α-Metil- p- tirosina

AMPT inhibe la biosíntesis de catecolaminas en el primer paso: la hidroxilación de la tirosina. ^{[ 9 ]} La reducción de catecolaminas y sus metabolitos (normetanefrina, metanefrina y ácido 4-hidroxi-3-metoximandélico) resulta de la inhibición de la tirosina mediante AMPT. ^{[ 9 ]} Dosis de AMPT de 600 a 4000  mg por día causan una reducción del 20 al 79 por ciento en las catecolaminas totales en pacientes con feocromocitoma. ^{[ 9 ]} El aumento de la dosis aumenta la magnitud de la inhibición de la síntesis de catecolaminas. ^{[ 9 ]} Este efecto inhibitorio creciente se observa en dosis de hasta 1500  mg por día; a dosis más altas, el efecto inhibitorio de AMPT disminuye. ^{[ 9 ]} El efecto máximo de AMPT administrado por vía oral ocurre de 48 a 72  horas después de la administración del fármaco. ^{[ 10 ]} Los niveles de producción de catecolaminas vuelven a la normalidad entre 72 y 96 horas después de que cesa la administración del fármaco. ^{[ 11 ]}  Se ha observado que dosis tan bajas como 300 mg al día tienen un efecto sobre la producción de catecolaminas, que puede medirse mediante análisis de excreción urinaria y análisis del líquido cefalorraquídeo. ^{[ 9 ]} El AMPT es eficaz para inhibir la producción de catecolaminas en humanos, tanto si la tasa de síntesis es alta, como en el feocromocitoma, como si es normal, como en pacientes con hipertensión. ^{[ 10 ]}

Los pacientes con feocromocitoma mostraron una disminución de la presión arterial al tomar AMPT. ^{[ 11 ]} AMPT no tuvo efecto en pacientes con hipertensión (presión arterial alta). ^{[ 11 ]}

El AMPT se metaboliza mínimamente en el cuerpo y se absorbe bien después de la ingestión oral, lo que resulta en una alta biodisponibilidad. ^{[ 9 ]} Estudios de dosis única han demostrado que una  dosis de 1000 mg produce niveles de AMPT en plasma de 12-14  μg/mL después de 1 a 3 horas de la ingestión. ^{[ 11 ]} Estudios de dosis de mantenimiento han demostrado que la absorción de AMPT es, en general, la misma en todos los individuos que toman dosis en el rango de 300-4000  mg por día. ^{[ 11 ]}

La vida media de AMPT en pacientes normales es de 3,4 a 3,7 horas. ^{[ 9 ]} En adictos a las anfetaminas la vida media es de 7,2 horas. ^{[ 9 ]}

Se encontraron pequeñas cantidades de metabolitos (alfa-metildopa y alfa-metildopamina) después de la administración de dosis únicas y dosis de mantenimiento de AMPT. ^{[ 10 ]} Se encontraron pequeñas cantidades de metiltiramina y alfa-metilnoradrenalina en pacientes sometidos a terapia con AMPT. ^{[ 10 ]} El análisis de orina también recuperó entre el 45 y el 88 por ciento de AMPT sin cambios después de la ingestión del fármaco. ^{[ 9 ]} Del total de AMPT excretado, entre el 50 y el 60 por ciento apareció en la orina dentro de las primeras 8 horas y entre el 80 y el 90 por ciento apareció dentro de las 24 horas de la administración oral. ^{[ 9 ]}

La metirosina se utiliza principalmente para reducir estos síntomas en pacientes con feocromocitoma . ^{[ 13 ]} Está contraindicada para el tratamiento de la hipertensión esencial . El feocromocitoma es un tumor neuroendocrino poco frecuente que produce una liberación excesiva de epinefrina y norepinefrina, hormonas que controlan la frecuencia cardíaca, el metabolismo y la presión arterial. ^{[ 14 ]} La AMPT se utilizó en la década de 1960 para el control farmacológico preoperatorio de la sobreexpresión de catecolaminas que causa hipertensión y otras anomalías arteriales y cardíacas. ^{[ 15 ]} El uso de AMPT para tratar el feocromocitoma antes de la cirugía se suspendió debido a sus extensos efectos secundarios. ^{[ 15 ]}

La fosforilación de la tirosina hidroxilasa en Ser31 o Ser40 puede aumentar la biosíntesis de dopamina; por lo tanto, un aumento en pSer31 o pSer40 eleva la síntesis de dopamina en las neuronas DA. ^{[ 2 ]} El exceso de dopamina en las vías mesolímbicas del cerebro produce síntomas psicóticos. ^{[ 1 ]} Los medicamentos antipsicóticos bloquean los receptores de dopamina D2 en el núcleo caudado y el putamen, así como en las áreas diana límbicas; también pueden bloquear o bloquear parcialmente la serotonina. ^{[ 1 ]} La terapia con AMPT podría resultar más específica para la dopamina y, por lo tanto, eliminar algunos de los efectos secundarios negativos de los fármacos antipsicóticos. La metirosina se utiliza como tratamiento fuera de indicación para la psicosis debida al síndrome de DiGeorge . ^{[ 16 ]}

El transportador de dopamina (DAT) es un sitio de acción principal para la cocaína. La cocaína inhibe la función del DAT y el transporte vesicular de dopamina (VMAT). ^{[ 17 ]} La administración de cocaína aumenta abrupta y reversiblemente tanto la Vmax de la recaptación de dopamina como la Bmax de la unión del ligando del transportador vesicular de monoaminas 2 (VMAT-2) (dihidrotetrabenazina). ^{[ 17 ]} El agotamiento de dopamina resultante de la administración de AMPT tuvo efectos neurofarmacológicos similares a los de la cocaína. ^{[ 17 ]} La administración de metanfetamina, un agente liberador de dopamina, disminuyó rápidamente la recaptación vesicular. ^{[ 17 ]} Se estableció una relación entre la concentración de dopamina citoplasmática y la actividad del VMAT utilizando cocaína, metanfetaminas y AMPT. Aunque no se comprende bien, esta relación permite que la propiedad inhibitoria del AMPT, que bloquea la tirosina hidroxilasa, aumente el transporte de dopamina por el transportador vesicular de monoaminas-2. ^{[ 17 ]} Esto conduce a una reducción en el grupo de dopamina recién sintetizada a partir de la tirosina repuesta. ^{[ 18 ]} El efecto de AMPT sobre la concentración y el transporte de dopamina es reversible y de corta duración. Si se administra metanfetamina cuando la dopamina citoplasmática se agota a aproximadamente el 50% de los niveles de control, se evitan sus efectos neurotóxicos (Thomas et al., 2008). La recuperación de la dopamina a niveles normales después de la administración de AMPT tarda aproximadamente de 2 a 7 días, y esta reposición de dopamina no se ve alterada por la metanfetamina. ^{[ 18 ]} Por estas razones, AMPT parece ser un mejor fármaco de tratamiento en adictos a la metanfetamina que la reserpina, que también se está investigando como un posible fármaco de tratamiento para la metanfetamina. La reserpina causa una pérdida casi total de dopamina del cuerpo estriado al alterar el almacenamiento vesicular. La reposición de dopamina después de la administración de reserpina es más lenta que con AMPT. ^{[ 18 ]} Además, la administración de reserpina cuando la dopamina está completamente agotada causa efectos neurotóxicos, lo cual no ocurre con el tratamiento con AMPT. ^{[ 18 ]} El papel de AMPT en la adicción también se ha estudiado a través de cambios en la unión de la dopamina a los receptores D2 y D3 en el cuerpo estriado (núcleo caudado, putamen y cuerpo estriado ventral) después de la administración de AMPT. ^{[ 19 ]}Los hallazgos revelaron que los sujetos dependientes de la cocaína exhibieron niveles más bajos de dopamina endógena en comparación con los sujetos sanos después de la administración de AMPT. Se encontraron efectos positivos similares en el papel de AMPT en sujetos adictos a la metanfetamina. El inicio de las distonías y discinesias parece derivar de una regulación inconsistente de la dopamina en las vías dopaminérgicas. ^{[ 2 ]} La capacidad de AMPT para agotar la dopamina en el SNC lo convierte en un objetivo prometedor para el tratamiento de los trastornos relacionados con la dopamina.

La metirosina se utiliza en la investigación científica para estudiar los efectos de la deficiencia de catecolaminas en el comportamiento. ^{[ 20 ]} Existe evidencia de que la deficiencia de catecolaminas provoca un aumento de la somnolencia más pronunciado que la privación del sueño, y que la fatiga persiste después de suspender el fármaco. La deficiencia de catecolaminas también se ha relacionado con un estado de ánimo negativo, aunque esto se informa con menos frecuencia que la somnolencia. ^{[ 21 ]}