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Integra

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Las integrinas son receptores transmembrana que ayudan a la adhesión célula-célula y célula- matriz extracelular (MEC). [ 3 ] Tras la unión del ligando, las integrinas activan vías de transducción de señales que median señales celulares como la regulación del ciclo celular , la organización del citoesqueleto intracelular y el movimiento de nuevos receptores a la membrana celular. [ 4 ] La presencia de integrinas permite respuestas rápidas y flexibles a eventos en la superficie celular ( por ejemplo , señalizan a las plaquetas para que inicien una interacción con factores de coagulación ).

Existen varios tipos de integrinas, y una célula generalmente tiene múltiples tipos diferentes en su superficie. Las integrinas se encuentran en todas las células animales, mientras que los receptores similares a las integrinas se encuentran en las células vegetales . [ 3 ]

Las integrinas trabajan junto con otras proteínas como las cadherinas , las moléculas de adhesión celular de la superfamilia de las inmunoglobulinas , las selectinas y los sindecanos , para mediar la interacción célula-célula y célula-matriz. Entre los ligandos de las integrinas se incluyen la fibronectina , la vitronectina , el colágeno y la laminina .

Estructura

Las integrinas son heterodímeros obligados compuestos por subunidades α y β . Varios genes codifican múltiples isoformas de estas subunidades, lo que da lugar a una variedad de integrinas únicas con actividad diversa. En mamíferos, las integrinas se ensamblan a partir de dieciocho subunidades α y ocho β, [ 5 ] en Drosophila cinco subunidades α y dos β, y en nematodos Caenorhabditis dos subunidades α y una β. [ 6 ] Las subunidades α y β son proteínas transmembrana de clase I, por lo que cada una penetra la membrana plasmática una vez y puede poseer varios dominios citoplasmáticos . [ 7 ]

Las variantes de algunas subunidades se forman por empalme diferencial de ARN ; por ejemplo, existen cuatro variantes de la subunidad beta-1. Mediante diferentes combinaciones de las subunidades α y β, se generan 24 integrinas de mamíferos únicas, excluyendo las variantes de empalme y glicosilación. [ 8 ]

Las subunidades de integrina atraviesan la membrana celular y poseen dominios citoplasmáticos cortos de 40 a 70 aminoácidos. La excepción es la subunidad beta-4, que tiene un dominio citoplasmático de 1088 aminoácidos, uno de los más grandes entre las proteínas de membrana. Fuera de la membrana celular, las cadenas α y β se encuentran muy próximas entre sí a lo largo de una longitud de aproximadamente 23 nm ; los últimos 5 nm N-terminales de cada cadena forman una región de unión a ligandos para la matriz extracelular (MEC). Se las ha comparado con las pinzas de una langosta , aunque en realidad no "aprietan" su ligando, sino que interactúan químicamente con él en el interior de las "puntas" de sus "pinzas".  

La masa molecular de las subunidades de integrina puede variar desde90 kDa  a160  kDa . Las subunidades beta poseen cuatro secuencias repetidas ricas en cisteína . Tanto las subunidades α como las β se unen a varios cationes divalentes . Se desconoce la función de los cationes divalentes en la subunidad α, pero podrían estabilizar el plegamiento de la proteína. Los cationes en las subunidades β son más interesantes: participan directamente en la coordinación de al menos algunos de los ligandos a los que se unen las integrinas.

Las integrinas se pueden clasificar de varias maneras. Por ejemplo, algunas cadenas α tienen un elemento estructural adicional (o "dominio") insertado hacia el extremo N-terminal , el dominio alfa-A (llamado así porque tiene una estructura similar a los dominios A que se encuentran en la proteína factor de von Willebrand ; también se denomina dominio α-I). Las integrinas que poseen este dominio se unen a los colágenos (por ejemplo, las integrinas α1 β1 y α2 β1) o actúan como moléculas de adhesión célula-célula (integrinas de la familia β2). Este dominio α-I es el sitio de unión para los ligandos de dichas integrinas. Aquellas integrinas que no poseen este dominio insertado también tienen un dominio A en su sitio de unión al ligando, pero este dominio A se encuentra en la subunidad β.

En ambos casos, los dominios A poseen hasta tres sitios de unión para cationes divalentes. Uno de ellos permanece permanentemente ocupado en concentraciones fisiológicas de cationes divalentes y contiene un ion calcio o magnesio, los principales cationes divalentes en la sangre, con concentraciones medias de 1,4  mM (calcio) y 0,8  mM (magnesio). Los otros dos sitios se ocupan con cationes cuando se unen ligandos, al menos aquellos que incluyen un aminoácido ácido en sus sitios de interacción. Un aminoácido ácido forma parte del sitio de interacción con integrinas de muchas proteínas de la matriz extracelular, por ejemplo, como parte de la secuencia de aminoácidos arginina-glicina-ácido aspártico ("RGD" en el código de aminoácidos de una letra).

Estructura

A pesar de años de esfuerzo, descubrir la estructura de alta resolución de las integrinas resultó ser un desafío, ya que las proteínas de membrana son clásicamente difíciles de purificar, y las integrinas son grandes, complejas y altamente glicosiladas , con muchos "árboles" de azúcares unidos a ellas. Imágenes de baja resolución de extractos de detergente de la integrina GPIIbIIIa intacta, obtenidas mediante microscopía electrónica , e incluso datos de técnicas indirectas que investigan las propiedades en solución de las integrinas mediante ultracentrifugación y dispersión de luz, se combinaron con datos cristalográficos o de RMN fragmentarios de alta resolución de dominios individuales o emparejados de cadenas de integrina individuales, y modelos moleculares postulados para el resto de las cadenas.

La estructura cristalina por rayos X obtenida en 2001 para la región extracelular completa de una integrina, αvβ3, [ 1 ] muestra que la molécula se pliega en forma de V invertida, lo que potencialmente acerca los sitios de unión del ligando a la membrana celular. Quizás más importante aún, la estructura cristalina también se obtuvo en 2003 para la misma integrina unida a un ligando pequeño que contiene la secuencia RGD, el fármaco cilengitida . [ 9 ] Como se detalló anteriormente, esto finalmente reveló por qué los cationes divalentes (en los dominios A) son cruciales para la unión del ligando RGD a las integrinas. Se cree que la interacción de dichas secuencias con las integrinas es un interruptor primario mediante el cual la ECM ejerce sus efectos sobre el comportamiento celular.

La estructura plantea muchas preguntas, especialmente en lo que respecta a la unión del ligando y la transducción de señales. El sitio de unión del ligando se dirige hacia el extremo C-terminal de la integrina, la región donde la molécula emerge de la membrana celular. Si emerge ortogonalmente de la membrana, el sitio de unión del ligando aparentemente estaría obstruido, especialmente porque los ligandos de la integrina suelen ser componentes masivos y bien reticulados de la matriz extracelular. De hecho, se sabe poco sobre el ángulo que las proteínas de membrana subtienden con respecto al plano de la membrana; este es un problema difícil de abordar con las tecnologías disponibles. La suposición por defecto es que emergen como pequeñas piruletas, pero hay poca evidencia de ello. La estructura de la integrina ha llamado la atención sobre este problema, que puede tener implicaciones generales sobre cómo funcionan las proteínas de membrana. Parece que las hélices transmembrana de la integrina están inclinadas (véase "Activación" más adelante), lo que sugiere que las cadenas extracelulares tampoco son ortogonales con respecto a la superficie de la membrana.

Aunque la estructura cristalina cambió sorprendentemente poco tras la unión con cilengitida, la hipótesis actual es que la función de la integrina implica cambios de forma para desplazar el sitio de unión del ligando a una posición más accesible, lejos de la superficie celular, y que este cambio de forma también desencadena la señalización intracelular. Existe una amplia bibliografía en biología celular y bioquímica que respalda esta visión. Quizás la evidencia más convincente provenga del uso de anticuerpos que solo reconocen las integrinas cuando se han unido a sus ligandos o están activadas. Dado que la "huella" que un anticuerpo deja en su diana de unión es aproximadamente un círculo de unos 3  nm de diámetro, la resolución de esta técnica es baja. Sin embargo, estos anticuerpos denominados LIBS (Sitios de Unión Inducidos por Ligando) demuestran inequívocamente que se producen cambios drásticos en la forma de la integrina de forma rutinaria. No obstante, aún se desconoce cómo se manifiestan en la estructura los cambios detectados con anticuerpos.

En 2018, un estudio de cristalografía de rayos X reveló la estructura completa de una "cabeza" β3 extendida mediante la construcción de una proteína quimérica: el dominio I de β3 fue reemplazado por el dominio I de α L. Este trabajo confirmó el movimiento de apertura del dominio híbrido (que resulta en la apertura de la cabeza) y el movimiento de extensión tipo navaja de la cabeza desde los dominios de "pata" observados previamente, y añadió mayor resolución y detalle sobre cómo interactúan ambos movimientos. [ 10 ]

Finalmente, en 2025, gracias a los avances en criomicroscopía electrónica de transmisión (crio-TEM) y a la construcción de micelas, se obtuvieron estructuras de alta resolución (< 3,15 Å) para las partes extracelulares de complejos de integrina completos . Se obtuvieron 11 estructuras para αvβ3, incluyendo seis en estado apo y cinco unidas a ligando. (La parte transmembrana es visible en el mapa de baja resolución, pero no se pudo refinar a alta resolución, lo que indica una considerable flexibilidad). Se encontró un estado intermedio con CWHM-12 como ligando, denominado "conformación 2". También se observaron en detalle los estados clásicos inactivo (1) y abierto (3), con una notable similitud a dos estados observados previamente en baja resolución utilizando el anticuerpo LM609 (conocido por no unirse a los LIGS). [ 11 ] 

Activación

Cuando se liberan en la membrana celular, se especula que los dímeros de integrina recién sintetizados se encuentran en la misma conformación "doblada" revelada por los estudios estructurales descritos anteriormente. Una corriente de pensamiento afirma que esta forma doblada les impide interactuar con sus ligandos, aunque las formas dobladas pueden predominar en estructuras de EM de alta resolución de integrina unida a un ligando de ECM. Por lo tanto, al menos en experimentos bioquímicos, los dímeros de integrina aparentemente no deben estar "desdoblados" para prepararlos y permitir su unión a la ECM . En las células, la preparación se lleva a cabo mediante una proteína llamada talina, que se une a la cola β del dímero de integrina y cambia su conformación. [ 12 ] [ 13 ] Las cadenas de integrina α y β son ambas proteínas transmembrana de clase I: atraviesan la membrana plasmática como hélices alfa transmembrana simples. Desafortunadamente, las hélices son demasiado largas, y estudios recientes sugieren que, para la integrina gpIIbIIIa, están inclinadas tanto entre sí como con respecto al plano de la membrana. La unión de la talina altera el ángulo de inclinación de la hélice transmembrana de la cadena β3 en sistemas modelo, lo que podría reflejar una etapa en el proceso de señalización de adentro hacia afuera que prepara a las integrinas. [ 14 ] Además, las proteínas talina pueden dimerizarse [ 15 ] y, por lo tanto, se cree que intervienen en la agrupación de dímeros de integrina, lo que conduce a la formación de una adhesión focal . Recientemente, también se ha descubierto que las proteínas Kindlin-1 y Kindlin-2 interactúan con la integrina y la activan. [ 16 ]

Función

Las integrinas tienen dos funciones principales: la unión de las células a la matriz extracelular (MEC) y la transducción de señales desde la MEC hacia las células. [ 17 ] También participan en una amplia gama de otras actividades biológicas, como la extravasación, la adhesión célula-célula, la migración celular y actúan como receptores para ciertos virus, como el adenovirus , el echovirus , el hantavirus , el virus de la fiebre aftosa , el poliovirus y otros. Recientemente, la importancia de las integrinas en la progresión de los trastornos autoinmunes también está captando la atención de los científicos. Estos mecanorreceptores parecen regular la autoinmunidad al dictar diversas vías intracelulares para controlar la adhesión de las células inmunitarias a las capas de células endoteliales, seguida de su transmigración. Este proceso puede o no depender de la fuerza de cizallamiento que enfrentan las partes extracelulares de las diferentes integrinas. [ 18 ]

Una función importante de las integrinas se observa en la molécula GpIIb/IIIa , una integrina presente en la superficie de las plaquetas (trombocitos) responsable de la unión a la fibrina durante la formación de un coágulo sanguíneo. Esta molécula aumenta drásticamente su afinidad de unión a la fibrina/fibrinógeno mediante la asociación de las plaquetas con el colágeno expuesto en la zona de la herida. Tras la unión de las plaquetas al colágeno, la GPIIb/IIIa cambia de forma, lo que le permite unirse a la fibrina y otros componentes sanguíneos para formar la matriz del coágulo y detener la hemorragia.

Adhesión de la célula a la matriz extracelular

Las integrinas conectan la matriz extracelular (MEC) externa con el citoesqueleto (en particular, los microfilamentos ) interno. El ligando de la MEC al que se une la integrina está determinado por las subunidades α y β que la componen. Entre los ligandos de las integrinas se encuentran la fibronectina , la vitronectina , el colágeno y la laminina . Esta conexión entre la célula y la MEC puede ayudar a la célula a soportar fuerzas de tracción sin desprenderse de ella. La capacidad de la célula para crear este tipo de unión es de vital importancia durante la ontogenia .

La adhesión celular a la matriz extracelular (MEC) es un requisito fundamental para la formación de un organismo multicelular. Las integrinas no son simples ganchos, sino que proporcionan a la célula señales cruciales sobre la naturaleza de su entorno. Junto con las señales que emanan de los receptores de factores de crecimiento solubles como VEGF , EGF y muchos otros, determinan la decisión celular sobre la acción biológica a seguir, ya sea adhesión, movimiento, muerte o diferenciación. Por lo tanto, las integrinas son esenciales para numerosos procesos biológicos celulares. La adhesión celular se produce mediante la formación de complejos de adhesión celular , que constan de integrinas y diversas proteínas citoplasmáticas, como talina , vinculina , paxilina y alfa- actinina . Estas actúan regulando quinasas como FAK ( quinasa de adhesión focal ) y miembros de la familia de quinasas Src para fosforilar sustratos como p130CAS, reclutando así adaptadores de señalización como CRK . Estos complejos de adhesión se unen al citoesqueleto de actina. Las integrinas sirven, por lo tanto, para conectar dos redes a través de la membrana plasmática: la matriz extracelular (MEC) y el sistema filamentoso de actina intracelular. La integrina α6β4 es una excepción: se conecta al sistema de filamentos intermedios de queratina en las células epiteliales. [ 19 ]

Las adhesiones focales son grandes complejos moleculares que se generan tras la interacción de las integrinas con la matriz extracelular (MEC) y su posterior agrupamiento. Es probable que estos cúmulos proporcionen suficientes sitios de unión intracelulares para permitir la formación de complejos de señalización estables en el lado citoplasmático de la membrana celular. Por lo tanto, las adhesiones focales contienen el ligando de la integrina, la molécula de integrina y proteínas de placa asociadas. La unión se impulsa mediante cambios en la energía libre. [ 20 ] Como se mencionó anteriormente, estos complejos conectan la matriz extracelular con los haces de actina. La criotomografía electrónica revela que la adhesión contiene partículas en la membrana celular con un diámetro de 25 ± 5  nm y espaciadas aproximadamente a 45  nm. [ 21 ] El tratamiento con el inhibidor de la Rho-quinasa Y-27632 reduce el tamaño de la partícula, que es extremadamente mecanosensible. [ 22 ]

Una función importante de las integrinas en las células de cultivo tisular es su papel en la migración celular . Las células se adhieren a un sustrato a través de sus integrinas. Durante el movimiento, la célula establece nuevas uniones al sustrato en su frente y, simultáneamente, libera las de su parte posterior. Al liberarse del sustrato, las moléculas de integrina son recaptadas por la célula mediante endocitosis ; son transportadas a través de la célula hacia su frente mediante el ciclo endocítico , donde se reincorporan a la superficie. De esta forma, se reciclan para su reutilización, lo que permite a la célula establecer nuevas uniones en su frente de avance. [ 23 ] El ciclo de endocitosis de integrinas y su reciclaje hacia la superficie celular es importante para las células migratorias y también durante el desarrollo animal. [ 24 ]

transducción de señales

Las integrinas desempeñan un papel importante en la señalización celular al modular las vías de señalización de las quinasas de proteínas transmembrana, como las tirosina quinasas receptoras (RTK). Si bien la interacción entre integrinas y tirosina quinasas receptoras se consideraba originalmente unidireccional y de apoyo, estudios recientes indican que las integrinas tienen funciones adicionales y multifacéticas en la señalización celular. Las integrinas pueden regular la señalización de las tirosina quinasas receptoras reclutando adaptadores específicos a la membrana plasmática. Por ejemplo, la integrina β1c recluta a Gab1/Shp2 y presenta Shp2 al IGF1R, lo que resulta en la desfosforilación del receptor. [ 25 ] En sentido inverso, cuando se activa una tirosina quinasa receptora, las integrinas se localizan conjuntamente en la adhesión focal con las tirosina quinasas receptoras y sus moléculas de señalización asociadas.

El repertorio de integrinas expresadas en una célula específica puede determinar la vía de señalización debido a la afinidad de unión diferencial de los ligandos de la matriz extracelular (MEC) a las integrinas. La rigidez del tejido y la composición de la matriz pueden iniciar vías de señalización específicas que regulan el comportamiento celular. La agrupación y activación de los complejos integrinas/actina fortalecen la interacción de adhesión focal e inician la estructura para la señalización celular mediante el ensamblaje de adhesomas. [ 26 ]

Dependiendo del impacto regulador de la integrina sobre las tirosina quinasas receptoras específicas, la célula puede experimentar:

El conocimiento de la relación entre las integrinas y la tirosina quinasa del receptor ha sentado las bases para nuevos enfoques en la terapia contra el cáncer. En concreto, la inhibición de las integrinas asociadas a las RTK es un enfoque emergente para inhibir la angiogénesis. [ 28 ]

Las integrinas se localizan en el cono de crecimiento de las neuronas en regeneración. [ 29 ]

Integrinas y reparación nerviosa

Las integrinas desempeñan una función importante en la neuroregeneración tras una lesión del sistema nervioso periférico (SNP). [ 29 ] Las integrinas están presentes en el cono de crecimiento de las neuronas del SNP dañadas y se unen a ligandos en la matriz extracelular (MEC) para promover la regeneración axonal. No está claro si las integrinas pueden promover la regeneración axonal en el sistema nervioso central (SNC) adulto. Existen dos obstáculos que impiden la regeneración mediada por integrinas en el SNC: 1) las integrinas no se localizan en el axón de la mayoría de las neuronas del SNC adulto y 2) las integrinas se inactivan por moléculas en el tejido cicatricial tras la lesión. [ 29 ]

integrinas de vertebrados

A continuación se presentan 16 de las aproximadamente 24 integrinas que se encuentran en los vertebrados:

Las integrinas beta-1 interactúan con muchas cadenas de integrinas alfa. La eliminación de genes de integrinas en ratones no siempre es letal, lo que sugiere que, durante el desarrollo embrionario, una integrina puede sustituir la función de otra para permitir la supervivencia. Algunas integrinas se encuentran en la superficie celular en estado inactivo y pueden ser rápidamente activadas, o puestas en un estado capaz de unirse a sus ligandos, por citocinas. Las integrinas pueden adoptar diversas formas bien definidas o "estados conformacionales". Una vez activadas, el estado conformacional cambia para estimular la unión del ligando, lo que a su vez activa los receptores —también induciendo un cambio de forma— para desencadenar la transducción de señales de fuera hacia dentro.

Véase también

Referencias

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