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Factor de transcripción Jun

El factor de transcripción Jun , también conocido como c-Jun, es una proteína que en humanos está codificada por el gen JUN . c-Jun, en combinación con la proteína c-Fos , forma...

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El factor de transcripción Jun , también conocido como c-Jun, es una proteína que en humanos está codificada por el gen JUN . c-Jun, en combinación con la proteína c-Fos , forma el factor de transcripción de respuesta temprana AP-1 . Fue identificado por primera vez como la proteína de unión a Fos p39 y solo más tarde redescubierto como el producto del gen JUN. c-jun fue el primer factor de transcripción oncogénico descubierto. [ 5 ] El protooncogén c-Jun es el homólogo celular de la oncoproteína viral v-jun ( P05411 ). [ 6 ] El homólogo viral v-jun fue descubierto en el virus del sarcoma aviar 17 y fue nombrado por ju-nana , la palabra japonesa para 17. [ 7 ] El JUN humano codifica una proteína que es muy similar a la proteína viral, que interactúa directamente con secuencias de ADN objetivo específicas para regular la expresión génica . Este gen no tiene intrones y está localizado en 1p32-p31, una región cromosómica implicada tanto en translocaciones como en deleciones en neoplasias malignas humanas. [ 8 ]

Función

Regulación

Tanto Jun como sus socios de dimerización en la formación de AP-1 están sujetos a la regulación de diversos estímulos extracelulares, que incluyen factores de crecimiento peptídicos, citocinas proinflamatorias , estrés oxidativo y otras formas de estrés celular, e irradiación UV . Por ejemplo, la irradiación UV es un potente inductor de la expresión elevada de c-jun. [ 6 ]

Al igual que con otros genes de respuesta temprana inmediata , la inducción de la transcripción de c-jun puede ocurrir utilizando proteínas existentes en la célula, e incluso puede inducirse cuando la síntesis de proteínas está bloqueada experimentalmente. [ 9 ]

La transcripción de c-jun se autorregula mediante su propio producto, Jun. La unión de Jun (AP-1) a un sitio de unión de alta afinidad para AP-1 en la región promotora de jun induce la transcripción de jun. Esta autorregulación positiva, al estimular su propia transcripción, podría ser un mecanismo para prolongar las señales de estímulos extracelulares. Este mecanismo podría tener relevancia biológica para la actividad de c-jun en el cáncer. [ 10 ] [ 11 ]

Además, la actividad de c-jun puede ser regulada por la vía ERK. Se ha observado que la ERK constitutivamente activa aumenta la transcripción y la estabilidad de c-jun a través de CREB y GSK3. Esto da como resultado la activación de c-jun y sus dianas posteriores, como RACK1 y la ciclina D1. RACK1 puede potenciar la actividad de JNK, y la señalización de JNK activada ejerce posteriormente una regulación sobre la actividad de c-jun. [ 12 ]

Se activa mediante doble fosforilación por la vía JNK , pero también tiene una función independiente de la fosforilación. La eliminación del gen c-jun es letal, pero los animales transgénicos con una mutación en c-jun que impide su fosforilación (denominada c-junAA) pueden sobrevivir.

La fosforilación de Jun en las serinas 63 y 73 y en las treoninas 91 y 93 aumenta la transcripción de los genes diana de c-jun. [ 13 ] Por lo tanto, la regulación de la actividad de c-jun puede lograrse mediante la fosforilación del extremo N-terminal por las quinasas N-terminales de Jun (JNK). Se ha demostrado que la actividad de Jun (actividad AP-1) en la apoptosis inducida por estrés y la proliferación celular está regulada por su fosforilación del extremo N-terminal. [ 14 ] Otro estudio mostró que la transformación oncogénica por ras y fos también requiere la fosforilación del extremo N-terminal de Jun en las serinas 63 y 73. [ 15 ]

progresión del ciclo celular

Los estudios han demostrado que c-jun es necesario para la progresión a través de la fase G1 del ciclo celular , y las células nulas para c-jun muestran una mayor detención en G1. C-jun regula el nivel transcripcional de la ciclina D1 , que es una importante quinasa de Rb . Rb es un supresor del crecimiento y se inactiva por fosforilación. Por lo tanto, c-jun es necesario para mantener una actividad suficiente de la quinasa de la ciclina D1 y permitir la progresión del ciclo celular. [ 6 ]

En células sin c-jun, aumenta la expresión de p53 (inductor de la detención del ciclo celular) y p21 (inhibidor de CDK y gen diana de p53), y dichas células presentan defectos en el ciclo celular. La sobreexpresión de c-jun en las células reduce los niveles de p53 y p21, y acelera la proliferación celular. C-jun reprime la transcripción de p53 al unirse a un sitio AP-1 variante en el promotor de p53. Estos resultados indican que c-jun regula negativamente p53 para controlar la progresión del ciclo celular. [ 16 ]

Actividad antiapoptótica

La irradiación UV puede activar la expresión de c-jun y la vía de señalización JNK. C-jun protege a las células de la apoptosis inducida por UV y coopera con NF-κB para prevenir la apoptosis inducida por TNFα . La protección contra la apoptosis por parte de c-jun requiere las serinas 63/73 (implicadas en la fosforilación de Jun), que no son necesarias para la progresión de la fase G1 mediada por c-jun. Esto sugiere que c-jun regula la progresión del ciclo celular y la apoptosis a través de dos mecanismos separados. [ 6 ]

Un estudio utilizó la inactivación específica de c-jun en el hígado en el carcinoma hepatocelular, lo que demostró que el desarrollo tumoral deficiente se correlacionaba con un aumento en el nivel de la proteína p53 y el nivel de ARNm del gen diana de p53, noxa . Además, c-jun puede proteger a los hepatocitos de la apoptosis, ya que los hepatocitos que carecían de c-jun mostraron una mayor sensibilidad a la apoptosis inducida por TNFα. En esos hepatocitos que carecían de c-jun, la eliminación de p53 puede restaurar la resistencia al TNFα. Estos resultados indican que c-jun antagoniza la actividad proapoptótica de p53 en el tumor hepático. [ 17 ]

Importancia clínica

Se sabe que c-jun desempeña un papel en la proliferación celular y la apoptosis del endometrio a lo largo del ciclo menstrual . La variación cíclica de los niveles de la proteína c-jun es significativa en la proliferación y la apoptosis de las células epiteliales glandulares. La expresión persistente de la proteína c-jun en el estroma puede impedir que las células estromales entren en apoptosis durante la fase secretora tardía. [ 18 ]

Cáncer

En un estudio realizado con cánceres de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), se encontró que c-jun se sobreexpresaba en el 31% de los casos en tumores pulmonares primarios y metastásicos, mientras que el epitelio alveolar y de las vías respiratorias conductoras normales en general no expresaba c-jun. [ 19 ]

Un estudio realizado con un grupo de 103 casos de cáncer de mama invasivo en fase I/II mostró que el c-jun activado se expresa predominantemente en el frente de invasión del cáncer de mama y se asocia con la proliferación y la angiogénesis . [ 20 ]

Inicio del tumor

Se realizó un estudio con inactivación específica de c-jun en el hígado en diferentes etapas del desarrollo tumoral en ratones con carcinomas hepatocelulares inducidos químicamente. El resultado indica que c-jun es necesario en la etapa temprana del desarrollo tumoral, y la eliminación de c-jun puede suprimir en gran medida la formación de tumores. Además, c-jun es necesario para la supervivencia de las células tumorales entre las etapas de iniciación y progresión. Por el contrario, la inactivación de c-jun en tumores avanzados no afecta la progresión tumoral. [ 17 ]

Cáncer de mama

La sobreexpresión de c-jun en células MCF-7 puede resultar en una mayor agresividad general, como lo demuestra el aumento de la motilidad celular, el aumento de la expresión de la enzima degradadora de la matriz MMP-9 , el aumento de la quimioinvasión in vitro y la formación de tumores en ratones desnudos en ausencia de estrógenos exógenos . Las células MCF-7 con sobreexpresión de c-jun se volvieron resistentes al estrógeno y al tamoxifeno, por lo que se propone que la sobreexpresión de c-jun conduce a un fenotipo independiente de estrógenos en las células de cáncer de mama. El fenotipo observado en las células MCF-7 con sobreexpresión de c-jun es similar al observado clínicamente en el cáncer de mama avanzado, que se había vuelto resistente a las hormonas. [ 21 ]

El fenotipo invasivo contribuido por la sobreexpresión de c-jun se confirma en otro estudio. Además, este estudio mostró un aumento de la metástasis hepática in vivo por el cáncer de mama con sobreexpresión de c-jun. [ 22 ] También hay un estudio que muestra que la deficiencia dominante negativa de c-Jun puede inhibir la metástasis ósea in vivo en el cáncer de mama de tipo luminal, y que los inhibidores de c-Jun pueden ser un tratamiento potencial para la metástasis ósea en el cáncer de mama. [ 23 ] Estos hallazgos sugieren que c-jun juega un papel crítico en la metástasis del cáncer de mama.

En tumores mamarios, se descubrió que el c-jun endógeno desempeña un papel clave en la migración e invasión de células epiteliales mamarias inducidas por ErbB2 . Jun activa transcripcionalmente los promotores de SCF ( factor de células madre ) y CCL5 . La expresión inducida de SCF y CCL5 promueve una población de células epiteliales mamarias autorrenovables. Esto sugiere que el c-jun media la expansión de las células madre del cáncer de mama para potenciar la invasividad tumoral. [ 24 ]

Cáncer de vulva

Se ha observado la sobreexpresión de c-jun en muestras de carcinoma de células escamosas de vulva , asociada a la inactivación inducida por hipermetilación del gen supresor de tumores RARB . [ 10 ] De hecho, los niveles de ARNm de c-Jun fueron más elevados en muestras de cáncer de vulva en comparación con los de piel normal y lesiones vulvares preneoplásicas, lo que subraya una relación entre el gen RARB y el oncogén c-Jun. [ 10 ]

Diferenciación celular

Diez sarcomas indiferenciados y altamente agresivos mostraron amplificación del gen jun y sobreexpresión de JUN tanto a nivel de ARN como de proteína. La sobreexpresión de c-jun en células 3T3-L1 (una línea celular preadipocítica no tumoral que se asemeja al liposarcoma humano ) puede bloquear o retrasar la diferenciación adipocítica de esas células. [ 25 ]

Regeneración de nervios y médula espinal

La lesión del nervio periférico en roedores activa rápidamente la señalización de JNK, que a su vez activa c-Jun. En cambio, la lesión del nervio en el sistema nervioso central no lo hace. c-Jun es suficiente para promover la regeneración axonal tanto en el sistema nervioso periférico como en el central, ya que su sobreexpresión en las neuronas del ganglio de la raíz dorsal y en las neuronas corticales conduce a una mayor regeneración. [ 26 ]

Como objetivo de fármacos anticancerígenos

Dado que se ha observado la sobreexpresión de c-jun en el cáncer, [ 10 ] varios estudios destacaron la hipótesis de que este gen podría ser un objetivo para la terapia del cáncer. Un estudio mostró que la transformación oncogénica por ras y fos requiere la fosforilación del extremo N-terminal de Jun en las serinas 63 y 73 por las quinasas del extremo N-terminal de Jun (JNK). En este estudio, el tumor de piel inducido y el osteosarcoma mostraron un desarrollo deficiente en ratones con un Jun mutante incapaz de fosforilación del extremo N-terminal. [ 15 ] Además, en un modelo de ratón de cáncer intestinal, la abrogación genética de la fosforilación del extremo N-terminal de Jun o la inactivación de c-jun específica del intestino atenuaron el desarrollo del cáncer y prolongaron la esperanza de vida. [ 13 ] Por lo tanto, dirigir la fosforilación del extremo N-terminal de Jun (o la vía de señalización JNK) puede ser una estrategia potencial para inhibir el crecimiento tumoral.

En células cancerosas B16-F10 derivadas de melanoma , la inactivación de c-jun mediante el inhibidor farmacológico de JNK/jun SP, combinado con la reducción de la expresión de JunB, puede producir un efecto citotóxico que conduce a la detención del ciclo celular y la apoptosis. Esta estrategia anti-JunB/Jun puede aumentar la supervivencia de ratones inoculados con células tumorales, lo que sugiere una posible estrategia antitumoral mediante la inhibición de Jun y JunB. [ 27 ]

Propiedad anticancerígena de c-jun

La mayoría de los resultados de las investigaciones muestran que c-jun contribuye a la iniciación tumoral y al aumento de la invasividad. Sin embargo, algunos estudios descubrieron actividades alternativas de c-jun, lo que sugiere que c-jun podría ser un arma de doble filo en el cáncer. [ 28 ]

p16

p16 INK4a es un supresor tumoral e inhibidor del ciclo celular, y un estudio muestra que c-jun actúa como "guardaespaldas" de p16 INK4a al prevenir la metilación del promotor de p16 INK4a . Por lo tanto, c-jun puede prevenir el silenciamiento del gen p16 INK4a .

tiloforina

La tiloforina es un alcaloide derivado de plantas con actividad anticancerígena que induce la detención del ciclo celular. Un estudio demostró que el tratamiento con tiloforina incrementó la acumulación de la proteína c-jun. Posteriormente, la expresión de c-jun, junto con la tiloforina, promueve la detención en la fase G1 en células de carcinoma mediante la regulación negativa de la ciclina A2. Por lo tanto, el resultado indica que el mecanismo anticancerígeno de la tiloforina está mediado por c-jun. [ 29 ]

Interacciones

Se ha demostrado que C-jun interactúa con:

Véase también

Referencias

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