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ligando-1 de la glicoproteína P-selectina

El ligando de selectina P , también conocido como SELPLG o CD162 ( grupo de diferenciación 162), es un gen humano . SELPLG codifica para PSGL-1, el contrarreceptor de alta afini...

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El ligando de selectina P , también conocido como SELPLG o CD162 ( grupo de diferenciación 162), es un gen humano .

SELPLG codifica para PSGL-1, el contrarreceptor de alta afinidad para P-selectina en células mieloides y linfocitos T estimulados. Como tal, desempeña un papel crítico en la unión de estas células a plaquetas activadas o endotelios que expresan P-selectina. Los linfocitos vírgenes y estimulados parecen usar PSGL-1 para el tráfico hacia dentro y fuera de los ganglios linfáticos. [ 5 ] La estructura del gen y la proteína de PSGL-1 humana fue descubierta por primera vez en 1993 por Dianne Sako. El equipo de investigación del Instituto de Genética (GI) denominó a la molécula PSGL-1 por "ligando de glicoproteína P-selectina-1", aunque se descubrió que también se une a los otros dos tipos de selectinas. [ 6 ] En 1994, el equipo de GI, entonces liderado por Gray Shaw, descubrió que la mayor parte de la actividad de unión de PSGL-1 se localizaba dentro de sus 19 aminoácidos N-terminales, incluyendo tres sulfotirosinas (Tys) en las posiciones 5, 7 y 10 y un glicano O-ligado crítico unido a la treonina en la posición 16 de la PSGL-1 madura y completamente procesada presente en la superficie de una célula. Denominaron a esto el "segmento aniónico" de PSGL-1 en 1995 [ 7 ] y luego publicaron la estructura de cocristal del segmento aniónico de PSGL-1 humano unido a la P-selectina humana en 2000. [ 8 ]

La organización del gen SELPLG se asemeja mucho a la de CD43 y a la de la glicoproteína plaquetaria humana GpIb-alfa, ambas con un intrón en la región no codificante 5', un segundo exón largo que contiene la región codificante completa y promotores sin caja TATA. [ 9 ] [ 10 ]

El ligando de la glicoproteína P-selectina-1 ( PSGL-1 ) es una glicoproteína dimérica similar a la mucina que se encuentra principalmente en la superficie de los glóbulos blancos . PSGL-1 puede actuar como ligando para la P-selectina (P significa plaqueta ), que pertenece a una familia de selectinas que incluye la E-selectina (endotelial) y la L-selectina (leucocitaria). Las selectinas forman parte de la familia más amplia de moléculas de adhesión celular . PSGL-1 puede unirse a cada uno de los tres miembros de la familia, pero se une mejor (con la mayor afinidad) a la P-selectina.

Modificación postraduccional

La proteína PSGL-1 requiere dos modificaciones postraduccionales distintas para obtener su actividad de unión a selectinas: [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]

Función

PSGL-1 se expresa en todos los glóbulos blancos y desempeña un papel importante en su reclutamiento hacia el tejido inflamado: los glóbulos blancos normalmente no interactúan con el endotelio de los vasos sanguíneos. Sin embargo, la inflamación provoca la expresión de moléculas de adhesión celular (CAM), como la P-selectina, en la superficie de la pared vascular. Los glóbulos blancos presentes en la sangre circulante pueden interactuar con las CAM. El primer paso de este proceso de interacción se produce cuando PSGL-1 interactúa con la P-selectina y/o la E-selectina en las células endoteliales y las plaquetas adheridas. Esta interacción da como resultado el "rodamiento" del glóbulo blanco sobre la superficie de la célula endotelial, seguido de una adhesión estable y la transmigración del glóbulo blanco hacia el tejido inflamado. [ 15 ] En 2000 se informó que PSGL-1 también puede expresarse en la superficie de las plaquetas, aunque a un nivel sustancialmente menor que el observado en la superficie de los leucocitos. [ 16 ]

Importancia clínica

En la inflamación

La administración sistémica de formas recombinantes solubles de PSGL-1 humana, como rPSGL-Ig o TSGL-Ig, puede prevenir la lesión por reperfusión causada por la afluencia de leucocitos tras una lesión isquémica en diversos tipos de tejidos vascularizados (IRI). Los efectos protectores de las formas recombinantes solubles de PSGL-1, que actúan como antagonistas de la pan-selectina, se han estudiado en múltiples modelos animales de trasplante de órganos sólidos y SDRA. [ 17 ] [ 18 ]

En el cáncer

En ratones, PSGL-1 actúa como un factor inmunitario que regula múltiples puntos de control de las células T. En consecuencia, el antagonismo de la interacción y la señalización de PSGL-1 se ha propuesto como un objetivo prometedor para futuros fármacos anticancerígenos inhibidores de puntos de control . [ 19 ] [ 20 ]

Se ha demostrado que PSGL-1 se une a VISTA (supresor de la activación de células T con dominio V de inmunoglobulina), pero esta unión solo ocurre en condiciones de pH ácido (pH < 6,5), como las que se pueden encontrar en los microambientes tumorales (TME). [ 21 ]

En ratones, PSGL-1 parece facilitar el agotamiento de las células T en los tumores. [ 22 ] Los ratones deficientes en PSGL-1 tratados con anticuerpos anti-PD-1 muestran una reducción drástica en el crecimiento de tumores de melanoma en comparación con los ratones de tipo salvaje tratados con anticuerpos anti-PD-1. [ 23 ] Los tratamientos con formas recombinantes solubles de PSGL-1 (PSGL-Ig) o anticuerpos monoclonales que se unen y bloquean PSGL-1 también reducen el crecimiento tumoral en modelos de ratón, especialmente cuando se combinan con tratamientos con anticuerpos monoclonales anti-PD-1. [ 24 ] Se ha observado que la expresión abundante de PSGL-1, en la superficie de tantos tipos diferentes de células hematopoyéticas, causa un problema de disposición de fármacos mediada por el objetivo (TMDD) o problemas de reticulación para los anticuerpos que se unen y se dirigen a PSGL-1. [ 22 ] [ 25 ] El uso de formas recombinantes de PSGL-1 evita el problema de TMDD.

PSGL-1 es también una molécula de punto de control de la fagocitosis ("no me comas") que es distinta de la vía CD47-SIRPα. La deficiencia o el antagonismo de PSGL-1 en las células (como las células de cáncer hematológico) promueve su fagocitosis por los macrófagos. [ 26 ]

Referencias

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  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000048163 – Ensembl , mayo de 2017
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Lecturas adicionales

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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .