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Articulo de referencia

Canal de potasio sensible al ATP

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Un canal de potasio sensible al ATP (o canal KATP ) es un tipo de canal de potasio que se activa mediante nucleótidos intracelulares , ATP y ADP . Los canales de potasio sensibles al ATP están compuestos por subunidades de tipo K ir 6.x y subunidades del receptor de sulfonilurea (SUR), junto con componentes adicionales. [ 1 ] Los canales KATP se distribuyen ampliamente en las membranas plasmáticas ; [ 2 ] sin embargo , algunos también pueden encontrarse en membranas subcelulares. Estas últimas clases de canales KATP se pueden clasificar como sarcolemales ("sarcKATP " ), mitocondriales ("mitoKATP " ) o nucleares ("nucKATP " ).

Descubrimiento y estructura

Los canales K ATP fueron identificados por primera vez en miocitos cardíacos por Akinori Noma en Japón. [ 3 ] Frances Ashcroft, de la Universidad de Oxford , descubrió la actividad de los canales K ATP regulados por glucosa en las células beta pancreáticas. [ 4 ] El cierre de los canales K ATP conduce a un aumento de la secreción de insulina en las células beta y reduce la secreción de glucagón en las células alfa. [ 5 ]

Los canales ATP de SarcK están compuestos por ocho subunidades proteicas ( octámero ). Cuatro de ellas pertenecen a la familia de canales iónicos de potasio rectificadores de entrada K ir 6.x (ya sea K ir 6.1 o K ir 6.2 ), mientras que las otras cuatro son receptores de sulfonilurea ( SUR1 , SUR2A y SUR2B ). [ 6 ] Las subunidades K ir tienen dos segmentos transmembrana y forman el poro del canal. Las subunidades SUR tienen tres dominios transmembrana adicionales y contienen dos dominios de unión a nucleótidos en el lado citoplasmático. [ 7 ] Estos permiten la regulación del canal de potasio mediada por nucleótidos y son cruciales en sus funciones como sensor del estado metabólico. Estas subunidades SUR también son sensibles a las sulfonilureas, al MgATP (la sal magnésica del ATP) y a otros activadores farmacológicos del canal. Aunque todos los ATP de sarcK están construidos con ocho subunidades en esta proporción 4:4, su composición precisa varía según el tipo de tejido. [ 8 ]

Los canales ATP mitoK se identificaron por primera vez en 1991 mediante registros de canal único de la membrana mitocondrial interna. [ 9 ] La estructura molecular de los canales ATP mitoK se comprende menos claramente que la de los canales ATP sarcK . Algunos informes indican que los canales ATP mitoK cardíacos constan de las subunidades K ir 6.1 y K ir 6.2, pero no de SUR1 ni SUR2. [ 10 ] [ 11 ] Más recientemente, se descubrió que ciertos complejos multiproteicos que contienen succinato deshidrogenasa pueden proporcionar una actividad similar a la de los canales ATP KATP . [ 12 ]

La presencia de nucK ATP fue confirmada por el descubrimiento de que parches aislados de membrana nuclear poseen propiedades, tanto cinéticas como farmacológicas, similares a los canales K ATP de la membrana plasmática . [ 13 ]

Sensor del metabolismo celular

Regulación de la expresión génica

Se han identificado cuatro genes como miembros de la familia de genes K ATP . Los genes sur1 y kir6.2 se localizan en chr11p15.1, mientras que los genes kir6.1 y sur2 residen en chr12p12.1. Los genes kir6.1 y kir6.2 codifican las subunidades formadoras de poros del canal K ATP , y las subunidades SUR están codificadas por el gen sur1 (SUR1) o por el empalme selectivo del gen sur2 (SUR2A y SUR2B). [ 14 ]

Los cambios en la transcripción de estos genes, y por lo tanto en la producción de canales de KATP , están directamente relacionados con cambios en el entorno metabólico. Los altos niveles de glucosa , por ejemplo, inducen una disminución significativa en el nivel de ARNm de kir6.2 , un efecto que puede revertirse con una menor concentración de glucosa. [ 15 ] De manera similar, 60 minutos de isquemia seguidos de 24 a 72 horas de reperfusión conducen a un aumento en la transcripción de kir6.2 en miocitos del ventrículo izquierdo de rata. [ 16 ]

Se ha propuesto un mecanismo para la reacción de K ATP de la célula a la hipoxia e isquemia. [ 17 ] Los bajos niveles de oxígeno intracelular disminuyen la tasa de metabolismo al ralentizar el ciclo de TCA en las mitocondrias. Incapaz de transferir electrones de manera eficiente, la relación NAD+ / NADH intracelular disminuye, activando la fosfatidilinositol-3- quinasa y las quinasas reguladas por señales extracelulares. Esto, a su vez, regula positivamente la transcripción de c-jun , creando una proteína que se une al promotor sur2 .

Una implicación significativa del vínculo entre el estrés oxidativo celular y el aumento de la producción de KATP es que la función general del transporte de potasio es directamente proporcional a la concentración de estos canales en la membrana. En casos de diabetes , los canales de KATP no pueden funcionar correctamente, y una marcada sensibilidad a la isquemia cardíaca leve y la hipoxia resulta de la incapacidad de las células para adaptarse a condiciones oxidativas adversas. [ 18 ]

Regulación de metabolitos

El grado en que determinados compuestos son capaces de regular la apertura de los canales K ATP varía según el tipo de tejido y, más específicamente, según el sustrato metabólico principal de dicho tejido.

En las células beta pancreáticas , el ATP es la principal fuente metabólica, y la relación ATP/ ADP determina la actividad del canal K ATP . En condiciones de reposo, los canales K ATP de rectificación interna débil en las células beta pancreáticas están espontáneamente activos, permitiendo que los iones de potasio salgan de la célula y manteniendo un potencial de membrana en reposo negativo (ligeramente más positivo que el potencial de inversión del K + ). [ 19 ] En presencia de un mayor metabolismo de la glucosa, y consecuentemente mayores niveles relativos de ATP, los canales K ATP se cierran, provocando la despolarización del potencial de membrana de la célula , activando los canales de calcio dependientes de voltaje y, por lo tanto, promoviendo la liberación de insulina dependiente de calcio . [ 19 ] El cambio de un estado a otro ocurre de forma rápida y sincrónica, debido a la multimerización del extremo C entre moléculas de canales K ATP próximas . [ 20 ]

Por otro lado, los cardiomiocitos obtienen la mayor parte de su energía de ácidos grasos de cadena larga y sus equivalentes de acil- CoA . La isquemia cardíaca, al ralentizar la oxidación de los ácidos grasos, provoca una acumulación de acil-CoA e induce la apertura del canal de potasio dependiente de ATP, mientras que los ácidos grasos libres estabilizan su conformación cerrada. Esta variación se demostró mediante el estudio de ratones transgénicos , criados para tener canales de potasio insensibles al ATP. En el páncreas, estos canales siempre estaban abiertos, pero permanecían cerrados en las células cardíacas. [ 21 ] [ 22 ]

ATP mitocondrial y la regulación del metabolismo aeróbico

Al inicio de una crisis energética celular, la función mitocondrial tiende a disminuir. Esto se debe a la alternancia del potencial de membrana interna , el desequilibrio en el transporte transmembrana de iones y la sobreproducción de radicales libres , entre otros factores. [ 8 ] En tal situación, los canales mitoK ATP se abren y cierran para regular tanto la concentración interna de Ca 2+ como el grado de hinchazón de la membrana. Esto ayuda a restablecer el potencial de membrana adecuado, permitiendo una mayor salida de H + , lo que continúa proporcionando el gradiente de protones necesario para la síntesis mitocondrial de ATP. Sin la ayuda de los canales de potasio, el agotamiento del fosfato de alta energía superaría la velocidad a la que se podría crear ATP contra un gradiente electroquímico desfavorable . [ 23 ]

Los canales de ATP de KATP nucleares y sarcolemales también contribuyen a la resistencia y recuperación del estrés metabólico. Para conservar energía, se abren los canales de ATP de KATP sarcolemales , reduciendo la duración del potencial de acción, mientras que los cambios en la concentración de Ca2 + mediados por los canales de ATP de KATP nucolemales dentro del núcleo favorecen la expresión de genes de proteínas protectoras. [ 8 ]

Canales de K ATP cardiovasculares y protección contra la lesión isquémica

La isquemia cardíaca, si bien no siempre es inmediatamente letal, suele provocar la muerte tardía de los cardiomiocitos por necrosis , causando un daño permanente al músculo cardíaco. Un método, descrito por primera vez por Keith Reimer en 1986, consiste en someter el tejido afectado a breves periodos de isquemia no letales (de 3 a 5 minutos) antes del episodio isquémico principal. Este procedimiento se conoce como preacondicionamiento isquémico (IPC) y su eficacia se debe, al menos en parte, a la estimulación de los canales de KATP .

Tanto el ATP de sarcK como el ATP de mitoK son necesarios para que el IPC tenga sus efectos máximos. El bloqueo selectivo del ATP de mitoK con ácido 5-hidroxidecanoico ("5-HD") o MCC-134 [ 24 ] inhibe completamente la cardioprotección que proporciona el IPC, y se ha demostrado que la eliminación genética de los genes del ATP de sarcK [ 25 ] en ratones aumenta el nivel basal de lesión en comparación con los ratones de tipo salvaje. Se cree que esta protección basal es resultado de la capacidad del ATP de sarcK para prevenir la sobrecarga de Ca2 + celular y la depresión del desarrollo de fuerza durante la contracción muscular, conservando así los escasos recursos energéticos. [ 26 ]

La ausencia de sarcK ATP , además de atenuar los beneficios del IPC, perjudica significativamente la capacidad del miocito para distribuir adecuadamente el Ca2 + , disminuyendo la sensibilidad a las señales del nervio simpático y predisponiendo al sujeto a arritmias y muerte súbita. [ 27 ] De manera similar, sarcK ATP regula el tono del músculo liso vascular , y la eliminación de los genes kir6.2 o sur2 conduce a vasoespasmo de la arteria coronaria y muerte. [ 28 ]

Tras una exploración más profunda del papel del ATP de sarcK en la regulación del ritmo cardíaco , se descubrió que las formas mutantes del canal, en particular las mutaciones en la subunidad SUR2, eran responsables de la miocardiopatía dilatada , especialmente después de la isquemia/reperfusión. [ 29 ] Todavía no está claro si la apertura de los canales de ATP de KATP tiene efectos completamente proarrítmicos o antiarrítmicos. El aumento de la conductancia del potasio debería estabilizar el potencial de membrana durante las lesiones isquémicas, reduciendo la extensión del infarto y la actividad ectópica del marcapasos . Por otro lado, la apertura del canal de potasio acelera la repolarización del potencial de acción, posiblemente induciendo una reentrada arrítmica. [ 8 ]

Estimulación del crecimiento del cabello

Los activadores de los canales de potasio sensibles al ATP, incluidos minoxidil (a través de su metabolito activo sulfato de minoxidil ), diazoxido y pinacidil, están asociados con hipertricosis en humanos. [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] Otros activadores de los canales de potasio sensibles al ATP, como cromakalim y P-1075 (un análogo de pinacidil), estimulan el crecimiento del cabello en macacos de cola corta calvos , aunque otro activador de los canales de potasio sensibles al ATP, RP-49356 , no fue eficaz. [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] Los activadores de los canales de potasio sensibles al ATP naminidil (BMS-234303) y P-1075 estaban en desarrollo formal para el tratamiento de la caída del cabello y alcanzaron la fase 2 de los ensayos clínicos para esta indicación, pero nunca se comercializaron. [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] El minoxidil también tiene otras acciones, y no está del todo claro si la apertura de los canales de potasio sensibles al ATP es responsable de los efectos estimulantes del crecimiento del cabello del minoxidil y otros activadores de los canales de potasio sensibles al ATP. [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] En cualquier caso, se ha descubierto que la activación del canal K ATP mediante minoxidil y otros agentes estimula directamente el crecimiento folicular en folículos pilosos cultivados ex vivo . [ 36 ] [ 37 ] Esto puede revertirse con el inhibidor de K ATP tolbutamida . [ 37 ] Además, el síndrome de Cantú , que implica mutaciones de ganancia de función en las subunidades del canal K ATP (específicamente SUR2 y K IR 6.1 ), está asociado con hipertricosis. [ 36 ] [ 37 ]

Véase también

Referencias

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  37. 1 2 3 McClenaghan C, Nichols CG (septiembre de 2022). " Kir6.1 y SUR2B en el síndrome de Cantú" . Am J Physiol Cell Physiol . 323 (3): C920– C935. doi : 10.1152/ajpcell.00154.2022 . PMC 9467476. PMID 35876283. Como se mencionó anteriormente, las propiedades promotoras del crecimiento del cabello del minoxidil fueron claras desde el desarrollo inicial. [...] Es preocupante que, si se usan dosis excesivas, incluso tópicamente, existe la posibilidad de que el minoxidil tenga efectos sistémicos, precipitando un posible "síndrome de Cantú inducido por fármacos". De hecho, la hipertensión pulmonar (HP), el edema, el engrosamiento de los rasgos faciales e incluso la reapertura del conducto arterioso están asociados con los activadores de los canales de potasio (KCO) minoxidil y diazoxido, que actúan sobre Kir6.1/SUR2B (156-158). Múltiples KCO inducen y prolongan la fase anágena, la fase de división rápida del cabello, en folículos cultivados para promover el crecimiento, lo cual puede revertirse con el inhibidor de KATP tolbutamida (86-88, 159). Es posible que las mutaciones asociadas al síndrome de Cushing tengan los mismos efectos en el ciclo de crecimiento del cabello, aunque esto requiere aclaración. Pensando de forma más amplia en las consecuencias eléctricas, se esperaría que la activación de KATP frente a la activación del canal de calcio dependiente de voltaje (VGCC) tuvieran efectos electrofisiológicos opuestos, y curiosamente, el síndrome de Timothy, causado por mutaciones de ganancia de función en el VGCC, CaV1.2, está asociado con la calvicie al nacer (160), lo que podría ser el fenómeno mecanístico inverso.  

Lecturas adicionales

  • Girard CA, Shimomura K, Proks P, Absalom N, Castaño L, Pérez De Nanclares G, Ashcroft FM (2006). "Análisis funcional de seis mutaciones Kir6.2 (KCNJ11) que causan diabetes neonatal" . Arco Pflügers . 453 (3): 323– 32. doi : 10.1007/s00424-006-0112-3 . PMID 17021801 .