Quinasa dependiente de ciclina 4

La quinasa dependiente de ciclina 4 (CDK4), también conocida como proteína quinasa de división celular 4, es una enzima codificada por el gen CDK4 en humanos. CDK4 pertenece a la familia de las quinasas dependientes de ciclina , un grupo de serina/treonina quinasas que regulan el ciclo celular . ^{[ 4 ]} CDK4 regula la transición G1/S al contribuir a la fosforilación de la proteína del retinoblastoma (RB), lo que conduce a la liberación de factores proteicos como E2F1 que promueven la progresión de la fase S. ^{[ 5 ]} Está regulada por ciclinas como las proteínas ciclina D , quinasas reguladoras e inhibidores de la quinasa de ciclina (CKI). ^{[ 5 ]} La desregulación de la vía de CDK4 es común en muchos cánceres, y CDK4 es una nueva diana terapéutica en el tratamiento del cáncer. ^{[ 6 ]}

El gen CDK4 se encuentra en el cromosoma 12 en humanos. ^{[ 7 ]} El gen está compuesto por 4583 pares de bases que, en conjunto, codifican la proteína de 303 aminoácidos con una masa molecular de 33 730 Da. ^{[ 7 ] [ 8 ]} Todas las proteínas CDK, incluida la CDK4, tienen dos lóbulos: el lóbulo N-terminal más pequeño (que contiene un bucle G inhibidor) y el lóbulo C-terminal (que contiene un dominio de activación y un bucle T). Entre estos dos lóbulos se encuentra el dominio de serina/treonina quinasa donde se une el ATP. En su forma completamente inactiva, el bucle T de la CDK4 bloquea el sitio de unión del ATP, y las cadenas laterales de aminoácidos circundantes impiden la unión del ATP. ^{[ 4 ]} La actividad de la quinasa aumenta cuando se dimeriza con la ciclina correspondiente, la ciclina D, lo que provoca un cambio conformacional en el sitio de unión del ATP. La quinasa activadora de CDK (CAK) fosforila el sitio T172 (ubicado en el bucle T). ^{[ 5 ] [ 9 ] [ 10 ]} Estas dos acciones desplazan el bucle T fuera del sitio de unión de ATP activo y hacen que la unión de ATP sea más favorable.

Cabe destacar que la CDK6 está muy relacionada con la CDK4 tanto en estructura como en función. Comparten el 71% de sus aminoácidos y ambas regulan la transición G1/S fosforilando Rb. La CDK4 y la CDK6 difieren en su localización celular y otras funciones secundarias, pero comúnmente se las denomina conjuntamente CDK4/6. ^{[ 4 ]}

La proteína CDK4 es similar a los productos genéticos de los hongos cdc28 de S. cerevisiae y cdc2 de S. pombe. ^{[ 7 ]}

CDK4 es la subunidad catalítica del complejo proteína-quinasa CDK4-ciclina D, que participa en la progresión del ciclo celular G1/S. ^{[ 5 ]} Durante la fase G1, la célula crece y se prepara para la replicación del ADN que ocurre en la fase S. Existe un punto de control G1/S que actúa como un paso decisivo para entrar en la fase S. Este punto de control asegura que las células que se dirigen a la mitosis sean lo suficientemente grandes y no tengan daños en el ADN que puedan transmitirse a las células hijas. ^{[ 11 ]}

Existen dos modelos de regulación del ciclo celular por CDK4. El modelo más antiguo propone que la quinasa es responsable de la fosforilación del producto del gen del retinoblastoma ( Rb ). El componente Ser/Thr-quinasa de la ciclina D-CDK4 (DC) forma complejos que fosforilan e inhiben a miembros de la familia de proteínas del retinoblastoma (RB), incluyendo RB1 , y regulan el ciclo celular durante la transición G1/S. La fosforilación de RB1 permite la disociación del factor de transcripción E2F de los complejos RB/E2F y la posterior transcripción de los genes diana de E2F, responsables de la progresión a través de la fase G1. En este modelo, CDK4 inhibe Rb, que a su vez inhibe E2F, lo que promueve la progresión a la fase S.

El modelo más reciente, propuesto en un artículo de 2014 por Narasimha et al., plantea que el complejo CDK4-ciclina D fosforila la proteína supresora de tumores del retinoblastoma (Rb) y sus proteínas relacionadas p107 y p130, las cuales inhiben la progresión del ciclo celular. ^{[ 5 ]} Como quinasa, el sitio activo de serina/treonina de CDK4 convierte ATP en ADP y transfiere el grupo fosfato eliminado a Rb. Rb se monofosforila al inicio de la fase G1 por el complejo CDK4-ciclina D. Cuando está monofosforilada, Rb existe como una de las 14 isoformas, que se unen a factores proteicos como E1a y proteínas de la familia E2F. ^{[ 12 ]}

El nuevo modelo de regulación de CDK4 postula que, en el punto de control G1/S, si una célula parece sana, CDK2 (una quinasa dependiente de ciclina diferente) inactiva Rb, y estos factores proteicos se liberan de nuevo en la célula. Las proteínas E2F activan entonces la transcripción de los genes que provocan la progresión de la fase S. ^{[ 5 ]} Sin embargo, si en el punto de control G1/S una célula detecta daño en el ADN, responderá activando el complejo CDK4-ciclina D para monofosforilar y activar Rb. Esto impide que Rb se disocie de las proteínas E2F, lo que impide que activen la transcripción de los genes de progresión de la fase S. ^{[ 12 ]}

Si bien la CDK4 regula principalmente el ciclo celular mediante la fosforilación de Rb, existen indicios de una función secundaria más directa e independiente de Rb. La CDK4 podría fosforilar directamente factores de transcripción y correguladores como Smad3, MYC, FOXM1 y MEP50 para regular el ciclo celular, la supervivencia y la senescencia.

Curiosamente, los ratones mutantes deficientes en CDK4 son viables, y los experimentos in vitro muestran que la proliferación celular no se ve afectada significativamente, probablemente debido a las funciones compensatorias que desempeñan otras CDK. Sin embargo, la CDK desempeña un papel importante en el desarrollo del cáncer. ^{[ 13 ]}

La CDK4 solo está activa durante la fase G1-S, controlada por la ciclina D y los inhibidores de CDK. La actividad de CDK está regulada negativamente por los inhibidores de la cinasa de ciclina (CKI), que pertenecen a una de dos familias. La familia INK4 de CKI son inhibidores que se unen a la CDK4/6 y la inhiben, impidiendo también su posterior unión a la ciclina D. Los inhibidores de la familia Cip/Kip no son específicos de la CDK4/6, sino que se unen al complejo ciclina-CDK y lo inhiben. ^{[ 4 ]}

La actividad de CDK4 está regulada positivamente por la ciclina D, que crea un cambio conformacional en CDK4 que abre el sitio activo para la actividad quinasa. Las ciclinas son proteínas que cambian de concentración periódicamente durante el ciclo celular. Son extremadamente específicas y diversas, lo que sirve para regular el ciclo celular con precisión. Los niveles de ciclina D oscilan durante la fase G1, primero aumentando y acumulándose, luego disminuyendo rápidamente durante la transición a la fase S. ^{[ 4 ]} Los niveles de ciclina D son estimulados por factores de crecimiento, sin los cuales los niveles de ciclina D permanecerían bajos independientemente de la etapa del ciclo celular. ^{[ 13 ]} Después de completar su función en G1, la ciclina D se transloca del núcleo al citoplasma en la fase S, modulando los niveles nucleares de ciclina D y, por lo tanto, modulando la actividad de CDK4 para promover la transición a la fase S. ^{[ 4 ]}

Se ha demostrado que la quinasa dependiente de ciclina 4 interactúa con:

• Cinasa dependiente de ciclina 4 en los encabezamientos de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
• Ubicación del gen humano CDK4 en el navegador genómico de UCSC .
• Detalles del gen humano CDK4 en el navegador genómico de UCSC .