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Área tegmental ventral

El área tegmental ventral ( ATV ) ( tegmentum es latín para cubierta ), también conocida como área tegmental ventral de Tsai , [ 1 ] o simplemente tegmento ventral , es un grupo...

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El área tegmental ventral ( ATV ) ( tegmentum es latín para cubierta ), también conocida como área tegmental ventral de Tsai , [ 1 ] o simplemente tegmento ventral , es un grupo de neuronas ubicadas cerca de la línea media en el piso del mesencéfalo . El ATV es el origen de los cuerpos celulares dopaminérgicos del sistema dopaminérgico mesocorticolímbico y otras vías dopaminérgicas ; está ampliamente implicada en los circuitos de recompensa del cerebro , tanto naturales como inducidos por drogas . El ATV juega un papel importante en varios procesos, incluyendo la cognición de recompensa ( saliencia motivacional , aprendizaje asociativo y emociones de valencia positiva ) y el orgasmo , [ 2 ] entre otros, así como en varios trastornos psiquiátricos . Las neuronas del ATV se proyectan a numerosas áreas del cerebro, que van desde la corteza prefrontal hasta el tronco encefálico caudal y varias regiones intermedias.

Estructura

Los neurobiólogos a menudo han tenido grandes dificultades para distinguir el área tegmental ventral ( ATV) en los cerebros humanos y de otros primates de la sustancia negra (SN) y los núcleos circundantes. Originalmente, el ATV se designaba como un "núcleo", pero con el tiempo "área" se convirtió en el término más apropiado debido a las características citoarquitectónicas heterogéneas de la región y la falta de límites claros que la separen de las regiones adyacentes. [ 3 ] Debido a las aferencias selectivas relacionadas con el sistema límbico al ATV, las células del ATV reciben la designación A10 para diferenciarlas de las células circundantes. [ 4 ]

Ubicación

El área tegmental ventral se encuentra en el mesencéfalo, entre varias otras áreas importantes, algunas de las cuales se describen aquí. Los cuerpos mamilares y el hipotálamo posterior , ambos incluidos en el diencéfalo , se extienden rostralmente desde el VTA. El núcleo rojo se sitúa lateralmente y las fibras oculomotoras se sitúan ventromedialmente al VTA. [ 5 ] La protuberancia y el rombencéfalo se encuentran caudalmente al VTA. Finalmente, la sustancia negra se localiza lateralmente al VTA. [ 6 ]

Subdivisiones

En 1987, Oades identificó cuatro núcleos primarios en el grupo de células A10 del VTA : el núcleo paranigral (Npn), el núcleo parabraquial pigmentado (Npbp), el núcleo interfascicular (Nif) y el núcleo lineal (Nln) caudal y rostral. Actualmente, los científicos dividen el VTA en cuatro zonas similares llamadas núcleo paranigral (PN), área parabraquial pigmentada (PBP), área parafascicular retrofleja (PFR) y núcleo tegmental rostromedial (RMTg), que se ajustan aproximadamente a las divisiones anteriores. Algunas definiciones del VTA también incluyen los núcleos de la línea media (es decir, el núcleo interfascicular, el núcleo lineal rostral y el núcleo lineal central).

El PN y el PBP son ricos en células dopaminérgicas, mientras que las otras dos regiones presentan bajas densidades de estas neuronas. El PFR y el RMTg contienen una baja densidad de cuerpos celulares positivos para tirosina hidroxilasa (TH), que son pequeños y se tiñen ligeramente; el RMTg está compuesto principalmente por células GABAérgicas. Por otro lado, el PN y el PBP consisten principalmente en cuerpos celulares positivos para TH de tamaño mediano a grande que se tiñen moderadamente.

Entradas

Casi todas las áreas que reciben proyecciones del área tegmental ventral (ATV) proyectan de vuelta hacia ella. Por lo tanto, el área tegmental ventral está conectada recíprocamente con una amplia gama de estructuras en todo el cerebro, lo que sugiere que desempeña un papel en el control de la función tanto en la neocorteza , filogenéticamente más reciente y altamente desarrollada , como en la de las áreas límbicas, filogenéticamente más antiguas.

El VTA es una región heterogénea compuesta por una variedad de neuronas que se caracterizan por diferentes propiedades neuroquímicas y neurofisiológicas. Por lo tanto, las entradas glutamatérgicas y GABAérgicas no son exclusivamente excitatorias ni inhibitorias. [ 7 ] El VTA recibe aferencias glutamatérgicas de la corteza prefrontal , el núcleo tegmental pedunculopontino (PPTg), el núcleo tegmental laterodorsal , el núcleo subtalámico , el núcleo del lecho de la estría terminal , el colículo superior , la sustancia gris periacueductal , la habénula lateral , el núcleo del rafe dorsal y las áreas hipotalámicas laterales y preópticas . [ 8 ] [ 7 ] Estas aferencias glutamatérgicas desempeñan un papel clave en la regulación del disparo celular del VTA. Cuando las neuronas glutamatérgicas se activan, las tasas de disparo de las neuronas dopaminérgicas aumentan en el VTA e inducen disparos en ráfaga. Los estudios han demostrado que estas acciones glutamatérgicas en el VTA son cruciales para los efectos de las drogas de abuso. En contraste, la cola del área tegmental ventral (tVTA, también conocida como RMTg) se proyecta al VTA con aferencias GABAérgicas, funcionando como un "freno maestro" para las vías dopaminérgicas del VTA. [ 9 ] [ 10 ]

Las entradas GABAérgicas al VTA también incluyen el núcleo accumbens , el pálido ventral , el núcleo del rafe dorsal , el hipotálamo lateral , la sustancia gris periacueductal , el núcleo del lecho de la estría terminal y el núcleo tegmental rostromedial (RMTg). [ 7 ] La habénula lateral también puede ejercer un efecto inhibitorio sobre las neuronas dopaminérgicas en el VTA al excitar las neuronas GABAérgicas del RMTg, lo que se cree que juega un papel importante en los errores de predicción de recompensa. [ 11 ] Las aferencias subpalidales al VTA son principalmente GABAérgicas y, por lo tanto, inhibitorias. [ 7 ] [ 12 ] Hay una vía sustancial desde el área subpalidal al VTA. [ 12 ] Cuando esta vía está desinhibida, un aumento en la liberación de dopamina en la vía mesolímbica amplifica la actividad locomotora .

También existen aferencias colinérgicas al VTA, aunque menos estudiadas que las glutamatérgicas y GABAérgicas. Estudios optogenéticos en ratones que analizan las aferencias colinérgicas del núcleo tegmental pedunculopontino (PPTg) y del núcleo tegmental laterodorsal demuestran que estos circuitos refuerzan las propiedades de descarga de las neuronas del VTA, lo que sugiere una influencia moduladora sobre los circuitos de recompensa. [ 13 ]

Salidas

Las dos principales proyecciones de fibras eferentes del VTA son las vías mesocortical y mesolímbica , que corresponden a la corteza prefrontal y al núcleo accumbens respectivamente. [ 14 ] [ 15 ] Además, experimentos en roedores han identificado una vía mesohabenular compuesta por neuronas del VTA que no liberan dopamina , sino glutamato y GABA . [ 16 ] [ 17 ] Otras proyecciones del VTA, que utilizan la dopamina como su principal neurotransmisor , se enumeran a continuación. [ 14 ]

  • Proyecciones del área tegmental ventral (ATV) [ 14 ]

Desarrollo

Debido a que se desarrollan a partir de tejido embrionario común y sus campos de proyección se superponen parcialmente, los grupos de células dopaminérgicas carecen de límites anatómicos definidos. Durante el desarrollo del cerebro de los mamíferos, tanto las neuronas de la sustancia negra (SN) como las del área tegmental ventral (VTA) se proyectan inicialmente al estriado dorsolateral y ventromedial . Sin embargo, al nacer, las neuronas dopaminérgicas de la SN se proyectan exclusivamente al estriado dorsolateral, y las del VTA se proyectan únicamente al estriado ventromedial. Esta poda de conexiones se produce mediante la eliminación de las colaterales innecesarias.

Función

Como se indicó anteriormente, el VTA, en particular las neuronas dopaminérgicas del VTA, cumplen varias funciones en el sistema de recompensa , la motivación , la cognición y la adicción a las drogas , y pueden ser el foco de varios trastornos psiquiátricos . También se ha demostrado que el VTA procesa varios tipos de salida emocional de la amígdala , donde también puede desempeñar un papel en la evitación y el condicionamiento del miedo. [ 19 ] [ 20 ] Los registros electrofisiológicos han demostrado que las neuronas del VTA responden a estímulos novedosos, recompensas inesperadas y señales sensoriales predictivas de recompensa. El patrón de disparo de estas células es consistente con la codificación de un error de expectativa de recompensa.

En 2006, estudios de resonancia magnética realizados por Helen Fisher y su equipo de investigación encontraron y documentaron varios estados emocionales relacionados con el amor intenso correlacionados con la actividad en el área tegmental ventral (VTA), lo que podría ayudar a explicar los comportamientos obsesivos de las parejas rechazadas, dado que esto es compartido por el sistema de recompensa. El comportamiento de compartir el nido se asocia con una mayor expresión de V1aR en el VTA de los pinzones cebra recién emparejados. [ 21 ] Sin embargo, la expresión de V1aR no se relacionó con las tasas de canto dirigidas a las hembras, lo que podría indicar un papel selectivo de la vasotocina en el VTA en el mantenimiento de la pareja en comparación con el comportamiento de cortejo. [ 21 ]

Presencia de uniones comunicantes

Se ha demostrado que el VTA posee una extensa red de neuronas GABAérgicas interconectadas mediante uniones comunicantes . Esta red permite la conducción eléctrica, que es considerablemente más rápida que la conducción química de señales entre sinapsis, aunque menos flexible espacialmente. [ 22 ] [ 23 ]

Composición neuronal

El VTA, al igual que la sustancia negra , está poblado de neuronas dopaminérgicas pigmentadas con melanina . [ 24 ] Estudios recientes han sugerido que las neuronas dopaminérgicas comprenden el 50-60% de todas las neuronas en el VTA, [ 25 ] lo cual es contrario a la evidencia previa que señaló que el 77% de las neuronas dentro del VTA eran dopaminérgicas. [ 26 ] Además, hay una población considerable de neuronas GABAérgicas en el núcleo tegmental rostromedial (RMTg), una estructura cerebral funcionalmente distinta. [ 9 ] [ 10 ] Estas neuronas GABAérgicas regulan el disparo de sus contrapartes dopaminérgicas que envían proyecciones por todo el cerebro a, pero no limitadas a, las siguientes regiones: la corteza prefrontal , el núcleo accumbens y el locus coeruleus . El VTA también contiene un pequeño porcentaje de neuronas glutamatérgicas excitatorias .

Bucle límbico

El “circuito límbico” es muy similar al circuito motor de vía directa de los ganglios basales . En ambos sistemas, existen importantes aferencias excitatorias desde la corteza al estriado (núcleo accumbens), el mesencéfalo proyecta neuronas dopaminérgicas neuromoduladoras al estriado, el estriado establece conexiones internucleares con el pálido, y el pálido tiene eferencias al tálamo, que a su vez proyecta a la corteza, completando así el circuito. El circuito límbico se distingue del circuito motor por el origen y la naturaleza de la aferencia cortical, la división del estriado y el pálido que procesan dicha aferencia, el origen de las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo y el destino talámico de la eferencia del pálido. El circuito límbico controla las funciones cognitivas y afectivas , mientras que el circuito motor controla el movimiento.

Bucle CA3

Vincular el contexto con la recompensa es importante para la búsqueda de recompensa. En 2011, un grupo de investigadores documentó una conexión CA3 -VTA que utiliza el septo lateral como intermediario. Utilizaron un virus de la pseudorrabia (PRV) como trazador transináptico y lo inyectaron en el VTA. Descubrieron que la inyección unilateral en el VTA resultó en un marcaje bilateral de PRV en CA3 a partir de las 48  horas posteriores a la inyección. Las lesiones del septo lateral caudodorsal (cd-LS) antes de la inyección de PRV en el VTA resultaron en una cantidad significativamente menor de neuronas marcadas con PRV en CA3. La estimulación de ondas theta de CA3 resultó en un aumento de las tasas de disparo de las células dopaminérgicas en el VTA y una disminución de las tasas de disparo de las neuronas GABAérgicas en el VTA. La identidad de las neuronas del VTA se confirmó mediante el marcaje con neurobiotina de la neurona de registro y, posteriormente, mediante tinción histológica para tirosina hidroxilasa (TH). La inactivación temporal de CA3 mediante agonistas de GABA impidió la reinstauración, inducida por el contexto, de la presión de la palanca para la administración intravenosa de cocaína . [ 27 ]

Los autores proponen un circuito funcional en el que la activación de las células glutamatérgicas en CA3 provoca la activación de las células GABAérgicas en cd-LS, lo que inhibe las interneuronas GABAérgicas en el VTA, liberando a las células dopaminérgicas de la inhibición tónica y provocando un aumento en la frecuencia de disparo de las células dopaminérgicas. [ 27 ]

Sistema de recompensas

El circuito de recompensa dopaminérgica en el cerebro humano involucra dos sistemas de proyección desde el mesencéfalo ventral hasta el complejo núcleo accumbens- tubérculo olfatorio . Primero, el área tegmental ventral posteromedial (VTA) y las células del rafe lineal central proyectan selectivamente al estriado ventromedial , que incluye el tubérculo olfatorio medial y la corteza del núcleo accumbens medial (NAC ). Segundo, el VTA lateral proyecta principalmente al estriado ventrolateral, que incluye el núcleo del NAC , la corteza del NAC medial y el tubérculo olfatorio lateral. Estas vías se denominan sistemas dopaminérgicos estriatales mesoventromedial y mesoventrolateral, respectivamente. El sistema de proyección medial es importante en la regulación de la excitación caracterizada por el afecto y el impulso, y desempeña un papel diferente en la conducta dirigida a objetivos que el sistema de proyección lateral. A diferencia de la parte lateral, la medial se activa no por estímulos gratificantes, sino por estímulos nocivos. [ 28 ] [ 29 ] Por lo tanto, la corteza del NAC y el VTA posterior son las áreas primarias involucradas en el sistema de recompensa.

Importancia clínica

Trastornos

Las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra y del área tegmental ventral del mesencéfalo se proyectan al núcleo caudado/putamen dorsolateral y al núcleo accumbens ventromedial, respectivamente, estableciendo así las vías mesostriatal y mesolímbica. La proximidad de estas dos vías hace que se agrupen bajo el término de proyecciones dopaminérgicas. Diversos trastornos son consecuencia de la alteración de estas dos vías: esquizofrenia , enfermedad de Parkinson y trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH). La investigación actual examina las sutiles diferencias entre las neuronas implicadas en estas afecciones y busca la manera de tratar selectivamente una proyección dopaminérgica específica.

Adicción a las drogas

El núcleo accumbens y el área tegmental ventral son los principales sitios donde actúan las drogas adictivas . Las siguientes sustancias se consideran comúnmente adictivas: cocaína , alcohol , opioides , nicotina , cannabinoides y anfetaminas y sus análogos. Estas drogas alteran la influencia neuromoduladora de la dopamina en el procesamiento de las señales de refuerzo al prolongar la acción de la dopamina en el núcleo accumbens o al estimular la activación de neuronas allí y también en el área tegmental ventral (ATV). Las drogas de abuso más comunes estimulan la liberación de dopamina, lo que genera tanto sus efectos gratificantes como psicomotores. Las conductas compulsivas de consumo de drogas son el resultado de cambios funcionales duraderos o permanentes [ 30 ] [ 31 ] en el sistema dopaminérgico mesolímbico derivados de la estimulación repetitiva de la dopamina. Las adaptaciones moleculares y celulares son responsables de una actividad dopaminérgica sensibilizada en el ATV y a lo largo de la proyección dopaminérgica mesolímbica en respuesta al abuso de drogas. En el área tegmental ventral (VTA) de individuos adictos, aumenta la actividad de la enzima tirosina hidroxilasa , responsable de la síntesis de dopamina , así como la capacidad de estas neuronas para responder a estímulos excitatorios. Este último efecto es secundario al aumento de la actividad del factor de transcripción CREB y a la sobreexpresión de GluR1, una subunidad importante de los receptores AMPA para el glutamato. Estas alteraciones en el procesamiento neuronal podrían explicar la disminución de la influencia de las señales emocionales adaptativas en la toma de decisiones a medida que la búsqueda y el consumo de drogas se vuelven habituales y compulsivos.

Experimentos con ratas han demostrado que aprenden a presionar una palanca para la administración de fármacos estimulantes en el área tegmental ventral posterior (VTA posterior) con mayor facilidad que en el área tegmental ventral anterior (VTA anterior). Otros estudios han demostrado que las microinyecciones de fármacos dopaminérgicos en la corteza del núcleo accumbens aumentan la actividad locomotora y los comportamientos exploratorios , las respuestas de aproximación condicionadas y los comportamientos sexuales anticipatorios.

El fenómeno de abstinencia se produce porque el déficit en el funcionamiento del sistema de recompensa inicia un ciclo de angustia en el que las drogas se vuelven necesarias para restablecer el estado homeostático normal. Investigaciones recientes han demostrado que incluso después de haber superado las etapas finales de la abstinencia, la conducta de búsqueda de drogas puede restablecerse si se expone a la droga o a estímulos relacionados con ella. [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ]

Anatomía comparada y evolución

Todos los estudios realizados desde 1964 han destacado la impresionante similitud general entre el área tegmental ventral (ATV) de todos los mamíferos, desde roedores hasta humanos. Estos estudios se han centrado en ratas, conejos, perros, gatos, zarigüeyas, primates no humanos y humanos. Se han observado ligeras diferencias, como cambios en la extensión dorsal de las células A10. En concreto, el pico dorsal de las células A10 es más extenso en primates que en otros mamíferos. Además, el número de células dopaminérgicas en el ATV aumenta con la progresión filogenética; por ejemplo, el ATV del ratón contiene aproximadamente 25 000 neuronas, mientras que el ATV de un hombre de 33 años contiene alrededor de 450 000 cuerpos celulares. [ 35 ]

Véase también

Referencias

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  10. 1 2 Barrot M, Sesack SR, Georges F, Pistis M, Hong S, Jhou TC (octubre de 2012). " Frenando los sistemas dopaminérgicos: una nueva estructura maestra GABA para las funciones mesolímbicas y nigroestriatales" . The Journal of Neuroscience . 32 (41): 14094–101 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.3370-12.2012 . PMC 3513755. PMID 23055478. El tVTA/RMTg envía densas proyecciones GABA a las neuronas del VTA y la sustancia negra . ... De hecho, las células tVTA/RMTg expresan altos niveles de receptores mu-opioides (Jhou et al., 2009a, 2012; Jalabert et al., 2011), y los enfoques electrofisiológicos in vivo, ex vivo y optogenéticos demostraron que la morfina excita las neuronas dopaminérgicas al dirigirse a receptores localizados en los cuerpos celulares de tVTA/RMTg, así como en sus terminales dentro del VTA (Jalabert et al., 2011; Lecca et al., 2011; Matsui y Williams, 2011; Lecca et al., 2012). ... Investigaciones recientes sobre el tVTA/RMTg comenzaron a partir de observaciones relacionadas con la inducción de FosB/ΔFosB por psicoestimulantes (Perrotti et al., 2005) y con el control de las respuestas aversivas (Jhou, 2005). El tVTA/RMTg de la rata mostró un aumento neuroanatómicamente delimitado en la expresión de proteínas relacionadas con Fos tras la exposición a psicoestimulantes (Scammel et al., 2000; Perrotti et al., 2005; Geisler et al., 2008; Jhou et al., 2009a; Kaufling et al., 2009, 2010a, 2010b; Rottlant et al., 2010; Zahm et al., 2010; Cornish et al., 2012). Esta inducción se observó tanto con la exposición aguda como crónica a psicoestimulantes, y tanto con la autoadministración como con la administración no contingente. Existe una fuerte selectividad de esta respuesta molecular, ya que la inducción relacionada con Fos nunca se observó con fármacos no psicoestimulantes (Perrotti et al., 2005; Kaufling et al., 2010b).    
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Lecturas adicionales

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