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Adipogénesis

Características histológicas de un lipoblasto , también conocido como célula precursora de adipocitos o preadipocito. La adipogénesis es la formación de adipocitos (células gras...

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Características histológicas de un lipoblasto , también conocido como célula precursora de adipocitos o preadipocito.

La adipogénesis es la formación de adipocitos (células grasas) a partir de células madre. [ 1 ] Implica dos fases: determinación y diferenciación terminal. La determinación consiste en que las células madre mesenquimales se comprometen a convertirse en células precursoras de adipocitos, también conocidas como lipoblastos o preadipocitos, que pierden el potencial de diferenciarse en otros tipos de células como condrocitos , miocitos y osteoblastos . [ 2 ] La diferenciación terminal consiste en que los preadipocitos se diferencian en adipocitos maduros. Los adipocitos pueden originarse a partir de preadipocitos residentes en el tejido adiposo o de células progenitoras derivadas de la médula ósea que migran al tejido adiposo. [ 3 ]

Adipocito diferenciado teñido con Rojo Óleo O

Introducción

Los adipocitos desempeñan un papel vital en la homeostasis energética y procesan la mayor reserva de energía en forma de triglicéridos en el cuerpo de los animales. [ 4 ] Los adipocitos se mantienen en un estado dinámico: comienzan a expandirse cuando la ingesta de energía es mayor que el gasto y se movilizan cuando el gasto energético supera la ingesta. Este proceso está altamente regulado por hormonas contrarreguladoras a las que estas células son muy sensibles. La hormona insulina promueve la expansión, mientras que las hormonas contrarreguladoras epinefrina , glucagón y ACTH promueven la movilización. La adipogénesis es un proceso de diferenciación celular estrictamente regulado, en el que las células madre mesenquimales se comprometen a ser preadipocitos y los preadipocitos se diferencian en adipocitos. La diferenciación celular es un cambio en los patrones de expresión génica, donde la expresión génica multipotente se altera a la expresión génica específica del tipo celular. Por lo tanto, los factores de transcripción son cruciales para la adipogénesis. Los factores de transcripción, el receptor γ activado por proliferadores de peroxis (PPARγ) y las proteínas de unión al potenciador CCAAT (C/EBP) son los principales reguladores de la adipogénesis. [ 5 ] En comparación con las células de otro linaje, la diferenciación in vitro de las células grasas es auténtica y recapitula la mayoría de las características de la diferenciación in vivo. Las características clave de los adipocitos diferenciados son la detención del crecimiento, el cambio morfológico, la alta expresión de genes lipogénicos y la producción de adipocinas como la adiponectina , la leptina , la resistina (en el ratón, no en humanos) y el TNF-alfa .

Diferenciación

Los estudios in vitro sobre diferenciación han utilizado el linaje de preadipocitos precomprometidos, como las líneas celulares 3T3-L1 y 3T3-F442A, o preadipocitos aislados de la fracción estromal-vascular del tejido adiposo blanco. La diferenciación in vitro es un proceso altamente ordenado. En primer lugar, los preadipocitos proliferantes detienen su crecimiento, generalmente por inhibición por contacto. La detención del crecimiento va seguida de los primeros eventos, incluyendo un cambio morfológico del preadipocito de forma fibroblástica a forma redondeada y la inducción de los factores de transcripción C/EBPβ y C/EBPδ . La segunda fase de la detención del crecimiento es la expresión de dos factores de transcripción clave, PPARγ y C/EBPα , que promueven la expresión de genes que confieren las características de los adipocitos maduros. Estos genes incluyen la proteína del adipocito (aP2) , el receptor de insulina, la glicerofosfato deshidrogenasa, la sintasa de ácidos grasos, la acetil CoA carboxilasa, el transportador de glucosa tipo 4 (Glut 4) , etc. [ 6 ] Mediante este proceso, se acumulan gotas lipídicas en el adipocito . Sin embargo, las líneas celulares de preadipocitos tienen dificultades para diferenciarse en adipocitos. Los preadipocitos muestran los marcadores de superficie CD45 − CD31 − CD34 + CD29 + SCA1 + CD24 + y pueden proliferar y diferenciarse en adipocitos in vivo. [ 7 ]

Modelos de diferenciación in vitro

Regulaciones transcripcionales

PPARγ

PPARγ es un miembro de la superfamilia de receptores nucleares y es el regulador maestro de la adipogénesis. PPARγ heterodimeriza con el receptor de retinoides X (RXR) y luego se une al ADN, lo que activa los promotores de los genes posteriores. PPARγ induce genes específicos de las células grasas, incluyendo aP2, adiponectina y fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK) . La activación de PPARγ tiene efectos en varios aspectos de las características del adipocito maduro, como cambios morfológicos, acumulación de lípidos y adquisición de sensibilidad a la insulina. [ 21 ] PPARγ es necesario y suficiente para promover la diferenciación de las células grasas. PPARγ es necesario para la diferenciación de células madre embrionarias (células ES) a adipocitos . [ 22 ] La expresión de PPARγ por sí misma es suficiente para convertir fibroblastos en adipocitos in vitro. [ 23 ] Se ha demostrado que otros factores proadipogénicos como C/EBP y factores tipo Krüppel (KLF) inducen el promotor de PPARγ . Además, PPARγ también es necesario para mantener la expresión de genes que caracterizan al adipocito maduro. [ 24 ] Las tiazolidinedionas (TZD), agentes antidiabéticos que se utilizan ampliamente en cócteles de diferenciación in vitro, promueven la actividad de PPARγ .

C/EBPs

Los C/EBP , factores de transcripción, son miembros de la clase de cremallera de leucina básica. El cAMP, un inductor de la adipogénesis, puede promover la expresión de C/EBPβ y C/EBPδ . [ 25 ] En la etapa temprana de la diferenciación, se cree que el aumento transitorio de los niveles de ARNm y proteína de C/EBPβ y C/EBPδ activa los factores de transcripción adipogénicos, PPARγ y C/EBPα . PPARγ y C/EBPα pueden retroalimentarse para inducir la expresión del otro, así como de sus genes posteriores. [ 26 ] C/EBPα también juega un papel importante en la sensibilidad a la insulina de los adipocitos. [ 27 ] Sin embargo, C/EBPγ suprime la diferenciación, lo que podría deberse a la inactivación por C/EBPβ .

Cascada transcripcional

Aunque PPARγ y C/EBPα son reguladores maestros de la adipogénesis, otros factores de transcripción funcionan en la progresión de la diferenciación. El factor de determinación y diferenciación de adipocitos 1 (ADD1) y la proteína de unión al elemento regulador de esteroles 1 (SREBP1) pueden activar PPARγ mediante la producción de un ligando endógeno de PPARγ o promover directamente la expresión de PPARγ . La proteína de unión al elemento de respuesta a cAMP promueve la diferenciación, mientras que la activación de PPARγ y C/EBPα también responde a la regulación negativa. El factor de células T/factor de unión al potenciador linfoide (TCF/LEF) , [ 28 ] GATA2/3, [ 29 ] el receptor de ácido retinoico α, [ 30 ] y SMAD6/7 [ 31 ] no afectan la expresión de C/EBPβ y C/EBPδ pero inhiben la inducción de PPARγ y C/EBPα .

Regulación epigenética: TET1

Función epigenética de TET1 en la adipogénesis.

TET1 desempeña un papel importante en las primeras etapas de la adipogénesis. Durante este proceso, TET1 aumenta su expresión y promueve la desmetilación del ADN. Esta modificación epigenética facilita la activación de los genes necesarios para la formación de adipocitos. De esta manera, TET1 ayuda a las células progenitoras a cambiar su identidad y adquirir las características de los adipocitos maduros. [ 32 ]

Otras regulaciones

Los productos del sistema endocrino, como la insulina , el IGF-1 , el AMPc , los glucocorticoides y la triyodotironina , inducen eficazmente la adipogénesis en los preadipocitos. [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ]

Insulina e IGF1

La insulina regula la adipogénesis a través de la señalización del receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF1) . La insulina/IGF1 promueve la inducción de factores de transcripción que regulan la diferenciación terminal.

señalización Wnt

La señalización Wnt/β-catenina suprime la adipogénesis, al promover la diferenciación de células madre mesenquimales en miocitos y osteocitos , pero bloqueando el compromiso con el linaje adipocítico. [ 36 ] La señalización Wnt/β-catenina inhibe la diferenciación de preadipocitos al inhibir la inducción de PPARγ y C/EBPα .

Mejores prácticas de gestión

Las proteínas morfogenéticas óseas (BMP) pertenecen a la superfamilia del factor de crecimiento transformante β (TGFβ). La BMP2 puede estimular la determinación de células multipotentes o inducir la osteogénesis a través de diferentes heterómeros receptores. [ 37 ] Las BMP también promueven la diferenciación de preadipocitos.

Células senescentes

Se ha demostrado que las células progenitoras adiposas senescentes en el tejido adiposo subcutáneo suprimen la diferenciación adipogénica. [ 38 ] La reducción de la adipogénesis en personas obesas se debe a un aumento de las células senescentes en el tejido adiposo, más que a una reducción en el número de células madre/progenitoras. [ 39 ]

Referencias

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