Modificación postraduccional

En biología molecular , la modificación postraduccional ( PTM ) es el proceso covalente de cambio de proteínas después de la biosíntesis de proteínas . Las PTM pueden involucrar enzimas o ocurrir espontáneamente. Las proteínas son creadas por los ribosomas , que traducen el ARNm en cadenas polipeptídicas , que luego pueden cambiar para formar el producto proteico maduro. Las PTM son componentes importantes en la señalización celular , como por ejemplo cuando las prohormonas se convierten en hormonas .

Las modificaciones postraduccionales pueden ocurrir en las cadenas laterales de aminoácidos o en los extremos C o N de la proteína . ^[1] Pueden expandir el conjunto químico de los 22 aminoácidos cambiando un grupo funcional existente o agregando uno nuevo como el fosfato. La fosforilación es muy eficaz para controlar la actividad enzimática y es el cambio más común después de la traducción. ^[2] Muchas proteínas eucariotas y procariotas también tienen moléculas de carbohidratos unidas a ellas en un proceso llamado glicosilación , que puede promover el plegamiento de proteínas y mejorar la estabilidad, además de cumplir funciones reguladoras. La unión de moléculas de lípidos , conocida como lipidación , a menudo se dirige a una proteína o parte de una proteína unida a la membrana celular .

Otras formas de modificación postraduccional consisten en la ruptura de enlaces peptídicos , como en el procesamiento de un propéptido a una forma madura o la eliminación del residuo iniciador de metionina . La formación de enlaces disulfuro a partir de residuos de cisteína también puede denominarse modificación postraduccional. ^{[3] Por ejemplo, la} hormona peptídica insulina se corta dos veces después de que se forman los enlaces disulfuro, y se elimina un propéptido de la mitad de la cadena; la proteína resultante consta de dos cadenas polipeptídicas conectadas por enlaces disulfuro.

Algunos tipos de modificación postraduccional son consecuencia del estrés oxidativo . La carbonilación es un ejemplo que tiene como objetivo la degradación de la proteína modificada y puede dar lugar a la formación de agregados proteicos. ^{[4] [5]} Las modificaciones específicas de aminoácidos se pueden utilizar como biomarcadores que indican daño oxidativo. ^[6]

Los sitios que a menudo sufren modificaciones postraduccionales son aquellos que tienen un grupo funcional que puede servir como nucleófilo en la reacción: los grupos hidroxilo de serina , treonina y tirosina ; las formas amina de lisina , arginina e histidina ; el anión tiolato de cisteína ; los carboxilatos de aspartato y glutamato ; y los extremos N y C. Además, aunque la amida de la asparagina es un nucleófilo débil, puede servir como punto de unión para los glicanos . Pueden ocurrir modificaciones más raras en metioninas oxidadas y en algunos grupos metileno en cadenas laterales. ^[7]

La modificación postraduccional de las proteínas se puede detectar experimentalmente mediante diversas técnicas, entre ellas la espectrometría de masas , el Eastern blotting y el Western blotting . Se proporcionan métodos adicionales en la sección #Enlaces externos.

• miristoilación (un tipo de acilación ), unión de miristato , un ácido saturado C ₁₄
• palmitoilación (un tipo de acilación), unión de palmitato , un ácido saturado C ₁₆
• isoprenilación o prenilación , la adición de un grupo isoprenoide (por ejemplo, farnesol y geranilgeraniol )
  • farnesilación
  • geranilgeranilación
• glicosilfosfatidilinositol ( GPI) formación de anclaje a través de un enlace amida a la cola C-terminal

• lipoilación (un tipo de acilación), unión de un grupo funcional lipoato (C _{8 )}
• La fracción de flavina ( FMN o FAD ) puede estar unida covalentemente
• Unión del hemo C a través de enlaces tioéter con cisteínas
• fosfopanteteinilación , la adición de una fracción 4'-fosfopanteteinil de la coenzima A , como en la biosíntesis de ácidos grasos, policétidos, péptidos no ribosómicos y leucina
• formación de bases de retinilideno- schiff

• Formación de diftamida (en una histidina que se encuentra en eEF2 )
• Unión de fosfoglicerol de etanolamina (sobre el glutamato que se encuentra en eEF1α ) ^[8]
• Formación de hipusina (en la lisina conservada de eIF5A (eucariota) y aIF5A (arqueal))
• Adición de beta-lisina en una lisina conservada del factor de elongación P (EFP) en la mayoría de las bacterias. ^[9] EFP es un homólogo de eIF5A (eucariota) y aIF5A (arqueal) (ver arriba).

• acilación , p. ej. O -acilación ( ésteres ), N -acilación ( amidas ), S -acilación ( tioésteres )
  • acetilación , la adición de un grupo acetilo , ya sea en el extremo N de la proteína o en los residuos de lisina . ^[10] Lo inverso se llama desacetilación .
  • formilación
• alquilación , la adición de un grupo alquilo , p. ej. metilo , etilo
  • metilación la adición de un grupo metilo , generalmente en residuos de lisina o arginina . El proceso inverso se denomina desmetilación .
• amidación en el extremo C. Formada por disociación oxidativa de un residuo de Gly en el extremo C. ^[11]
• formación de enlaces amida
  • adición de aminoácidos
    • arginilación , una adición mediada por ARNt
    • poliglutamilación , unión covalente de residuos de ácido glutámico al extremo N de la tubulina y algunas otras proteínas. ^[12] (Ver tubulina poliglutamilasa)
    • poliglicilación , unión covalente de uno a más de 40 residuos de glicina a la cola C-terminal de la tubulina
• butirilación
• gamma-carboxilación dependiente de la vitamina K ^[13]
• glicosilación , la adición de un grupo glicosilo a arginina , asparagina , cisteína , hidroxilisina , serina , treonina , tirosina o triptófano , lo que da como resultado una glicoproteína . Se diferencia de la glicación , que se considera una unión no enzimática de azúcares.
  • O -GlcNAc , adición de N -acetilglucosamina a residuos de serina o treonina en un enlace β-glucosídico
  • polisialilación, adición de ácido polisiálico , PSA, a NCAM
• Malonilación
• hidroxilación : adición de un átomo de oxígeno a la cadena lateral de un residuo de Pro o Lys
• yodación : adición de un átomo de yodo al anillo aromático de un residuo de tirosina (por ejemplo, en la tiroglobulina )
• adición de nucleótidos como la ADP-ribosilación
• Formación de ésteres de fosfato ( ligados a O ) o fosforamidatos ( ligados a N )
  • fosforilación , la adición de un grupo fosfato , generalmente a serina , treonina y tirosina ( ligada a O ), o histidina ( ligada a N )
  • adenililación , la adición de una fracción adenililo , generalmente a tirosina ( O -enlazada), o histidina y lisina ( N -enlazada)
  • uridilación, la adición de un grupo uridililo (es decir, monofosfato de uridina , UMP), generalmente a la tirosina
• propionilación
• formación de piroglutamato
• S -glutatión
• S- nitrosilación
• S -sulfenilación ( también conocida como S -sulfenilación), adición covalente reversible de un átomo de oxígeno al grupo tiol de un residuo de cisteína ^[14]
• S -sulfinilación, adición covalente normalmente irreversible de dos átomos de oxígeno al grupo tiol de un residuo de cisteína ^[14]
• S -sulfonilación, adición covalente normalmente irreversible de tres átomos de oxígeno al grupo tiol de un residuo de cisteína , lo que da como resultado la formación de un residuo de ácido cisteico ^[14]
• Succinilación: adición de un grupo succinilo a la lisina.
• sulfatación , la adición de un grupo sulfato a una tirosina .

Ejemplos de PTM no enzimáticos son la glicación, la glicooxidación, la nitrosilación, la oxidación, la succinación y la lipoxidación. ^[15]

• glicación , la adición de una molécula de azúcar a una proteína sin la acción controladora de una enzima.
• carbamilación: adición de ácido isociánico al extremo N de una proteína o a la cadena lateral de Lys. ^[16]
• carbonilación la adición de monóxido de carbono a otros compuestos orgánicos/inorgánicos.
• formación espontánea de enlaces isopeptídicos , como los que se encuentran en muchas proteínas de superficie de bacterias Gram-positivas . ^[17]

• biotinilación : unión covalente de una fracción de biotina utilizando un reactivo de biotinilación, generalmente con el propósito de marcar una proteína.
• carbamilación: la adición de ácido isociánico al extremo N de una proteína o a la cadena lateral de residuos de lisina o cistina, que generalmente resulta de la exposición a soluciones de urea. ^[18]
• oxidación: adición de uno o más átomos de oxígeno a una cadena lateral susceptible, principalmente de residuos de Met, Trp, His o Cys. Formación de enlaces disulfuro entre residuos de Cys.
• pegilación : unión covalente de polietilenglicol (PEG) mediante un reactivo de pegilación, generalmente al extremo N o a las cadenas laterales de residuos de lisina. La pegilación se utiliza para mejorar la eficacia de los fármacos proteínicos.

• ubiquitinación , el enlace covalente a la proteína ubiquitina.
• SUMOilación , el enlace covalente a la proteína SUMO (Small Ubiquitin-related Modifier) ^​​[19]
• neddylación , el enlace covalente a la proteína Nedd
• ISGilación, el enlace covalente a la proteína ISG15 (gen 15 estimulado por interferón) ^[20]
• Pupilación , el enlace covalente a la proteína procariota similar a la ubiquitina

• citrulinación o deiminación , la conversión de arginina en citrulina ^[21]
• desamidación , la conversión de glutamina en ácido glutámico o asparagina en ácido aspártico
• Eliminación, la conversión a un alqueno por beta-eliminación de fosfotreonina y fosfoserina , o deshidratación de treonina y serina ^[22]

• Puentes disulfuro , el enlace covalente de dos aminoácidos de cisteína .
• Puentes lisina-cisteína, la unión covalente de 1 residuo de lisina y 1 o 2 residuos de cistina a través de un átomo de oxígeno (puentes NOS y SONOS) ^[23]
• escisión proteolítica , escisión de una proteína en un enlace peptídico
• Formación de isoaspartato , a través de la ciclización de residuos de aminoácidos de asparagina o ácido aspártico.
• racemización
  • de serina por la proteína-serina epimerasa
  • de alanina en la dermorfina , un péptido opioide de rana
  • de metionina en deltorfina , también un péptido opioide de rana
• Empalme de proteínas , eliminación autocatalítica de inteínas análoga al procesamiento del ARNm

En 2011, se recopilaron estadísticas de cada modificación postraduccional detectada experimentalmente y supuestamente utilizando información de todo el proteoma de la base de datos Swiss-Prot. ^[24] Las 10 modificaciones más comunes encontradas experimentalmente fueron las siguientes: ^[25]

A continuación se muestran algunas modificaciones postraduccionales comunes de residuos de aminoácidos específicos. Las modificaciones se producen en la cadena lateral a menos que se indique lo contrario.

Las secuencias de proteínas contienen motivos de secuencia que son reconocidos por enzimas modificadoras y que pueden documentarse o predecirse en bases de datos de PTM. Con la gran cantidad de modificaciones diferentes que se están descubriendo, existe la necesidad de documentar este tipo de información en bases de datos. La información de PTM puede recopilarse a través de medios experimentales o predecirse a partir de datos de alta calidad seleccionados manualmente. Se han creado numerosas bases de datos, a menudo con un enfoque en ciertos grupos taxonómicos (por ejemplo, proteínas humanas) u otras características.

• PhosphoSitePlus ^[27] – Una base de datos de información integral y herramientas para el estudio de la modificación postraduccional de proteínas de mamíferos
• ProteomeScout ^[28] – Una base de datos de proteínas y modificaciones postraduccionales realizadas experimentalmente
• Base de datos de referencia de proteínas humanas ^[28] : una base de datos para diferentes modificaciones y comprensión de diferentes proteínas, su clase y función/proceso relacionado con las proteínas que causan enfermedades.
• PROSITE ^[29] – Una base de datos de patrones de consenso para muchos tipos de PTM, incluidos sitios
• RESID ^[30] – Una base de datos que consiste en una colección de anotaciones y estructuras para PTM.
• iPTMnet ^[31] – Una base de datos que integra información PTM de varias bases de conocimiento y resultados de minería de texto.
• dbPTM ^[26] – Una base de datos que muestra diferentes PTM e información sobre sus componentes químicos/estructuras y una frecuencia para el sitio modificado de aminoácidos.
• Uniprot dispone de información de PTM aunque puede ser menos completa que en bases de datos más especializadas.

  

• La base de datos O-GlcNAc ^{[33] [34]} - Una base de datos curada para la O-GlcNAcilación de proteínas y que hace referencia a más de 14 000 entradas de proteínas y 10 000 sitios O -GlcNAc.

Lista de software para visualización de proteínas y sus PTM

• PyMOL ^[35] – introduce un conjunto de PTM comunes en los modelos de proteínas
• IMPRESIONANTE ^[36] – Herramienta interactiva para ver el papel de los polimorfismos de un solo nucleótido en los PTM
• Quimera ^[37] – Base de datos interactiva para visualizar moléculas

• Escisión y formación de puentes disulfuro durante la producción de insulina.
• PTM de histonas como regulación de la transcripción : control de la ARN polimerasa por la estructura de la cromatina
• PTM de la ARN polimerasa II como regulación de la transcripción
• La escisión de las cadenas polipeptídicas es crucial para la especificidad de la lectina ^[38]

• Focalización de proteínas
• Regulación postraduccional

• dbPTM - base de datos de modificaciones postraduccionales de proteínas

( Copia de Wayback Machine )

• Lista de modificaciones postraduccionales en ExPASy
• Explorar dominios SCOP por PTM — desde la base de datos dcGO
• Estadísticas de cada modificación postraduccional de la base de datos Swiss-Prot

(Copia de Wayback Machine)

• AutoMotif Server: un protocolo computacional para la identificación de modificaciones postraduccionales en secuencias de proteínas
• Análisis funcionales para la fosforilación específica del sitio de una proteína objetivo en las células
• Detección de modificaciones postraduccionales después de MSMS de alta precisión
• Descripción general y técnicas de detección de modificaciones postraduccionales comúnmente utilizadas