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Transcrito 3 inducible por daño en el ADN

El transcripto 3 inducible por daño en el ADN , también conocido como proteína homóloga C/EBP (CHOP) , es un factor de transcripción proapoptótico codificado por el gen DDIT3 . ...

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El transcripto 3 inducible por daño en el ADN , también conocido como proteína homóloga C/EBP (CHOP) , es un factor de transcripción proapoptótico codificado por el gen DDIT3 . [ 5 ] [ 6 ] Es un miembro de la familia de factores de transcripción de unión al ADN de la proteína de unión a CCAAT/potenciador (C/EBP). [ 6 ] La proteína funciona como un inhibidor dominante negativo al formar heterodímeros con otros miembros de C/EBP, impidiendo su actividad de unión al ADN. La proteína está implicada en la adipogénesis y la eritropoyesis y tiene un papel importante en la respuesta al estrés celular . [ 6 ]

Estructura

Se sabe que las proteínas C/EBP poseen una estructura C-terminal conservada, el dominio de cremallera de leucina básica (bZIP), que es necesaria para la formación de homodímeros o heterodímeros capaces de unirse al ADN con otras proteínas o miembros de la familia de proteínas C/EBP. [ 7 ] CHOP es una proteína relativamente pequeña (29 kDa) que difiere de la mayoría de las proteínas C/EBP en varias sustituciones de aminoácidos, lo que afecta su capacidad de unión al ADN. [ 8 ]

Estructura de la proteína CHOP creada con PyMOL

Regulación y funcionamiento

Debido a diversas interacciones reguladoras ascendentes y descendentes, CHOP desempeña un papel importante en la apoptosis inducida por el estrés del RE, causada por diversos estímulos como infecciones microbianas o virales patógenas , privación de aminoácidos, estrés mitocondrial, enfermedades neurológicas y enfermedades neoplásicas .

En condiciones fisiológicas normales, CHOP está presente de forma ubicua en niveles muy bajos. [ 9 ] Sin embargo, en condiciones de estrés del RE abrumador, la expresión de CHOP aumenta bruscamente junto con la activación de las vías apoptóticas en una amplia variedad de células. [ 8 ] Estos procesos están regulados principalmente por tres factores: la proteína quinasa similar al ARN del retículo endoplasmático (PERK), el factor de transcripción activador 6 (ATF6) y la proteína 1 que requiere inositol (IRE1α). [ 10 ] [ 11 ]

Vías regulatorias ascendentes

Durante el estrés del RE , CHOP se induce principalmente a través de la activación de las vías de respuesta al estrés integradas mediante la fosforilación posterior de un factor de iniciación de la traducción, el factor de iniciación eucariótico 2α (eIF2α), y la inducción de un factor de transcripción, el factor de transcripción de activación 4 ( ATF4 ), [ 12 ] que converge en los promotores de los genes objetivo, incluido CHOP.

La respuesta integrada al estrés, y por lo tanto la expresión de CHOP, puede ser inducida por

Bajo estrés del RE, la proteína transmembrana activada ATF6 se transloca al núcleo e interactúa con elementos de respuesta ATF/cAMP y elementos de respuesta al estrés del RE, [ 17 ] uniéndose a los promotores e induciendo la transcripción de varios genes involucrados en la respuesta a proteínas mal plegadas (incluidos CHOP, XBP1 y otros). [ 18 ] [ 19 ] Por lo tanto, ATF6 activa la transcripción tanto de CHOP como de XBP-1 , mientras que XBP-1 también puede regular positivamente la expresión de CHOP. [ 20 ]

El estrés del RE también estimula la actividad de la proteína transmembrana IRE1α. [ 21 ] Tras la activación, IRE1α empalma los intrones del ARNm de XBP-1 para producir una proteína XBP-1 madura y activa, [ 22 ] que regula positivamente la expresión de CHOP [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] IRE1α también estimula la activación de la quinasa de señalización apoptótica-1 (ASK1) , que luego activa las quinasas posteriores, la quinasa Jun-N-terminal (JNK) y la proteína quinasa activada por mitógeno p38 ( p38 MAPK ), [ 26 ] que participan en la inducción de la apoptosis junto con CHOP. [ 27 ] La familia de la quinasa P38 MAP fosforila Ser78 y Ser81 de CHOP, lo que induce la apoptosis celular. [ 28 ] Además, estudios de investigación encontraron que los inhibidores de JNK pueden suprimir la regulación positiva de CHOP, lo que indica que la activación de JNK también está involucrada en la modulación de los niveles de CHOP. [ 29 ]

Vías apoptóticas posteriores

Dependiente de las mitocondrias

Como factor de transcripción, CHOP puede regular la expresión de muchos genes antiapoptóticos y proapoptóticos , incluidos los genes que codifican las proteínas de la familia BCL2 , GADD34 y TRB-3 . [ 30 ] [ 31 ] En la vía apoptótica inducida por CHOP, CHOP regula la expresión de la familia de proteínas BCL2 , que incluye proteínas antiapoptóticas ( BCL2 , BCL-XL , MCL-1 y BCL-W ) y proteínas proapoptóticas (BAK, BAX , BOK, BIM , PUMA y otras). [ 32 ] [ 33 ]

Bajo estrés del RE, CHOP puede funcionar como activador o represor transcripcional . Forma heterodímeros con otros factores de transcripción de la familia C/EBP a través de interacciones del dominio bZIP para inhibir la expresión de genes que responden a los factores de transcripción de la familia C/EBP, mientras que potencia la expresión de otros genes que contienen un elemento cis- regulador de ADN específico de 12 a 14 pb. [ 34 ] CHOP puede regular negativamente la expresión de las proteínas antiapoptóticas BCL2 y regular positivamente la expresión de proteínas proapoptóticas (expresión de BIM, BAK y BAX). [ 35 ] [ 36 ] La oligomerización BAX-BAK provoca la liberación de citocromo c y factor inductor de apoptosis (AIF) de las mitocondrias, causando finalmente la muerte celular . [ 37 ]

La pseudocinasa TRB3 es regulada positivamente por el factor de transcripción inducible por estrés del RE, ATF4-CHOP . [ 38 ] CHOP interactúa con TRB3, lo que contribuye a la inducción de apoptosis. [ 39 ] [ 40 ] [ 41 ] La expresión de TRB3 tiene capacidad proapoptótica. [ 42 ] [ 43 ] Por lo tanto, CHOP también regula la apoptosis al regular positivamente la expresión del gen TRB3.

Dependiente del receptor de muerte

La apoptosis mediada por receptores de muerte ocurre a través de la activación de ligandos de muerte (Fas, TNF y TRAIL) y receptores de muerte . Tras la activación, la proteína receptora, la proteína del dominio de muerte asociada a Fas , forma un complejo de señalización inductor de muerte , que activa la cascada de caspasas posterior para inducir la apoptosis . [ 44 ]

Resumen de las vías de señalización ascendentes y descendentes de CHOP

La vía PERK-ATF4-CHOP puede inducir la apoptosis uniéndose a los receptores de muerte y aumentando la expresión de los receptores de muerte 4 (DR4) y DR5 . CHOP también interactúa con el factor de transcripción fosforilado JUN para formar un complejo que se une a la región promotora de DR4 en células de cáncer de pulmón. [ 44 ] El dominio N-terminal de CHOP interactúa con JUN fosforilado para formar un complejo que regula la expresión de DR4 y DR5 . [ 44 ] CHOP también aumenta la expresión de DR5 uniéndose a la región 5′ del gen DR5. [ 45 ]

En condiciones de estrés prolongado del RE, la activación de la vía PERK-CHOP permitirá que aumenten los niveles de proteína DR5 , lo que acelera la formación del complejo de señalización inductor de muerte (DISC) y activa la caspasa-8 , [ 46 ] lo que conduce a la apoptosis [ 47 ].

Otras vías posteriores

Además, CHOP también media la apoptosis al aumentar la expresión del gen ERO1α (RE reductasa) [ 10 ] , que cataliza la producción de H₂O₂ en el RE . El estado altamente oxidado del RE produce una fuga de H₂O₂ al citoplasma , induciendo la producción de especies reactivas de oxígeno ( ROS ) y una serie de reacciones apoptóticas e inflamatorias . [ 10 ] [ 48 ] [ 49 ] [ 50 ]

La sobreexpresión de CHOP puede provocar la detención del ciclo celular y dar lugar a la apoptosis. Al mismo tiempo, la apoptosis inducida por CHOP también puede desencadenar la muerte celular al inhibir la expresión de la proteína reguladora del ciclo celular, p21 . La proteína p21 inhibe la fase G1 del ciclo celular y regula la actividad de los factores preapoptóticos. La relación CHOP-p21 identificada podría desempeñar un papel en el cambio del estado celular, desde la adaptación al estrés del RE hacia la actividad preapoptótica. [ 51 ]

En la mayoría de las condiciones, CHOP puede unirse directamente a los promotores de genes relacionados posteriores . Sin embargo, en condiciones específicas, CHOP puede cooperar con otros factores de transcripción para afectar la apoptosis. Estudios recientes han demostrado que el atanogen 5 asociado a Bcl-2 (Bag5) se sobreexpresa en el cáncer de próstata e inhibe la apoptosis inducida por el estrés del RE. La sobreexpresión de Bag5 resulta en una disminución de la expresión de CHOP y BAX , y un aumento de la expresión del gen Bcl-2 . [ 52 ] La sobreexpresión de Bag5 inhibió la apoptosis inducida por el estrés del RE en la respuesta a proteínas mal plegadas al suprimir PERK - eIF2 - ATF4 y potenciar la actividad de IRE1 - Xbp1 . [ 53 ]

En general, las dianas posteriores de CHOP regulan la activación de las vías apoptóticas; sin embargo, aún quedan por descubrir los mecanismos de interacción molecular que subyacen a esos procesos.

Interacciones

Se ha demostrado que el transcripto 3 inducible por daño en el ADN interactúa con [proteínas]:

Importancia clínica

Papel en el hígado graso y la hiperinsulinemia

CHOP media la remodelación del RE de las células beta.

Se ha demostrado que la eliminación del gen Chop protege contra los síndromes metabólicos inducidos por la dieta en ratones. [ 60 ] [ 61 ] Los ratones con eliminación del gen Chop en la línea germinal tienen un mejor control glucémico a pesar de la obesidad sin cambios. Una explicación plausible para la disociación observada entre la obesidad y la resistencia a la insulina es que CHOP promueve la hipersecreción de insulina de las células β pancreáticas. [ 62 ]

Además, se demostró que el agotamiento de Chop mediante un sistema de administración de GLP1-ASO [ 63 ] tenía efectos terapéuticos de reducción de insulina y corrección de hígado graso, [ 64 ] en modelos preclínicos de ratones. [ 62 ]

Función en la infección microbiana

Se han identificado vías de apoptosis inducidas por CHOP en células infectadas por

Dado que CHOP desempeña un papel importante en la inducción de la apoptosis durante la infección, constituye un objetivo clave para futuras investigaciones que contribuirán a profundizar en la comprensión actual de la patogénesis y, potencialmente, brindarán la oportunidad de desarrollar nuevos enfoques terapéuticos . Por ejemplo, los inhibidores de moléculas pequeñas de la expresión de CHOP podrían ser opciones terapéuticas para prevenir el estrés del RE y las infecciones microbianas. Las investigaciones han demostrado que los inhibidores de moléculas pequeñas de la vía PERK-eIF2α limitan la replicación del virus PCV2 . [ 65 ]

Función en otras enfermedades

La regulación de la expresión de CHOP desempeña un papel importante en las enfermedades metabólicas y en algunos tipos de cáncer a través de su función en la mediación de la apoptosis. La regulación de la expresión de CHOP podría ser un enfoque potencial para afectar a las células cancerosas mediante la inducción de la apoptosis. [ 51 ] [ 29 ] [ 44 ] [ 74 ] En el epitelio intestinal, se ha demostrado que CHOP se encuentra regulado a la baja en condiciones inflamatorias (en enfermedades inflamatorias intestinales y modelos experimentales de colitis). En este contexto, CHOP parece regular más el ciclo celular que los procesos apoptóticos. [ 75 ]

Las mutaciones o fusiones de CHOP (por ejemplo, con FUS para formar FUS-CHOP ) pueden causar liposarcoma mixoide . [ 49 ]

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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .