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Desintegrina

Las desintegrinas son una familia de proteínas pequeñas (de 45 a 84 aminoácidos de longitud) provenientes del veneno de víbora que funcionan como potentes inhibidores tanto de l...

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Las desintegrinas son una familia de proteínas pequeñas (de 45 a 84 aminoácidos de longitud) provenientes del veneno de víbora que funcionan como potentes inhibidores tanto de la agregación plaquetaria como de la adhesión celular dependiente de integrinas . [1] [2] [3]

Operación

Las desintegrinas actúan contrarrestando los pasos de coagulación sanguínea , inhibiendo la agregación de plaquetas . Interactúan con las familias beta-1 y -3 de receptores de integrinas . Las integrinas son receptores celulares involucrados en interacciones célula-célula y célula- matriz extracelular , sirviendo como la vía común final que conduce a la agregación a través de la formación de puentes plaqueta-plaqueta, que son esenciales en la trombosis y la hemostasia . Las desintegrinas contienen un motivo de secuencia RGD (Arg-Gly-Asp) o KGD (Lys-Gly-Asp) que se une específicamente a los receptores de integrina IIb-IIIa en la superficie de las plaquetas, bloqueando así la unión del fibrinógeno al complejo receptor-glicoproteína de las plaquetas activadas. Las desintegrinas actúan como antagonistas de los receptores , inhibiendo la agregación inducida por ADP , trombina , factor activador de plaquetas y colágeno . [4] El papel de la desintegrina en la prevención de la coagulación sanguínea la vuelve de interés médico, particularmente con respecto a su uso como anticoagulante. [5]

Tipos de desintegrina

Se han caracterizado las desintegrinas de diferentes especies de serpientes: albolabrina, applagina, barbourin, batroxostatin, bitistatina, obtustatina, [6] esquistatina, [7] echistatina, [8] elegantina, eristicofina, flavoridina, [9] halisina, kistrin, mojastina ( Crotalus scutulatus ), rubistatina ( Crotalus ruber ), tergeminina, salmosina, [10] tzabcanina ( Crotalus simus tzabcan ) [11] y triflavina.

Las desintegrinas se dividen en cinco clases: metaloproteinasas pequeñas, medianas, grandes, diméricas y de veneno de serpiente. [12]

Desintegrinas pequeñas: 49-51 aminoácidos, 4 enlaces disulfuro
Desintegrinas medianas: 70 aminoácidos, 6 enlaces disulfuro
Desintegrinas grandes: 84 aminoácidos, 7 enlaces disulfuro
Desintegrinas diméricas: 67 aminoácidos, 4 enlaces disulfuro intracadena
Metaloproteinasas de veneno de serpiente: 100 aminoácidos, 8 enlaces disulfuro

Evolución de la familia de las desintegrinas

Las desintegrinas evolucionaron a través de la duplicación de genes de una familia de proteínas ancestrales , la familia ADAM. Las familias de desintegrinas pequeñas, medianas, grandes y diméricas se encuentran solo en la familia Viperidae, lo que sugiere que hubo duplicación y diversificación hace unos 12 a 20 millones de años. Las metaloproteinasas de veneno de serpiente se encuentran en toda la superfamilia Colubroidea , lo que sugiere que evolucionaron antes de que Colubroidea se diversificara hace aproximadamente 60 millones de años. [13]

Otras fuentes de proteínas desintegrina

Las proteínas similares a la desintegrina se encuentran en varias especies, desde el moho mucilaginoso hasta los seres humanos. Otras proteínas que se sabe que contienen un dominio de desintegrina son:

  • Algunas metaloproteinasas de zinc del veneno de serpiente [14] consisten en un dominio catalítico N-terminal fusionado a un dominio de desintegrina. Tal es el caso de la trimerelisina I (HR1B), la atrolisina E (Ht-e) y la trigramina. Se ha sugerido que estas proteinasas son capaces de separarse de los dominios de desintegrina y que estos últimos pueden surgir de dicho procesamiento postraduccional.
  • Familias de proteínas ADAM y ADAMTS , que incluyen importantes enzimas proteasas.
    • La proteasa secretada ADAMTS13 , que se encuentra en el suero, escinde el factor Von Willebrand y actúa como un inhibidor endógeno natural de la adhesión y agregación plaquetaria.
    • ADAM2 (beta-fertilina, la subunidad beta de la proteína de superficie del esperma de cobaya PH30). [15] La PH30 es una proteína que participa en la fusión espermatozoide-óvulo. La subunidad beta contiene una desintegrina en el extremo N-terminal.
    • ADAM7 (proteína apical del epidídimo de mamíferos 1, EAP I). [16] ADAM7 está asociada con la membrana del esperma y puede desempeñar un papel en la maduración del esperma. Estructuralmente, ADAM7 consta de un dominio N-terminal, seguido de un dominio de metaloproteinasa de zinc, un dominio de desintegrina y un gran dominio C-terminal que contiene una región transmembrana.

Véase también

Referencias

  1. ^ Oliveira, Ana L.; Viegas, Matilde F.; da Silva, Saulo L.; Soares, Andreimar M.; Ramos, María J.; Fernandes, Pedro A. (julio de 2022). "La química del veneno de serpiente y su potencial medicinal". Naturaleza Reseñas Química . 6 (7): 451–469. doi : 10.1038/s41570-022-00393-7 . ISSN  2397-3358. PMC  9185726 .
  2. ^ McLane MA, Sanchez EE, Wong A, Paquette-Straub C, Perez JC (2004). "Disintegrinas". Curr Drug Targets Cardiovasc Haematol Disord . 4 (4): 327–55. doi :10.2174/1568006043335880. PMID  15578957.
  3. ^ Lu X, Lu D, Scully MF, Kakkar VV (2005). "Metaloproteinasa de veneno de serpiente que contiene un dominio similar a la desintegrina, sus relaciones estructura-actividad al interactuar con integrinas". Curr Med Chem Cardiovasc Hematol Agents . 3 (3): 249–60. doi :10.2174/1568016054368205. PMID  15974889.
  4. ^ Rahman S, Xu CS (2001). "Identificación mediante mutagénesis dirigida de residuos de aminoácidos que flanquean motivos RGD de desintegrinas de veneno de serpiente para determinar su estructura y función". Acta Biochim. Biophys. Sin . 33 (2): 153–157. PMID  12050803.
  5. ^ Lu X, Lu D, Scully MF, Kakkar VV (2006). "Integrinas en la orientación de fármacos: plantillas RGD en toxinas". Curr Pharm Des . 12 (22): 2749–69. doi :10.2174/138161206777947713. PMID  16918409.
  6. ^ Calvete JJ, Monleón D, Celda B, Paz Moreno-Murciano M, Marcinkiewicz C (2003). "Estructura de la solución de RMN de la desintegrina obtustatina no RGD". J. Mol. Biol . 329 (1): 135–45. doi :10.1016/S0022-2836(03)00371-1. PMID  12742023.
  7. ^ Betzel C, Sharma S, Singh TP, Perbandt M, Yadav S, Kaur P, Bilgrami S (2005). "Estructura cristalina del heterodímero de desintegrina de la víbora de escamas de sierra (Echis carinatus) a una resolución de 1,9 A". Bioquímica . 44 (33): 11058–66. doi :10.1021/bi050849y. PMID  16101289.
  8. ^ Calvete JJ, Kovacs H, Monleon D, Celda B, Esteve V (2005). "Conformación y dinámica concertada del sitio de unión a la integrina y la región C-terminal de la echistatina revelada por RMN homonuclear". Biochem J . 387 (Pt 1): 57–66. doi :10.1042/BJ20041343. PMC 1134932 . PMID  15535803. 
  9. ^ Mizuno H, Morita T, Fujii Y, Fujimoto Z, Horii K, Okuda D (2003). "Estructura cristalina de la trimestatina, una desintegrina que contiene un motivo de reconocimiento de adhesión celular RGD". J. Mol. Biol . 332 (5): 1115–22. doi :10.1016/S0022-2836(03)00991-4. PMID  14499613.
  10. ^ Lee W, Shin J, Kang I, Hong SY, Chung K, Jang Y, Kim DS (2003). "Estructura de la solución de una nueva desintegrina, la salmosina, del veneno de Agkistrondon halys". Bioquímica . 42 (49): 14408–15. doi :10.1021/bi0300276. PMID  14661951.
  11. ^ Saviola, AJ, Modahl, CM y Mackessy, SP, 2015. Desintegrinas del veneno de tzabcan de Crotalus simus: aislamiento, caracterización y evaluación de las actividades citotóxicas y antiadherentes de la tzabcanina, una nueva desintegrina RGD. Biochimie, 116, pp.92-102. https://doi.org/10.1016/j.biochi.2015.07.005
  12. ^ Calvete, J (2005). "Correlaciones estructura-función de las desintegrinas del veneno de serpiente". Curr Pharm Des . 11 (7): 825–835. doi :10.2174/1381612053381783. PMID  15777237.
  13. ^ Juárez P, Comas I, González-Candelas F, Calvete JJ (2008). "Evolución de las desintegrinas del veneno de serpiente por selección darwiniana positiva". Biología molecular y evolución . 25 (11): 2391–2407. doi : 10.1093/molbev/msn179 . PMID  18701431.
  14. ^ Teixeira Cde F, Fernandes CM, Zuliani JP, Zamuner SF (2005). "Efectos inflamatorios de las metaloproteinasas del veneno de serpiente". Mem. Inst. Oswaldo Cruz . 100 : 181–4. doi : 10.1590/s0074-02762005000900031 . hdl : 1807/8219 . PMID  15962120.
  15. ^ Turck CW, Myles DG, Primakoff P, Blobel CP, Wolfsberg TG, White JM (1992). "Un péptido de fusión potencial y un dominio de ligando de integrina en una proteína activa en la fusión espermatozoide-óvulo". Nature . 356 (6366): 248–252. Bibcode :1992Natur.356..248B. doi :10.1038/356248a0. PMID  1552944. S2CID  4233338.
  16. ^ Hall L, Jones R, Barker PJ, Perry AC (1992). "Una proteína epididimaria de mamíferos con una notable similitud de secuencia con los péptidos hemorrágicos del veneno de serpiente". Biochem. J . 286 (3): 671–675. doi :10.1042/bj2860671. PMC 1132955 . PMID  1417724. 
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