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PRKCE

La proteína quinasa C tipo épsilon ( PKCε ) es una enzima que en los seres humanos está codificada por el gen PRKCE . [5] [6] La PKCε es una isoforma de la gran familia PKC de p...

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La proteína quinasa C tipo épsilon ( PKCε ) es una enzima que en los seres humanos está codificada por el gen PRKCE . [5] [6] La PKCε es una isoforma de la gran familia PKC de proteínas quinasas que desempeñan muchas funciones en diferentes tejidos. En las células del músculo cardíaco , la PKCε regula la contracción muscular a través de sus acciones en las proteínas sarcoméricas , y la PKCε modula el metabolismo de las células cardíacas a través de sus acciones en las mitocondrias . La PKCε es clínicamente significativa porque es un actor central en la cardioprotección contra la lesión isquémica y en el desarrollo de la hipertrofia cardíaca .

Estructura

El gen PRKCE humano (ID de Ensembl: ENSG00000171132) codifica la proteína PKCε (ID de Uniprot: Q02156), que tiene 737 aminoácidos de longitud con un peso molecular de 83,7 kDa. La familia PKC de serina - treonina quinasas contiene trece isoformas de PKC , y cada isoforma se puede distinguir por diferencias en la estructura primaria , expresión génica , localización subcelular y modos de activación. [7] La ​​isoforma épsilon de PKC se expresa abundantemente en cardiomiocitos adultos , [8] [9] [10] [11] siendo la más expresada de todas las isoformas nuevas, PKC-δ, -ζ y –η. [12] La PKCε y otras isoformas de la PKC requieren fosforilación en los sitios treonina -566, treonina -710 y serina -729 para la maduración de la quinasa . [13] La isoforma épsilon de la PKC se diferencia de otras isoformas por la posición de los dominios C2, pseudosustrato y C1; varios segundos mensajeros en diferentes combinaciones pueden actuar sobre el dominio C1 para dirigir la translocación subcelular de la PKCε. [9] [14]

Se ha descubierto que los receptores de la C-quinasa activada (RACK) anclan la PKC activa en estrecha proximidad a los sustratos . [15] La PKCε parece tener una afinidad preferida por la isoforma (RACK/RACK2); específicamente, el dominio C2 de la PKCε en los aminoácidos 14-21 (también conocido como εV1-2) se une a (RACK/RACK2), y los inhibidores peptídicos dirigidos a εV1-2 inhiben la translocación y la función de la PKCε en los cardiomiocitos , [16] mientras que los agonistas peptídicos aumentan la translocación. [17] Se ha demostrado que alterar la dinámica de la interacción (RACK/RACK2) y (RACK1) con la PKCε puede influir en los fenotipos del músculo cardíaco . [18]

La PKCε activada se transloca a varios objetivos intracelulares. [13] [19] En el músculo cardíaco , la PKCε se transloca a los sarcómeros en las líneas Z después de la estimulación del receptor α-adrenérgico y de endotelina (ET) A. [9] [20] También se ha demostrado que una gran cantidad de agonistas inducen la translocación de PKCε desde la fracción citosólica a la fracción particulada en cardiomiocitos , incluidos, entre otros, PMA o norepinefrina ; [9] ácido araquidónico ; [21] ET-1 y fenilefrina ; [22] [23] angiotensina II y estiramiento diastólico ; [24] adenosina ; [25] hipoxia y factor de células madre inducido por Akt ; [26] ROS generados a través de la activación farmacológica del canal de ATP sensible al potasio mitocondrial (mitoK(ATP)) [27] y el ligando del receptor acoplado a proteína G endógeno , apelina . [28]

Función

La proteína quinasa C (PKC) es una familia de proteínas quinasas específicas de serina y treonina que pueden ser activadas por calcio y el segundo mensajero diacilglicerol . Los miembros de la familia PKC fosforilan una amplia variedad de objetivos proteicos y se sabe que están involucrados en diversas vías de señalización celular. Los miembros de la familia PKC también sirven como receptores principales para ésteres de forbol , una clase de promotores tumorales. Cada miembro de la familia PKC tiene un perfil de expresión específico y se cree que desempeña un papel distinto en las células. La proteína codificada por este gen es uno de los miembros de la familia PKC. Se ha demostrado que esta quinasa está involucrada en muchas funciones celulares diferentes, como la apoptosis , la cardioprotección de la isquemia , la respuesta al choque térmico , así como la exocitosis de insulina .

Función contráctil sarcomérica del músculo cardíaco

PKCε se transloca a los sarcómeros del músculo cardíaco y modula la contractilidad del miocardio . PKCε se une a RACK2 en las líneas Z con una CE 50 de 86 nM; [29] PKCε también se une en los costámeros a sindecano-4 . [30] Se ha demostrado que PKCε se une a la F-actina en las neuronas , lo que modula la función y la diferenciación sinápticas; [31] [32] sin embargo, se desconoce si PKCε se une a la actina sarcomérica en las células musculares. Se han identificado proteínas sarcoméricas en los complejos de señalización de PKCε, que incluyen actina , cTnT , tropomiosina , desmina y cadena ligera de miosina-2 ; En ratones que expresaban una PKCε constitutivamente activa, todas las proteínas sarcoméricas mostraron una mayor asociación con PKCε, y la cTnT , la tropomiosina , la desmina y la cadena ligera de miosina-2 exhibieron cambios en las modificaciones postraduccionales. [33]

PKCε se une y fosforila la troponina cardíaca I (cTnI) y la troponina cardíaca T (cTnT) en complejo con la troponina C (cTnC) ; [34] la fosforilación en cTnI en los residuos serina -43, serina -45 y treonina -144 causa depresión de la función de la actomiosina S1 MgATPasa. [35] [36] Estos estudios fueron respaldados además por aquellos realizados en fibras musculares cardíacas aisladas y desolladas, mostrando que la fosforilación in vitro de cTnI por PKCε o la mutación serina -43/45 a glutamato para imitar la fosforilación desensibilizó los miofilamentos al calcio y disminuyó la tensión máxima y la velocidad de deslizamiento del filamento. [37] La ​​fosforilación en cTnI en serina -5/6 también mostró este efecto depresor. [38] Se obtuvo mayor respaldo de estudios in vivo en los que los ratones que expresaban un cTnI mutante ( serina 43/45 alanina ) exhibieron una contractilidad cardíaca mejorada . [39]

Metabolismo y función mitocondrial del músculo cardíaco

Además de los sarcómeros , la PKCε también se dirige a las mitocondrias cardíacas . [33] [40] El análisis proteómico de los complejos de señalización de la PKCε en ratones que expresaban una PKCε constitutivamente activa y sobreexpresada identificó varios socios interactuantes en las mitocondrias cuya abundancia de proteínas y modificaciones postraduccionales se alteraron en los ratones transgénicos . [33] Este estudio fue el primero en demostrar la PKCε en la membrana mitocondrial interna , [33] y se encontró que la PKCε se une a varias proteínas mitocondriales involucradas en la glucólisis , el ciclo del TCA , la beta oxidación y el transporte de iones . [41] Sin embargo, no estaba claro cómo la PKCε se transloca de la membrana mitocondrial externa a la interna hasta que Budas et al. descubrieron que la proteína de choque térmico 90 (Hsp90) se coordina con la translocasa de la membrana mitocondrial externa-20 (Tom20) para translocar PKCε después de un estímulo de preacondicionamiento. [42] [43] Específicamente, un péptido de siete aminoácidos , denominado TAT-εHSP90, homólogo a la secuencia Hsp90 dentro del dominio C2 de PKCε indujo la translocación de PKCε a la membrana mitocondrial interna y cardioprotección . [42]

También se ha demostrado que la PKCε desempeña un papel en la modulación de la transición de la permeabilidad mitocondrial (MPT); la adición de PKCε a los cardiomiocitos inhibe la MPT, [40] aunque el mecanismo no está claro. Inicialmente, se pensó que la PKCε protegía a las mitocondrias de la MPT a través de su asociación con VDAC1 , ANT y hexoquinasa II ; [40] sin embargo, estudios genéticos desde entonces han descartado esto [44] [45] y estudios posteriores han identificado la ATP sintasa F0/F1 como un componente central de la membrana mitocondrial interna [46] [47] [48] [49] y Bax y Bak como posibles componentes de la membrana externa [50] Estos hallazgos han abierto nuevas vías de investigación para el papel de la PKCε en las mitocondrias . Se han descubierto varios objetivos probables de la acción de la PKCε que afectan a la MPT. PKCε interactúa con ERK , JNKs y p38 , y PKCε fosforila directa o indirectamente a ERK y posteriormente a Bad . [51] PKCε también interactúa con Bax en células cancerosas , y PKCε modula su dimerización y función. [52] [53] La activación de PKCε con el activador específico, εRACK, antes de la lesión isquémica ha demostrado estar asociada con la fosforilación de la ATP sintasa F0/F1 . [54] Además, el componente modulador, ANT , está regulado por PKCε. [40] Estos datos sugieren que PKCε puede actuar en múltiples objetivos moduladores de la función de MPT; se requieren más estudios para revelar el mecanismo específico.

Importancia clínica

Hipertrofia cardíaca e insuficiencia cardíaca

Los hallazgos de la fosforilación de PKCε en modelos animales se han verificado en humanos; PKCε fosforila cTnI , cTnT y MyBPC y deprime la sensibilidad de los miofilamentos al calcio. [55] La inducción de PKCε ocurre en el desarrollo de la hipertrofia cardíaca , después de estímulos como la miotrofina , [56] el estiramiento mecánico y la hipertensión . [57] Se ha debatido el papel preciso de PKCε en la inducción hipertrófica . La inhibición de PKCε durante la transición de la hipertrofia a la insuficiencia cardíaca mejora la longevidad; [58] sin embargo, la inhibición de la translocación de PKCε a través de un inhibidor peptídico aumenta el tamaño de los cardiomiocitos y la expresión del panel de genes hipertróficos . [59] Se ha vinculado un papel de la quinasa de adhesión focal en los costámeros en la detección de tensión y la modulación de la longitud del sarcómero con la hipertrofia. La activación de FAK por PKCε ocurre después de un estímulo hipertrófico , que modula el ensamblaje del sarcómero . [60] [61] PKCε también regula la dinámica de CapZ después de una tensión cíclica. [62]

Los estudios transgénicos que involucran PKCε también han arrojado luz sobre su función in vivo. La sobreexpresión cardíaca específica de PKCε constitutivamente activa (aumento de 9 veces en la proteína PKCε, aumento de 4 veces en la actividad) indujo hipertrofia cardíaca caracterizada por un aumento del grosor de la pared ventricular izquierda anterior y posterior . [63] Un estudio posterior reveló que el envejecimiento de los ratones transgénicos PKCε provocó miocardiopatía dilatada e insuficiencia cardíaca a los 12 meses de edad, [64] ] caracterizada por un mecanismo de Frank-Starling conservado y una reserva contráctil agotada. [65] El cruce de ratones transgénicos PKCε con ratones cTnI mutantes que carecen de sitios de fosforilación de PKCε ( Serina -43/ Serina -45 mutada a Alanina ) atenuó la disfunción contráctil y la expresión del marcador hipertrófico, ofreciendo conocimientos mecanísticos críticos. [66]

Cardioprotección frente a lesión isquémica

JM Downey fue el primero en introducir el papel de la PKC en la cardioprotección contra la lesión por isquemia-reperfusión en 1994; [67] esta idea seminal estimuló una serie de estudios que examinaron las diferentes isoformas de la PKC . Se ha demostrado que la PKCε es un actor central en el preacondicionamiento en múltiples estudios independientes, con sus acciones más conocidas en las mitocondrias cardíacas . Ping et al. demostraron por primera vez que en cinco regímenes de preacondicionamiento distintos en conejos conscientes, la isoforma épsilon de la PKC se translocó específicamente de la fracción citosólica a la fracción particulada. [12] [68] Este hallazgo fue validado por múltiples estudios independientes que ocurrieron poco después, [69] [70] y desde entonces se ha observado en múltiples modelos animales [71] [72] [73] y tejido humano, [74] así como en estudios que emplean transgénesis y activadores/inhibidores de la PKCε. [75]

Se han buscado activamente objetivos mitocondriales de PKCε involucrados en la cardioprotección , ya que la translocación de PKCε a las mitocondrias después de estímulos protectores es uno de los paradigmas cardioprotectores mejor aceptados. Se ha demostrado que PKCε se dirige a la alcohol deshidrogenasa 2 (ALDH2) y la fosforila después de estímulos de preacondicionamiento, lo que aumentó la actividad de ALDH2 y redujo el tamaño del infarto . [76] [77] Además, PKCε interactúa con la subunidad IV de la citocromo c oxidasa (COIV), y los estímulos de preacondicionamiento provocaron la fosforilación de COIV y la estabilización de la proteína y la actividad de COIV. [78] El canal de potasio sensible a ATP mitocondrial (mitoK(ATP)) también interactúa con PKCε; la fosforilación de mitoK(ATP) después de estímulos de preacondicionamiento potencia la apertura del canal. [79] [80] La PKCε modula la interacción entre la subunidad Kir6.1 de mitoK(ATP) y la conexina-43 , cuya interacción confiere cardioprotección . [81] Por último, se han identificado varios objetivos metabólicos mitocondriales de la fosforilación de la PKCε implicados en la cardioprotección tras la activación con εRACK, incluidos los complejos respiratorios mitocondriales I, II y III , así como proteínas implicadas en la glucólisis , la oxidación de lípidos , el metabolismo de los cuerpos cetónicos y las proteínas de choque térmico . [54]

El papel de la PKCε actuando en regiones no mitocondriales de cardiomiocitos es menos comprendido, aunque algunos estudios han identificado objetivos sarcoméricos . La translocación de PKCε a los sarcómeros y la fosforilación de cTnI y cMyBPC están involucradas en el preacondicionamiento dependiente de κ-opioide y α-adrenérgico que desacelera la velocidad del ciclo de la miosina , protegiendo así al aparato contráctil del daño. [82] [83] También se encontró que la activación de PKCε por εRACK antes de la isquemia fosforila la cadena ligera de miosina ventricular 2 , [54] sin embargo, la significación funcional sigue siendo esquiva. La proteína de protección de actina, CapZ, parece afectar la localización de PKCε en las líneas Z [84] y modula la respuesta de los cardiomiocitos a la lesión isquémica . La cardioprotección en ratones con reducción de CapZ mostró una mejora en la translocación de PKCε a los sarcómeros , [85] lo que sugiere que CapZ puede competir con PKCε por la unión de RACK2.

Otras funciones

Los estudios moleculares y de knockout en ratones sugieren que esta quinasa es importante para regular la respuesta conductual a la morfina [86] y al alcohol. [87] [88] También desempeña un papel en la señalización mediada por lipopolisacáridos (LPS) en macrófagos activados y en el control de conductas similares a la ansiedad. [89]

Sustratos e interacciones

La PKC-épsilon tiene una amplia variedad de sustratos, incluidos canales iónicos , otras moléculas de señalización y proteínas citoesqueléticas . [90]

Se ha demostrado que la PKC-épsilon interactúa con:

Véase también

Notas

Referencias

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Lectura adicional

  • Newton PM, Messing RO (abril de 2010). "Los sustratos y los socios de unión de la proteína quinasa Cepsilon". The Biochemical Journal . 427 (2): 189–96. doi :10.1042/BJ20091302. PMC  2966297 . PMID  20350291.
  • Slater SJ, Ho C, Stubbs CD (junio de 2002). "El uso de ésteres de forbol fluorescentes en estudios de interacciones de la proteína quinasa C con la membrana". Química y física de lípidos . 116 (1–2): 75–91. doi :10.1016/S0009-3084(02)00021-X. PMID  12093536.
  • Aksoy E, Goldman M, Willems F (febrero de 2004). "Proteína quinasa C épsilon: un nuevo objetivo para controlar la inflamación y los trastornos inmunomediados". The International Journal of Biochemistry & Cell Biology . 36 (2): 183–8. doi :10.1016/S1357-2725(03)00210-3. PMID  14643884.
  • Tolstrup M, Ostergaard L, Laursen AL, Pedersen SF, Duch M (abril de 2004). "El VIH/VIS escapa de la vigilancia inmunitaria: centrarse en Nef". Investigación actual sobre el VIH . 2 (2): 141–51. doi :10.2174/1570162043484924. PMID  15078178.
  • Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q02156 (Proteína quinasa C tipo épsilon) en PDBe-KB .
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