Seleccionar

Las selectinas ( grupo de diferenciación 62 o CD62 ) son una familia de moléculas de adhesión celular (o CAM ). Todas las selectinas son glicoproteínas transmembrana de cadena simple que comparten propiedades similares a las lectinas de tipo C debido a un extremo amino terminal relacionado y una unión dependiente de calcio. ^{[ 2 ]} Las selectinas se unen a restos de azúcares y, por lo tanto, se consideran un tipo de lectina , proteínas de adhesión celular que se unen a polímeros de azúcar . ^{[ 3 ]}

Los tres miembros conocidos de la familia de las selectinas (L-, E- y P-selectina) comparten una estructura de casete similar: un dominio de lectina dependiente de calcio en el extremo N-terminal, un dominio similar al factor de crecimiento epidérmico (EGF), un número variable de unidades repetidas de consenso (2, 6 y 9 para L-, E- y P-selectina, respectivamente), un dominio transmembrana (TM) y una cola citoplasmática intracelular (cito). Las partes transmembrana y citoplasmática no se conservan entre las selectinas, lo que determina su localización en diferentes compartimentos. ^{[ 4 ]} Aunque comparten elementos comunes, su distribución tisular y cinética de unión son bastante diferentes, lo que refleja sus funciones divergentes en diversos procesos fisiopatológicos. ^{[ 5 ]}

Existen tres subconjuntos de selectinas:

• E-selectina (en células endoteliales )
• L-selectina (en leucocitos )
• P-selectina (en plaquetas y células endoteliales)

La L-selectina es la más pequeña de las selectinas vasculares, se expresa en todos los granulocitos y monocitos y en la mayoría de los linfocitos, y se encuentra en la mayoría de los leucocitos. La P-selectina, la selectina más grande, se almacena en los gránulos α de las plaquetas y en los cuerpos de Weibel-Palade de las células endoteliales, y se transloca a la superficie celular de las células endoteliales y plaquetas activadas. La E-selectina no se expresa en condiciones basales, excepto en los microvasos de la piel, pero se induce rápidamente por las citocinas inflamatorias.

Estos tres tipos comparten un grado significativo de homología de secuencia entre sí (excepto en los dominios transmembrana y citoplasmático) y entre especies. El análisis de esta homología ha revelado que el dominio de lectina, que se une a los azúcares, es el más conservado, lo que sugiere que las tres selectinas se unen a estructuras de azúcar similares. Los dominios citoplasmático y transmembrana están altamente conservados entre especies, pero no entre las selectinas. Estas partes de las moléculas de selectina son responsables de su localización en diferentes compartimentos: la selectina P en los gránulos secretores, la selectina E en la membrana plasmática y la selectina L en las puntas de los micropliegues de los leucocitos. ^{[ 4 ]}

El nombre selectina proviene de las palabras "selected" (seleccionado) y " lectinas ", que son un tipo de proteína que reconoce carbohidratos. ^{[ 6 ]}

Las selectinas participan en la migración constitutiva de linfocitos y en procesos de inflamación crónica y aguda, incluyendo la inflamación postisquémica en músculo, riñón y corazón, inflamación de la piel, aterosclerosis, glomerulonefritis y lupus eritematoso ^{[ 4 ]} y metástasis de cáncer.

Durante una respuesta inflamatoria , la P-selectina se expresa primero en las células endoteliales, seguida posteriormente por la E-selectina. Estímulos como la histamina y la trombina provocan que las células endoteliales movilicen la liberación inmediata de P-selectina preformada de los cuerpos de Weible-Palade dentro de la célula. Las citocinas como el TNF-alfa estimulan la transcripción y traducción de la E-selectina y de P-selectina adicional, lo que explica el retraso de varias horas. ^{[ 7 ]}

A medida que el leucocito rueda a lo largo de la pared del vaso sanguíneo , el dominio distal similar a la lectina de la selectina se une a ciertos grupos de carbohidratos presentes en proteínas (como PSGL-1 ) del leucocito, lo que ralentiza la célula y le permite abandonar el vaso sanguíneo y entrar en el sitio de la infección. La baja afinidad de las selectinas es lo que permite la acción de "rodamiento" característica de los leucocitos durante la cascada de adhesión leucocitaria . ^{[ 2 ]}

Cada selectina posee un dominio de reconocimiento de carbohidratos que media la unión a glicanos específicos en células adyacentes. Presentan estructuras proteicas y residuos de unión a carbohidratos notablemente similares, ^{[ 1 ]} lo que da lugar a una superposición en los glicanos a los que se unen.

Las selectinas se unen al determinante sialil Lewis X (SLe ^x ) "NeuAcα2-3Galβ1-4(Fucα1-3)GlcNAc". Sin embargo, SLe ^x , por sí mismo, no constituye un receptor de selectina eficaz. En cambio, SLe ^x y los glicanos sialilados y fucosilados relacionados son componentes de determinantes de unión más extensos. ^{[ 8 ]}

El ligando mejor caracterizado para las tres selectinas es el ligando de la glicoproteína P-selectina-1 ( PSGL-1 ), que es una glicoproteína de tipo mucina expresada en todos los glóbulos blancos.

Los neutrófilos y los eosinófilos se unen a la E-selectina. Uno de los ligandos descritos para la E-selectina es el antígeno Lewis X sialilado (SLe ^x ). Los eosinófilos, al igual que los neutrófilos, utilizan estructuras sialiladas resistentes a las proteasas para unirse a la E-selectina, aunque el eosinófilo expresa niveles mucho menores de estas estructuras en su superficie. ^{[ 9 ]}

Los ligandos de la P-selectina en eosinófilos y neutrófilos son estructuras similares, sialiladas, sensibles a proteasas y resistentes a la endo-beta-galactosidasa, claramente diferentes de las descritas para la E-selectina, lo que sugiere funciones distintas para la P-selectina y la E-selectina durante el reclutamiento en las respuestas inflamatorias. ^{[ 10 ]}

Las selectinas poseen dominios de bisagra que les permiten experimentar cambios conformacionales rápidos en el rango de nanosegundos entre conformaciones "abiertas" y "cerradas". El esfuerzo cortante sobre la molécula de selectina hace que esta favorezca la conformación "abierta". ^{[ 11 ]}

Durante el rodamiento de los leucocitos, la conformación "abierta" de la selectina le permite unirse a moléculas de sialil Lewis más arriba en la cadena PSGL-1, lo que aumenta la afinidad de unión general. Si el enlace selectina-sialil Lewis se rompe, puede deslizarse y formar nuevos enlaces con las demás moléculas de sialil Lewis a lo largo de la cadena. Sin embargo, en la conformación "cerrada", la selectina solo puede unirse a una molécula de sialil Lewis, por lo que su afinidad de unión se reduce considerablemente.

El resultado es que las selectinas exhiben un comportamiento de enlace de captura y deslizamiento: bajo bajas tensiones de cizallamiento, sus afinidades de enlace aumentan debido a un incremento en la fuerza de tracción aplicada al enlace, ya que más selectinas prefieren la conformación "abierta". A altas tensiones, las afinidades de unión se reducen porque el enlace selectina-ligando sigue siendo un enlace de deslizamiento normal. Se cree que este umbral de tensión de cizallamiento ayuda a seleccionar el diámetro adecuado de los vasos sanguíneos para iniciar la extravasación de leucocitos, y también puede ayudar a prevenir la agregación inapropiada de leucocitos durante la estasis vascular. ^{[ 12 ]}

Se está haciendo evidente que la selectina puede desempeñar un papel en la inflamación y la progresión del cáncer. ^{[ 4 ]} Las células tumorales explotan los mecanismos dependientes de la selectina que median las interacciones de unión y rodamiento celular a través del reconocimiento de ligandos de carbohidratos en la célula tumoral para potenciar la metástasis a órganos distantes, ^{[ 13 ] [ 14 ]} mostrando 'mimetismo leucocitario'. ^{[ 15 ]}

Varios estudios han demostrado una mayor expresión de ligandos de carbohidratos en tumores metastásicos, ^{[ 16 ]} una mayor expresión de E-selectina en la superficie de los vasos endoteliales en el sitio de metástasis tumoral, ^{[ 17 ]} y la capacidad de las células tumorales metastásicas para rodar y adherirse a las células endoteliales, lo que indica el papel de las selectinas en la metástasis. ^{[ 18 ]} Además de la E-selectina, se ha sugerido el papel de la P-selectina (expresada en plaquetas) y la L-selectina (en leucocitos) en la diseminación del cáncer en la forma en que interactúan con las células cancerosas circulantes en una etapa temprana de la metástasis. ^{[ 19 ] [ 20 ]}

Las selectinas participan en proyectos para tratar la osteoporosis, una enfermedad que se produce cuando las células formadoras de hueso llamadas osteoblastos escasean. Los osteoblastos se desarrollan a partir de células madre , y los científicos esperan poder tratar la osteoporosis mediante la adición de células madre a la médula ósea del paciente . Los investigadores han desarrollado una forma de utilizar selectinas para dirigir las células madre introducidas en el sistema vascular hacia la médula ósea. ^{[ 21 ]} Las selectinas E se expresan constitutivamente en la médula ósea, y los investigadores han demostrado que marcar las células madre con una determinada glicoproteína provoca que estas células migren a la médula ósea. Por lo tanto, las selectinas podrían ser esenciales en el futuro para una terapia regenerativa contra la osteoporosis. ^{[ 22 ]}

• dominio del sushi

• Laboratorio de Investigación Sackstein. Archivado el 29 de septiembre de 2019 en Wayback Machine.
• Vídeo generado por ordenador de la movilización de la P-selectina dentro de un leucocito en mcb.harvard.edu