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CEBPA

La proteína alfa de unión a potenciadores/CCAAT es una proteína codificada por el gen CEBPA en humanos. [ 5 ] [ 6 ] La proteína alfa de unión a potenciadores/CCAAT es un factor ...

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La proteína alfa de unión a potenciadores/CCAAT es una proteína codificada por el gen CEBPA en humanos. [ 5 ] [ 6 ] La proteína alfa de unión a potenciadores/CCAAT es un factor de transcripción involucrado en la diferenciación de ciertas células sanguíneas . [ 7 ] Para obtener detalles sobre el motivo estructural CCAAT en potenciadores genéticos y sobre las proteínas de unión a potenciadores/CCAAT, consulte la página específica .

Función

La proteína codificada por este gen sin intrones es un factor de transcripción bZIP que puede unirse como homodímero a ciertos promotores y potenciadores génicos . También puede formar heterodímeros con las proteínas relacionadas CEBP-beta y CEBP-gamma, así como con distintos factores de transcripción como c-Jun . La proteína codificada es un regulador clave de la adipogénesis (el proceso de formación de nuevas células grasas) y la acumulación de lípidos en esas células, así como en el metabolismo de la glucosa y los lípidos en el hígado. [ 8 ] Se ha demostrado que la proteína se une al promotor y modula la expresión del gen que codifica la leptina , una proteína que desempeña un papel importante en la homeostasis del peso corporal. Además, la proteína codificada puede interactuar con CDK2 y CDK4 , inhibiendo así estas quinasas y haciendo que las células cultivadas dejen de dividirse. [ 9 ] Además, CEBPA es esencial para el compromiso del linaje mieloide y, por lo tanto, es necesario tanto para la formación normal de granulocitos maduros como para el desarrollo de la leucemia mieloide aguda anormal . [ 10 ]

Mutaciones comunes

Existen dos categorías principales en las que se pueden clasificar las mutaciones de CEBPA. Una categoría de mutaciones impide la unión al ADN de la proteína alfa de unión a CCAAT/potenciador al alterar su dominio de cremallera de leucina básica del extremo COOH . La otra categoría de mutaciones interrumpe la traducción del extremo NH2 de la proteína alfa de unión a CCAAT/potenciador . Las mutaciones de CEBPA, que resultan en una disminución de la actividad de la proteína alfa de unión a CCAAT/potenciador, contribuyen a la transformación de los antecedentes mieloides. [ 11 ]

Interacciones

Se ha demostrado que CEBPA interactúa con la quinasa dependiente de ciclina 2 [ 12 ] y la quinasa dependiente de ciclina 4 . [ 12 ]

Importancia clínica

Se ha demostrado que la mutación de CEBPA se ha relacionado con un buen pronóstico tanto en pacientes adultos como pediátricos con leucemia mieloide aguda . [ 13 ]

Importancia en la leucemia mieloide aguda

La leucemia mieloide aguda se caracteriza por anomalías genéticas en los progenitores hematopoyéticos. Esto incluye la proliferación excesiva de blastos y el bloqueo de la hematopoyesis de granulocitos . Se ha demostrado que la supresión de la expresión de CEBPA y el bloqueo de la proteína alfa de unión a CCAAT/potenciador detienen la diferenciación de los progenitores mieloides. Por esta razón, el papel de la proteína alfa de unión a CCAAT/potenciador durante la diferenciación de granulocitos y el papel de CEBPA como gen supresor de tumores son de vital importancia en el pronóstico de la leucemia mieloide aguda. [ 14 ]

Importancia pronóstica de las mutaciones del gen CEBPA

La proteína alfa de unión a CCAAT/potenciador, factor de transcripción codificado por CEBPA, es fundamental para la diferenciación de granulocitos inmaduros. Se ha demostrado que la mutación del gen CEBPA desempeña un papel crucial en la leucemogénesis y el pronóstico de pacientes con leucemia mieloide aguda. Estudios recientes han detectado mutaciones de CEBPA en el 7-15% de los pacientes con esta enfermedad. Los tres tipos de mutaciones observadas en estos pacientes con LMA incluyen mutaciones germinales en el extremo N-terminal, mutaciones con cambio de marco de lectura en el extremo N-terminal y mutaciones en el extremo C-terminal. Estas mutaciones se encuentran con mayor frecuencia en la leucemia mieloide aguda M1 o M2. Numerosos informes vinculan las mutaciones de CEBPA con un pronóstico favorable en la leucemia mieloide aguda, debido a que es probable que induzcan la detención de la diferenciación celular . Los pacientes con mutaciones de CEBPA presentan una mayor duración de la remisión y un mayor tiempo de supervivencia que aquellos sin dichas mutaciones. [ 11 ] Por lo tanto, la presencia de mutaciones en CEBPA está directamente asociada con un curso más favorable para la progresión de la enfermedad. [ 15 ]

Importancia en tumores sólidos

Recientemente se ha demostrado que la modificación epigenética de la región promotora distal de CEBPA ha dado como resultado una regulación negativa de la expresión de CEBPA en células de cáncer de páncreas, cáncer de pulmón y carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello . [ 16 ] [ 17 ]

Metilación de CEBPA como biomarcador pronóstico en pacientes con LMA

Un estudio reciente ha revelado que niveles más altos de metilación de CEBPA son directamente proporcionales a la respuesta al tratamiento. La tasa de respuesta completa aumentó proporcionalmente con el nivel de metilación de CEBPA. Por esta razón, se ha propuesto que la metilación de CEBPA podría ser un biomarcador muy útil en el pronóstico de la leucemia mieloide aguda . [ 18 ]

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000245848 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000034957 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ↑ Szpirer C, Riviere M, Cortese R, Nakamura T, Islam MQ, Levan G, Szpirer J (julio de 1992). "Localización cromosómica en humanos y ratas de los genes que codifican los factores de transcripción enriquecidos en el hígado C/EBP, DBP y HNF1/LFB-1 (CEBP, DBP y factor de transcripción 1, TCF1, respectivamente) y del gen del factor de crecimiento de hepatocitos/factor de dispersión (HGF)". Genomics . 13 (2): 293–300 . doi : 10.1016/0888-7543(92)90245-N . PMID 1535333 . 
  6. ↑ Cao Z, Umek RM, McKnight SL (octubre de 1991). "Expresión regulada de tres isoformas de C/EBP durante la conversión adiposa de células 3T3-L1" . Genes Dev . 5 (9): 1538– 52. doi : 10.1101/gad.5.9.1538 . PMID 1840554 . 
  7. ↑ "CEBPA" . Genetics Home Reference . 20 de abril de 2016. Consultado el 25 de abril de 2016 .
  8. ↑ Olofsson LE, Orho-Melander M, William-Olsson L, Sjöholm K, Sjöström L, Groop L, Carlsson B, Carlsson LM, Olsson B (1 de diciembre de 2009). "La proteína alfa de unión a CCAAT/potenciador (C/EBPalpha) en el tejido adiposo regula genes en el metabolismo de lípidos y glucosa, y una variación genética en C/EBPalpha se asocia con los niveles séricos de triglicéridos" . The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism . 93 (12): 4880– 4886. doi : 10.1210/jc.2008-0574 . PMID 18765514 . 
  9. ↑ "Entrez Gene: CEBPA CCAAT/proteína de unión al potenciador (C/EBP), alfa" .
  10. ↑ Ohlsson E, Schuster MB, Hasemann M, Porse BT (abril de 2016). "Las funciones multifacéticas de C/EBPalfa en la hematopoyesis normal y maligna". Leukemia . 30 ( 4): 767–75 . doi : 10.1038/leu.2015.324 . PMID 26601784. S2CID 24767947 .  
  11. ^ Lin LI, Chen CY , Lin DT, Tsay W, Tang JL, Yeh YC, et al. (2005). " "Caracterización de las mutaciones de CEBPA en la leucemia mieloide aguda: la mayoría de los pacientes con mutaciones de CEBPA tienen mutaciones bialélicas y muestran un inmunofenotipo distinto de las células leucémicas" . Clin Cancer Res . 11 (4): 1372–9 . doi : 10.1158/1078-0432.ccr-04-1816 . PMID 15746035 . 
  12. 1 2 Wang H, Iakova P, Wilde M, Welm A, Goode T, Roesler WJ, Timchenko NA (octubre de 2001). "C/EBPalpha detiene la proliferación celular mediante la inhibición directa de Cdk2 y Cdk4" . Mol. Cell . 8 (4): 817–28 . doi : 10.1016/S1097-2765(01)00366-5 . PMID 11684017 . 
  13. ↑ Ho PA, Alonzo TA, Gerbing RB, Pollard J, Stirewalt DL, Hurwitz C, Heerema NA, Hirsch B, Raimondi SC, Lange B, Franklin JL, Radich JP, Meshinchi S (junio de 2009). "Prevalencia e implicaciones pronósticas de las mutaciones de CEBPA en la leucemia mieloide aguda pediátrica (LMA): un informe del Children's Oncology Group" . Blood . 113 ( 26): 6558–66 . doi : 10.1182/blood-2008-10-184747 . PMC 2943755. PMID 19304957 .  
  14. ↑ Lin TC, Hou HA, Chou WC, Ou DL, Yu SL, Tien HF, et al. (2011). "Metilación de CEBPA como biomarcador pronóstico en pacientes con leucemia mieloide aguda de novo " . Leukemia . 25 (1): 32– 40. doi : 10.1038/leu.2010.222 . PMID 20927134 .  
  15. ↑ El-Sharnouby JA, Ahmed LM, Taha AM, Kamal O. Importancia pronóstica de las mutaciones de CEBPA y la expresión de BAALC en pacientes egipcios con leucemia mieloide aguda y cariotipo normal. Egypt J Immunol. 2010;15:131–143.
  16. ↑ Tada Y, Brena RM, Hackanson B, Morrison C, Otterson GA, Plass C (2006). "Modulación epigenética de la actividad de la proteína alfa de unión a CCAAT/potenciador supresora de tumores en el cáncer de pulmón" . J Natl Cancer Inst . 98 (6): 396– 406. doi : 10.1093/jnci/djj093 . PMID 16537832 . 
  17. ↑ Bennett KL, Hackanson B, Smith LT, Morrison CD, Lang JC, Schuller DE, et al. (2007). "La actividad supresora de tumores de la proteína alfa de unión a CCAAT/potenciador está regulada negativamente de forma epigenética en el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello" . Cancer Res . 67 (10): 4657–4664 . doi : 10.1158/0008-5472.can-06-4793 . PMID 17510391 .  
  18. ↑ Lin TC, Hou HA, Chou WC, Ou DL, Yu SL, Tien HF, et al. (2011). "Metilación de CEBPA como biomarcador pronóstico en pacientes con leucemia mieloide aguda de novo" . Leukemia . 25 (1): 32– 40. doi : 10.1038/leu.2010.222 . PMID 20927134 .  

Lecturas adicionales

  • Sladek FM, Darnell JE (1992). "Mecanismos de expresión génica específica del hígado". Curr. Opin. Genet. Dev . 2 (2): 256– 9. doi : 10.1016/S0959-437X(05)80282-5 . PMID 1638120 . 
  • Marcucci G, Mrózek K, Bloomfield CD (2005). "Heterogeneidad molecular y biomarcadores pronósticos en adultos con leucemia mieloide aguda y citogenética normal". Curr. Opin. Hematol . 12 (1): 68– 75. doi : 10.1097/01.moh.0000149608.29685.d1 . PMID 15604894 . S2CID 6183391 .  
  • Leroy H, Roumier C, Huyghe P, Biggio V, Fenaux P, Preudhomme C (marzo de 2005). "Mutaciones puntuales de CEBPA en neoplasias hematológicas" . Leukemia . 19 (3): 329–34 . doi : 10.1038/sj.leu.2403614 . PMID 15674366 . 

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .