eléctricos directamente al sitio afectado (estimulación nerviosa eléctrica transcutánea), directamente al cerebro (estimulación magnética transcraneal) o sosteniendo un dispositivo cerca del cuello que funciona para bloquear la modulación de las señales de dolor del SNP al SNC. [5] y envía dos de los modos más notables de ese tratamiento, que son la estimulación eléctrica y magnética. La estimulación nerviosa eléctrica y algunas de las caracterizaciones incluyen la estimulación alterna transcraneal y la estimulación transcraneal de corriente continua. La otra es la estimulación magnética, que incluye la estimulación transcraneal de pulso único y repetitiva.

Terapias neuromodulares químicas

La neuromodulación química consiste principalmente en la combinación de sustancias químicas naturales y artificiales para tratar diversas afecciones. Utiliza métodos de tratamiento tanto invasivos como no invasivos, que incluyen bombas, inyecciones y medicamentos orales. Este modo de tratamiento se puede utilizar para controlar las respuestas inmunitarias, como la inflamación, el estado de ánimo y los trastornos motores. [6]

• Agonista del receptor 5-HT2c
• Sustancia neuroactiva natural
• Definición de evaluación de validez de síntomas : la validez de un sujeto se prueba examinando su veracidad y precisión sobre una presentación conductual específica, autoinformes y desempeño neuropsicológico. ^[36] Definición de prueba de validez de desempeño: la forma en que un examinador mide la eficacia general de un método de evaluación. ^[37] [Usuario:Ngwinn]/Editando Usuario:Ngwinn/Neuromodulación - Wikipedia]

• Sociedad Norteamericana de Neuromodulación
• Neuromodulación y plasticidad neuronal
• Sociedad Internacional de Neuromodulación
• Artículo de Scolarpedia sobre neuromodulación