Hispanopedia Wiki
Articulo de referencia

Ciclina D

{{PDB|2W96}}; {{cite journal | vauthors = Day PJ, Cleasby A, Tickle IJ, O'Reilly M, Coyle JE, Holding FP, McMenamin RL, Yon J, Chopra R, Lengauer C, Jhoti H | title = Crystal st...

Hispanopedia WikiContenido en espanolLectura gratuita

La ciclina D pertenece a la familia de proteínas ciclinas y participa en la regulación de la progresión del ciclo celular . Su síntesis se inicia durante la fase G1 e impulsa la transición de la fase G1 a la fase S. La proteína ciclina D tiene una longitud que varía entre 155 (en el mejillón cebra ) y 477 (en Drosophila ) aminoácidos . [ 2 ]

Una vez que las células alcanzan un tamaño crítico (y si no hay pareja de apareamiento en la levadura) y si hay factores de crecimiento y mitógenos (para organismos multicelulares) o nutrientes (para organismos unicelulares), las células entran en el ciclo celular. En general, todas las etapas del ciclo celular están separadas cronológicamente en los humanos y son desencadenadas por complejos ciclina- Cdk que se expresan periódicamente y tienen una función parcialmente redundante. Las ciclinas son proteínas eucariotas que forman holoenzimas con las quinasas de proteínas dependientes de ciclina (Cdk), a las que activan. La abundancia de ciclinas generalmente está regulada por la síntesis y degradación de proteínas a través de vías dependientes de APC/C y CRL .

La ciclina D es una de las ciclinas más importantes por su relevancia funcional. Interactúa con cuatro Cdk: Cdk2 , 4 , 5 y 6. En las células proliferantes, la acumulación del complejo ciclina D-Cdk4/6 es crucial para la progresión del ciclo celular. En concreto, este complejo fosforila parcialmente la proteína supresora de tumores del retinoblastoma ( Rb ), cuya inhibición puede inducir la expresión de algunos genes (por ejemplo, la ciclina E ) importantes para la progresión de la fase S.

La mosca de la fruta (Drosophila) y muchos otros organismos solo poseen una proteína ciclina D. En ratones y humanos, se han identificado dos proteínas ciclina D adicionales. Los tres homólogos, denominados ciclina D1 , ciclina D2 y ciclina D3, se expresan en la mayoría de las células proliferantes y sus cantidades relativas varían según el tipo celular. [ 3 ]

Homólogos

Los homólogos más estudiados de la ciclina D se encuentran en levaduras y virus .

El homólogo de la ciclina D en levaduras, denominado CLN3 , interactúa con Cdc28 (proteína de control de la división celular) durante la fase G1.

En virus como el herpesvirus saimiriino 2 ( Herpesvirus saimiri ) y el herpesvirus humano 8 ( HHV-8 / herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi ), los homólogos de la ciclina D (un miembro de un par de cromosomas) han adquirido nuevas funciones para manipular el metabolismo de la célula huésped en beneficio de los virus. [ 4 ] La ciclina D viral se une a la Cdk6 humana e inhibe la Rb fosforilándola, lo que da como resultado factores de transcripción libres que producen la transcripción de proteínas que promueven el paso a través de la fase G1 del ciclo celular. Además de Rb, el complejo viral ciclina D-Cdk6 también actúa sobre p27 Kip1 , un inhibidor de Cdk de las ciclinas E y A. Asimismo, el complejo viral ciclina D-Cdk6 es resistente a los inhibidores de Cdk, como p21 CIP1 / WAF1 y p16 INK4a , que en células humanas inhiben Cdk4 impidiendo que forme un complejo activo con la ciclina D. [ 4 ] [ 5 ]

Estructura

La ciclina D posee una estructura terciaria similar a la de otras ciclinas, denominada pliegue de ciclina. Esta contiene un núcleo de dos dominios compactos, cada uno con cinco hélices alfa. El primer haz de cinco hélices es una caja de ciclina conservada, una región de aproximadamente 100 residuos de aminoácidos presente en todas las ciclinas, necesaria para la unión y activación de Cdk. El segundo haz de cinco hélices está compuesto por la misma disposición de hélices, pero la secuencia primaria de los dos subdominios es distinta. [ 6 ] Las tres ciclinas de tipo D (D1, D2, D3) tienen el mismo parche hidrofóbico de hélice alfa 1. Sin embargo, está compuesto por diferentes residuos de aminoácidos que el mismo parche en las ciclinas E, A y B. [ 6 ]

Función

Función de CDK4, ciclina D, Rb y E2F en la regulación del ciclo celular.

Los factores de crecimiento estimulan la vía Ras /Raf/ ERK , que induce la producción de ciclina D. [ 7 ] Una de las vías, MAPK, activa el factor de transcripción Myc , que altera la transcripción de genes importantes en el ciclo celular, entre ellos la ciclina D. De esta forma, la ciclina D se sintetiza mientras el factor de crecimiento esté presente.

Los niveles de ciclina D en las células proliferantes se mantienen mientras haya factores de crecimiento presentes. Un elemento clave para la transición G1/S son los complejos activos de ciclina D-Cdk4/6. La ciclina D no tiene efecto sobre la transición G1/S a menos que forme un complejo con Cdk4 o Cdk6.

Transición G1/S

Uno de los sustratos más conocidos de la ciclina D/Cdk4 y -6 es la proteína supresora de tumores del retinoblastoma ( Rb ). Rb es un regulador importante de los genes responsables de la progresión a través del ciclo celular, en particular a través de la fase G1/S.

Un modelo propone que la cantidad de ciclina D, y por lo tanto la actividad de las ciclinas D-Cdk4 y -6, aumenta gradualmente durante la fase G1 en lugar de oscilar siguiendo un patrón fijo como las ciclinas S y M. Esto ocurre en respuesta a sensores de señales externas de regulación del crecimiento y al crecimiento celular, y como resultado, Rb se fosforila. Rb reduce su unión a E2F y, por lo tanto, permite la activación mediada por E2F de la transcripción de la ciclina E y la ciclina A, las cuales se unen a Cdk1 y Cdk2 respectivamente para crear complejos que continúan con la fosforilación de Rb. [ 8 ] [ 9 ] Los complejos de quinasas dependientes de ciclina A y E también funcionan para inhibir la subunidad activadora Cdh1 de la ubiquitina ligasa E3 APC/C a través de la fosforilación, que estabiliza sustratos como la ciclina A. [ 10 ] La activación coordinada de esta secuencia de bucles de retroalimentación positiva interrelacionados a través de ciclinas y quinasas dependientes de ciclina impulsa el compromiso con la división celular hasta el punto de control G1/S y más allá de él.

Otro modelo propone que los niveles de ciclina D permanecen casi constantes durante G1. [ 11 ] Rb se monofosforila durante el inicio y la mitad de G1 por la ciclina D-Cdk4,6, lo que contradice la idea de que su actividad aumenta gradualmente. La Rb monofosforilada dependiente de la ciclina D sigue interactuando con los factores de transcripción E2F de una manera que inhibe la transcripción de las enzimas que impulsan la transición G1/S. Más bien, la actividad de transcripción dependiente de E2F aumenta cuando la de Cdk2 aumenta e hiperfosforila Rb hacia el final de G1. [ 12 ] Rb puede no ser el único objetivo de la ciclina D para promover la proliferación celular y la progresión a través del ciclo celular. El complejo ciclina D-Cdk4,6, a través de la fosforilación e inactivación de enzimas metabólicas, también influye en la supervivencia celular. Mediante un análisis detallado de diferentes hélices de acoplamiento de Rb, se identificó un motivo de secuencia helicoidal consenso, que puede utilizarse para identificar posibles sustratos no canónicos que la ciclina D-Cdk4,6 podría utilizar para promover la proliferación. [ 13 ]

Acoplamiento a Rb

Las mutaciones de acoplamiento basadas en RxL y LxCxE afectan ampliamente a los complejos ciclina-Cdk. Las mutaciones de residuos clave de Rb, previamente observados como necesarios para las interacciones de acoplamiento del complejo Cdk, dan como resultado una actividad quinasa general reducida hacia Rb. La hendidura de unión LxCxE en el dominio del bolsillo de Rb, que se ha demostrado que interactúa con proteínas como la ciclina D y las oncoproteínas virales, presenta solo una reducción marginal de 1,7 veces en la fosforilación por ciclina D-Cdk4,6 cuando se elimina. De manera similar, cuando se elimina el motivo RxL, que se ha demostrado que interactúa con las ciclinas E y A de la fase S, la actividad de ciclina D-Cdk4,6 se reduce 4,1 veces. Por lo tanto, los sitios de acoplamiento basados ​​en RxL y LxCxE tienen interacciones con ciclina D-Cdk4,6 como lo hacen con otras ciclinas, y su eliminación tiene un efecto modesto en la progresión de G1. [ 13 ]

Los complejos ciclina D-Cdk 4,6 dirigen la fosforilación de Rb mediante el acoplamiento de una hélice C-terminal. Se ha demostrado previamente que, al truncar los últimos 37 residuos de aminoácidos, se reducen los niveles de fosforilación de Rb y se induce la detención en la fase G1. [ 14 ] Los ensayos cinéticos han demostrado que, con el mismo truncamiento, la reducción de la fosforilación de Rb por ciclina D1-Cdk4,6 es 20 veces mayor y la constante de Michaelis-Menten (Km) aumenta significativamente. La fosforilación de Rb por ciclina A-Cdk2, ciclina B-Cdk1 y ciclina E-Cdk2 no se ve afectada. [ 13 ]

El extremo C tiene un segmento de 21 aminoácidos con propensión a la hélice alfa. La eliminación de esta hélice o su interrupción mediante sustituciones de residuos de prolina también muestran una reducción significativa en la fosforilación de Rb. La orientación de los residuos, junto con las propiedades ácido-base y las polaridades, son todos críticos para el acoplamiento. Por lo tanto, los sitios de acoplamiento LxCxE, RxL y de la hélice interactúan con diferentes partes de la ciclina D, pero la interrupción de cualquiera de los dos de los tres mecanismos puede interrumpir la fosforilación de Rb in vitro. [ 13 ] La unión de la hélice, quizás la más importante, funciona como un requisito estructural. Hace que la evolución sea más difícil, lo que hace que el complejo ciclina D-Cdk4/6 tenga un número relativamente pequeño de sustratos en relación con otros complejos ciclina-Cdk. [ 15 ] En última instancia, esto contribuye a la fosforilación adecuada de un objetivo clave en Rb.

Los seis complejos ciclina D-Cdk4,6 (ciclina D1/D2/D3 con Cdk4/6) fosforilan Rb mediante un acoplamiento basado en hélices. El parche hidrofóbico de la hélice α1, común a todas las ciclinas D, no reconoce la hélice C-terminal. En cambio, reconoce las secuencias RxL lineales, incluidas las de Rb. Mediante experimentos con ciclina D1-Cdk2 purificada, se concluyó que el sitio de acoplamiento de la hélice probablemente se encuentra en la ciclina D y no en Cdk4,6. Por lo tanto, es probable que otra región de la ciclina D reconozca la hélice C-terminal de Rb.

Dado que la hélice C-terminal de Rb se une exclusivamente a la ciclina D-Cdk4,6 y no a otros complejos ciclina-Cdk dependientes del ciclo celular, a través de experimentos de mutación de esta hélice en células HMEC, [ 16 ] se ha demostrado de manera concluyente que la interacción ciclina D-Rb es fundamental en las siguientes funciones: (1) promover la transición G1/S, (2) permitir la disociación de Rb de la cromatina y (3) la activación de E2F1.

Regulación

En los vertebrados

La ciclina D está regulada por la vía descendente de los receptores de mitógenos a través de las vías Ras/MAP quinasa y β-catenina -Tcf/ LEF [ 17 ] y PI3K [ 18 ] . La MAP quinasa ERK activa los factores de transcripción descendentes Myc, AP-1 [ 7 ] y Fos [ 19 ] que a su vez activan la transcripción de los genes Cdk4 , Cdk6 y ciclina D, e incrementan la biogénesis de ribosomas . Las GTPasas de la familia Rho [ 20 ] , la quinasa ligada a integrinas [ 21 ] y la quinasa de adhesión focal ( FAK ) activan el gen de la ciclina D en respuesta a la integrina [ 22 ] .

p27 Kip1 y p21 cip1 son inhibidores de la quinasa dependiente de ciclina ( CKI ) que regulan negativamente las CDK. Sin embargo, también son promotores del complejo ciclina D-CDK4/6. Sin p27 y p21, los niveles de ciclina D se reducen y el complejo no se forma en niveles detectables. [ 23 ]

En eucariotas, la sobreexpresión del factor de iniciación de la traducción 4E ( eIF4E ) conduce a un aumento del nivel de proteína ciclina D y a una mayor cantidad de ARNm de ciclina D fuera del núcleo. [ 24 ] Esto se debe a que eIF4E promueve la exportación de los ARNm de ciclina D fuera del núcleo. [ 25 ]

La inhibición de la ciclina D mediante inactivación o degradación conduce a la salida del ciclo celular y la diferenciación. La inactivación de la ciclina D es desencadenada por varias proteínas inhibidoras de la cinasa dependiente de ciclina (CKI) como la familia INK4 (p. ej., p14 , p15 , p16 , p18 ). Las proteínas INK4 se activan en respuesta a la respuesta de estrés hiperproliferativo que inhibe la proliferación celular debido a la sobreexpresión de p. ej. Ras y Myc. Por lo tanto, INK4 se une a las CDK dependientes de ciclina D e inactiva todo el complejo. [ 3 ] La glucógeno sintasa cinasa tres beta, GSK3β , causa la degradación de la ciclina D mediante fosforilación inhibitoria en la treonina 286 de la proteína ciclina D. [ 26 ] La GSK3β está controlada negativamente por la vía PI3K en forma de fosforilación, que es una de las varias maneras en que los factores de crecimiento regulan la ciclina D. La cantidad de ciclina D en la célula también puede ser regulada por la inducción transcripcional, la estabilización de la proteína, su translocación al núcleo y su ensamblaje con Cdk4 y Cdk6. [ 27 ]

Se ha demostrado que la inhibición de la ciclina D (en particular, las ciclinas D1 y D2) podría ser consecuencia de la inducción de la proteína WAF1/ CIP1 /p21 por la terapia fotodinámica (TFD). Al inhibir la ciclina D, esta inducción también inhibe las ciclinas Ckd2 y Ckd6. Todos estos procesos combinados provocan una detención del ciclo celular en la fase G0/G1. [ 5 ]

Existen dos maneras en que el daño al ADN afecta a las Cdks. Tras el daño al ADN, la ciclina D (ciclina D1) se degrada rápida y transitoriamente por el proteasoma tras su ubiquitinación por la ubiquitina ligasa CRL4 - AMBRA1 . [ 28 ] Esta degradación provoca la liberación de p21 de los complejos Cdk4, lo que inactiva a Cdk2 de forma independiente de p53. Otra forma en que el daño al ADN afecta a las Cdks es mediante la inducción de p21 dependiente de p53 , que inhibe el complejo ciclina E-Cdk2. En células sanas, la p53 de tipo silvestre se degrada rápidamente por el proteasoma. Sin embargo, el daño al ADN provoca su acumulación al hacerla más estable. [ 3 ]

En la levadura

Una simplificación en levaduras es que todas las ciclinas se unen a la misma subunidad Cdc, la Cdc28. Las ciclinas en levaduras se controlan mediante la expresión, la inhibición a través de CKI como Far1 y la degradación por proteólisis mediada por ubiquitina . [ 29 ]

Papel en el cáncer

Dado que muchos cánceres humanos se producen en respuesta a errores en la regulación del ciclo celular y en las vías intracelulares dependientes de factores de crecimiento, la implicación de la ciclina D en el control del ciclo celular y la señalización de factores de crecimiento la convierte en un posible oncogén . En las células normales, la sobreproducción de ciclina D acorta la duración de la fase G1 únicamente, y considerando la importancia de la ciclina D en la señalización de factores de crecimiento, los defectos en su regulación podrían ser responsables de la ausencia de regulación del crecimiento en las células cancerosas. La producción descontrolada de ciclina D afecta a la cantidad de complejo ciclina D-Cdk4 que se forma, lo que puede impulsar a la célula a través del punto de control G0/S, incluso cuando los factores de crecimiento no están presentes.

La evidencia de que la ciclina D1 es necesaria para la tumorigénesis incluye el hallazgo de que la inactivación de la ciclina D1 mediante antisentido [ 30 ] o deleción génica [ 31 ] redujo el crecimiento de tumores mamarios y gastrointestinales [ 32 ] in vivo. La sobreexpresión de la ciclina D1 es suficiente para la inducción de la tumorigénesis mamaria [ 33 ] , lo que se atribuye a la inducción de la proliferación celular, el aumento de la supervivencia celular [ 34 ] , la inducción de inestabilidad cromosómica [ 35 ] [ 36 ], la restricción de la autofagia [ 37 ] [ 38 ] y funciones potencialmente no canónicas [ 39 ] .

La sobreexpresión se induce como resultado de la amplificación génica, la expresión inducida por factores de crecimiento u oncogenes por Src, [ 40 ] Ras, [ 7 ] ErbB2, [ 30 ] STAT3, [ 41 ] STAT5, [ 42 ] degradación proteica alterada o translocación cromosómica. La amplificación génica es responsable de la sobreproducción de la proteína ciclina D en el cáncer de vejiga y el carcinoma esofágico , entre otros. [ 5 ]

En casos de sarcomas , cánceres colorrectales y melanomas , se observa sobreproducción de ciclina D, sin embargo, sin amplificación de la región cromosómica que la codifica ( cromosoma 11q 13, presunto oncogén PRAD1 , que se ha identificado como un evento de translocación en el caso del linfoma de células del manto [ 43 ] ). En el adenoma paratiroideo , la hiperproducción de ciclina D es causada por una translocación cromosómica, que colocaría la expresión de la ciclina D (más específicamente, ciclina D1) bajo un promotor inapropiado , lo que lleva a la sobreexpresión. En este caso, el gen de la ciclina D se ha translocado al gen de la hormona paratiroidea , y este evento causó niveles anormales de ciclina D. [ 5 ] Los mismos mecanismos de sobreexpresión de ciclina D se observan en algunos tumores de las células B productoras de anticuerpos . Asimismo, la sobreexpresión de la proteína ciclina D debido a la translocación genética se observa en el cáncer de mama humano . [ 5 ] [ 44 ]

Además, el desarrollo del cáncer se ve favorecido por el hecho de que la proteína supresora de tumores del retinoblastoma (Rb), uno de los sustratos clave del complejo ciclina D-Cdk 4/6, se encuentra mutada con bastante frecuencia en tumores humanos . En su forma activa, Rb impide el cruce del punto de control G1 al bloquear la transcripción de los genes responsables del avance del ciclo celular. El complejo ciclina D/Cdk4 fosforila Rb, lo que la inactiva y permite que la célula atraviese el punto de control. En caso de inactivación anormal de Rb en ​​las células cancerosas, se pierde un regulador importante de la progresión del ciclo celular. Cuando Rb está mutada, los niveles de ciclina D y p16INK4 son normales. [ 5 ]

Otro regulador del paso por el punto de restricción G1 es el inhibidor de Cdk p16, codificado por el gen INK4. P16 inactiva el complejo ciclina D/Cdk4. Por lo tanto, el bloqueo de la transcripción del gen INK4 aumentaría la actividad de ciclina D/Cdk4, lo que a su vez provocaría una inactivación anormal de Rb. Por otro lado, en el caso de la ciclina D en células cancerosas (o la pérdida de p16INK4), se conserva la proteína Rb de tipo silvestre. Debido a la importancia de la vía p16INK/ciclina D/Cdk4 o 6/Rb en ​​la señalización de factores de crecimiento, las mutaciones en cualquiera de los componentes involucrados pueden dar lugar a cáncer. [ 5 ]

Fenotipo mutante

Estudios con mutantes sugieren que las ciclinas son reguladores positivos de la entrada al ciclo celular. En levaduras, la expresión de cualquiera de las tres ciclinas G1 desencadena la entrada al ciclo celular. Dado que la progresión del ciclo celular está relacionada con el tamaño celular, las mutaciones en la ciclina D y sus homólogos muestran un retraso en la entrada al ciclo celular y, por lo tanto, las células con variantes en la ciclina D tienen un tamaño celular mayor de lo normal en la división celular. [ 45 ] [ 46 ]

El fenotipo de los ratones knockout p27 − / − muestra una sobreproducción de células porque la ciclina D ya no está inhibida, mientras que los ratones knockout p27 − / − y ciclina D − / − se desarrollan normalmente. [ 45 ] [ 46 ]

Véase también

Referencias

  1. ↑ PDB : 2W96 ​;Day PJ, Cleasby A, Tickle IJ, O'Reilly M, Coyle JE, Holding FP, et  al. (marzo de 2009). "Estructura cristalina de la CDK4 humana en complejo con una ciclina de tipo D" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 106 (11): 4166–70 . Bibcode : 2009PNAS..106.4166D . doi : 10.1073/pnas.0809645106 . PMC 2657441. PMID 19237565 .  
  2. ↑ "ciclina D - Proteína" . NCBI .
  3. 1 2 3 "El punto de restricción del ciclo celular". Ciclinas: De la señalización mitogénica al punto de restricción . Austin (TX): Landes Bioscience. 2013.{{cite book}}: |work=ignorado ( ayuda )
  4. 1 2 Hardwick JM (noviembre de 2000). "La ciclina en la vía viral hacia la destrucción". Nature Cell Biology . 2 (11): E203-4. doi : 10.1038/35041126 . PMID 11056549. S2CID 43837142 .  
  5. ^ Kufe DW , Pollock RE , Weichselbaum RR, Bast RC, Ganler TS, Holland JF, et al . (2003). Medicina del cáncer (6ª ed.). Hamilton, Ontario: BC Decker. ISBN   978-1-55009-213-4.
  6. 1 2 Morgan D (2007). Ciclo celular: Principios de control . Londres: New Science Press. ISBN 978-0-87893-508-6.
  7. 1 2 3 Albanese C, Johnson J, Watanabe G, Eklund N, Vu D, Arnold A, et al. (octubre de 1995). "Los mutantes p21ras transformadores y c-Ets-2 activan el promotor de la ciclina D1 a través de regiones distinguibles" . The Journal of Biological Chemistry . 270 (40): 23589– 97. doi : 10.1074/jbc.270.40.23589 . PMID 7559524 .  
  8. ↑ Merrick KA, Wohlbold L, Zhang C, Allen JJ, Horiuchi D, Huskey NE, et al. (junio de 2011). " Activación o desactivación de Cdk2 con moléculas pequeñas para revelar los requisitos en la proliferación de células humanas" . Molecular Cell . 42 (5): 624–36 . doi : 10.1016/j.molcel.2011.03.031 . PMC 3119039. PMID 21658603 .   
  9. ↑ Resnitzky D, Reed SI (julio de 1995). "Diferentes funciones de las ciclinas D1 y E en la regulación de la transición G1-S" . Biología Molecular y Celular . 15 (7): 3463–9 . doi : 10.1128/MCB.15.7.3463 . PMC 230582. PMID 7791752 .  
  10. ↑ Di Fiore B, Davey NE, Hagting A, Izawa D, Mansfeld J, Gibson TJ, et al. (febrero de 2015). " El motivo ABBA se une a los activadores de APC/C y es compartido por los sustratos y reguladores de APC/C" . Developmental Cell . 32 (3): 358–372 . doi : 10.1016/j.devcel.2015.01.003 . PMC 4713905. PMID 25669885 .   
  11. ↑ Hitomi M, Stacey DW (octubre de 1999). "La producción de ciclina D1 en células en ciclo depende de ras de una manera específica del ciclo celular" . Current Biology . 9 (19): 1075– 84. Bibcode : 1999CBio....9.1075H . doi : 10.1016/s0960-9822(99)80476-x . PMID 10531005. S2CID 8143936 .  
  12. ↑ Narasimha AM, Kaulich M, Shapiro GS, Choi YJ, Sicinski P, Dowdy SF (junio de 2014). " La ciclina D activa el supresor tumoral Rb mediante monofosforilación" . eLife . 3. doi : 10.7554/eLife.02872 . PMC 4076869. PMID 24876129 .  
  13. 1 2 3 4 Topacio BR, Zatulovskiy E, Cristea S, Xie S, Tambo CS, Rubin SM, et al. (mayo de 2019). "La ciclina D-Cdk4,6 impulsa la progresión del ciclo celular a través de la hélice C-terminal de la proteína del retinoblastoma" . Molecular Cell . 74 (4): 758–770.e4. doi : 10.1016/j.molcel.2019.03.020 . PMC 6800134. PMID 30982746 .   
  14. ↑ Gorges LL, Lents NH, Baldassare JJ (noviembre de 2008). "El extremo COOH de la proteína supresora de tumores del retinoblastoma pRb es necesario para la fosforilación en Thr-373 y la activación de E2F". American Journal of Physiology. Cell Physiology . 295 (5): C1151-60. doi : 10.1152/ajpcell.00300.2008 . PMID 18768921 . 
  15. ↑ Anders L, Ke N, Hydbring P, Choi YJ, Widlund HR, Chick JM, et al. (noviembre de 2011). " Un análisis sistemático de sustratos de CDK4/6 vincula la fosforilación de FOXM1 con la supresión de la senescencia en células cancerosas" . Cancer Cell . 20 (5): 620–34 . doi : 10.1016/j.ccr.2011.10.001 . PMC 3237683. PMID 22094256 .   
  16. ↑ Sack LM, Davoli T, Li MZ, Li Y, Xu Q, Naxerova K, et al. (abril de 2018). "La profunda especificidad tisular en el control de la proliferación subyace a los impulsores del cáncer y los patrones de aneuploidía" . Cell . 173 (2): 499–514.e23. doi : 10.1016/j.cell.2018.02.037 . PMC 6643283. PMID 29576454 .   
  17. ↑ Shtutman M, Zhurinsky J, Simcha I, Albanese C, D'Amico M, Pestell R, et al. (mayo de 1999). "El gen de la ciclina D1 es un objetivo de la vía beta-catenina/LEF-1" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 96 (10): 5522– 7. Bibcode : 1999PNAS...96.5522S . doi : 10.1073 / pnas.96.10.5522 . PMC 21892. PMID 10318916 .   
  18. ↑ Albanese C, Wu K, D'Amico M, Jarrett C, Joyce D, Hughes J, et al. (febrero de 2003). " IKKalpha regula la señalización mitogénica mediante la inducción transcripcional de la ciclina D1 a través de Tcf" . Biología Molecular de la Célula . 14 (2): 585– 99. doi : 10.1091/mbc.02-06-0101 . PMC 149994. PMID 12589056 .   
  19. ↑ Brown JR, Nigh E, Lee RJ, Ye H, Thompson MA, Saudou F, et al. (septiembre de 1998). "Los miembros de la familia Fos inducen la entrada al ciclo celular mediante la activación de la ciclina D1" . Biología Molecular y Celular . 18 (9): 5609–19 . doi : 10.1128/mcb.18.9.5609 . PMC 109145. PMID 9710644 .   
  20. ↑ Joyce D, Bouzahzah B, Fu M, Albanese C, D'Amico M, Steer J, et al. (septiembre de 1999). "Integración de la regulación dependiente de Rac de la transcripción de la ciclina D1 a través de una vía dependiente del factor nuclear kappa B" . The Journal of Biological Chemistry . 274 (36): 25245–9 . doi : 10.1074/jbc.274.36.25245 . PMID 10464245 .  
  21. ↑ D'Amico M, Hulit J, Amanatullah DF, Zafonte BT, Albanese C, Bouzahzah B, et al. (octubre de 2000). "La quinasa ligada a la integrina regula el gen de la ciclina D1 a través de vías dependientes de la glucógeno sintasa quinasa 3beta y la proteína de unión al elemento de respuesta a cAMP" . The Journal of Biological Chemistry . 275 (42): 32649–57 . doi : 10.1074/jbc.M000643200 . PMID 10915780 .  
  22. ↑ Assoian RK, Klein EA (julio de 2008). "Control del crecimiento por tensión intracelular y rigidez extracelular" . Trends in Cell Biology . 18 (7): 347– 52. doi : 10.1016/j.tcb.2008.05.002 . PMC 2888483. PMID 18514521 .  
  23. ↑ Cheng M, Olivier P, Diehl JA, Fero M, Roussel MF, Roberts JM, et al. (marzo de 1999). "Los 'inhibidores' de CDK p21(Cip1) y p27(Kip1) son activadores esenciales de las quinasas dependientes de ciclina D en fibroblastos murinos" . The EMBO Journal . 18 (6): 1571–83 . doi : 10.1093/emboj/18.6.1571 . PMC 1171245. PMID 10075928 .   
  24. ↑ Rosenwald IB, Kaspar R, Rousseau D, Gehrke L, Leboulch P, Chen JJ, et al. (septiembre de 1995). "El factor de iniciación de la traducción eucariota 4E regula la expresión de la ciclina D1 a nivel transcripcional y postranscripcional" . The Journal of Biological Chemistry . 270 (36): 21176–80 . doi : 10.1074/jbc.270.36.21176 . PMID 7673150 .  
  25. ^ Culjkovic B, Topisirovic I, Skrabanek L, Ruiz-Gutiérrez M, Borden KL (abril de 2005). "eIF4E promueve la exportación nuclear de ARNm de ciclina D1 a través de un elemento en la 3'UTR" . La revista de biología celular . 169 (2): 245– 56. doi : 10.1083/jcb.200501019 . PMC 2171863 . PMID 15837800 .  
  26. ↑ Diehl JA, Cheng M, Roussel MF, Sherr CJ (noviembre de 1998). "La glucógeno sintasa quinasa-3beta regula la proteólisis de la ciclina D1 y su localización subcelular" . Genes & Development . 12 (22): 3499– 511. doi : 10.1101/gad.12.22.3499 . PMC 317244. PMID 9832503 .  
  27. ^ Takahashi-Yanaga F, Sasaguri T (abril de 2008). "GSK-3beta regula la expresión de ciclina D1: un nuevo objetivo para la quimioterapia". Señalización Celular . 20 (4): 581– 9. doi : 10.1016/j.cellsig.2007.10.018 . PMID 18023328 . 
  28. ↑ Simoneschi D, Rona G, Zhou N, Jeong YT, Jiang S, Milletti G, et al. (abril de 2021). " CRL4AMBRA1 es un regulador maestro de las ciclinas de tipo D" . Nature . 592 (7856): 789–793 . Bibcode : 2021Natur.592..789S . doi : 10.1038/s41586-021-03445-y . PMC 8875297. PMID 33854235. S2CID 233243768 .    
  29. ↑ Bloom J, Cross FR (febrero de 2007). "Múltiples niveles de especificidad de ciclina en el control del ciclo celular". Nature Reviews. Biología Celular Molecular . 8 (2): 149– 60. doi : 10.1038/nrm2105 . PMID 17245415. S2CID 7923048 .  
  30. 1 2 Lee RJ, Albanese C, Fu M, D'Amico M, Lin B, Watanabe G, et al. (enero de 2000). "La ciclina D1 es necesaria para la transformación por Neu activado y se induce a través de una vía de señalización dependiente de E2F" . Biología molecular y celular . 20 (2): 672– 83. doi : 10.1128/mcb.20.2.672-683.2000 . PMC 85165. PMID 10611246 .   
  31. ↑ Yu Q, Geng Y, Sicinski P (junio de 2001). "Protección específica contra el cáncer de mama mediante la ablación de la ciclina D1". Nature . 411 ( 6841): 1017–21 . Bibcode : 2001Natur.411.1017Y . doi : 10.1038/35082500 . PMID 11429595. S2CID 496364 .  
  32. ↑ Hulit J, Wang C, Li Z, Albanese C, Rao M, Di Vizio D, et al. (septiembre de 2004). "La heterocigosidad genética de la ciclina D1 regula la diferenciación de las células epiteliales del colon y el número de tumores en ratones ApcMin" . Biología Molecular y Celular . 24 (17): 7598–611 . doi : 10.1128/MCB.24.17.7598-7611.2004 . PMC 507010. PMID 15314168 .   
  33. ↑ Wang TC, Cardiff RD, Zukerberg L, Lees E, Arnold A, Schmidt EV (junio de 1994). "Hiperplasia mamaria y carcinoma en ratones transgénicos MMTV-ciclina D1". Nature . 369 ( 6482): 669– 71. Bibcode : 1994Natur.369..669W . doi : 10.1038/369669a0 . PMID 8208295. S2CID 4372375 .  
  34. ↑ Albanese C, D'Amico M, Reutens AT, Fu M, Watanabe G, Lee RJ, et al. (noviembre de 1999). "La activación del gen de la ciclina D1 por la proteína p300 asociada a E1A a través de AP-1 inhibe la apoptosis celular" . The Journal of Biological Chemistry . 274 (48): 34186–95 . doi : 10.1074/jbc.274.48.34186 . PMID 10567390 .  
  35. ↑ Casimiro MC, Crosariol M, Loro E, Ertel A, Yu Z, Dampier W, et al. (marzo de 2012). "La secuenciación ChIP de la ciclina D1 revela una función transcripcional en la inestabilidad cromosómica en ratones" . The Journal of Clinical Investigation . 122 (3): 833–43 . doi : 10.1172/JCI60256 . PMC 3287228. PMID 22307325 .   
  36. ↑ Casimiro MC, Di Sante G, Crosariol M, Loro E, Dampier W, Ertel A, et al. (abril de 2015). "Función independiente de la quinasa de la ciclina D1 en la inestabilidad cromosómica y la tumorigénesis mamaria" . Oncotarget . 6 ( 11): 8525–38 . doi : 10.18632/oncotarget.3267 . PMC 4496164. PMID 25940700 .   
  37. ↑ Casimiro MC, Di Sante G, Di Rocco A, Loro E, Pupo C, Pestell TG, et al. (julio de 2017). "La ciclina D1 restringe la autofagia inducida por oncogenes regulando el eje de señalización AMPK-LKB1" . Cancer Research . 77 (13): 3391–3405 . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-16-0425 . PMC 5705201. PMID 28522753 .   
  38. ↑ Brown NE, Jeselsohn R, Bihani T, Hu MG, Foltopoulou P, Kuperwasser C, et al. (diciembre de 2012). " La actividad de la ciclina D1 regula la autofagia y la senescencia en el epitelio mamario" . Cancer Research . 72 (24): 6477–89 . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-11-4139 . PMC 3525807. PMID 23041550 .   
  39. ↑ Pestell RG (julio de 2013). " Nuevas funciones de la ciclina D1" . The American Journal of Pathology . 183 (1): 3– 9. doi : 10.1016/j.ajpath.2013.03.001 . PMC 3702737. PMID 23790801 .  
  40. ↑ Lee RJ, Albanese C, Stenger RJ, Watanabe G, Inghirami G, Haines GK, et al. (marzo de 1999). "La inducción de ciclina D1 por pp60(v-src) requiere interacciones colaborativas entre las vías de la quinasa regulada por señales extracelulares, p38 y quinasa Jun. Un papel para la proteína de unión al elemento de respuesta de cAMP y el factor de transcripción activador-2 en la señalización de pp60(v-src) en células de cáncer de mama" . The Journal of Biological Chemistry . 274 (11): 7341– 50. doi : 10.1074/jbc.274.11.7341 . PMID 10066798 .  
  41. ^ Bromberg JF, Wrzeszczynska MH, Devgan G, Zhao Y, Pestell RG, Albanese C, et al. (Agosto de 1999). "Stat3 como oncogén" . Celúla . 98 (3): 295– 303. doi : 10.1016/s0092-8674(00)81959-5 . PMID 10458605 . S2CID 16304496 .   
  42. ↑ Matsumura I, Kitamura T, Wakao H, Tanaka H, ​​Hashimoto K, Albanese C, et al. (marzo de 1999). "Regulación transcripcional del promotor de la ciclina D1 por STAT5: su implicación en el crecimiento dependiente de citocinas de las células hematopoyéticas" . The EMBO Journal . 18 (5): 1367–77 . doi : 10.1093/emboj/18.5.1367 . PMC 1171226. PMID 10064602 .   
  43. ↑ "Anticuerpo de ciclina D1 (DCS-6)" . Santa Cruz Biotech .
  44. ↑ Lodish H, Berk A, Zipursky SL, Matsudaira P, Baltimore D, Darnell J (1999). Biología celular molecular . Nueva York: Scientific American Books. ISBN 978-0-7167-3136-8.
  45. 1 2 Sanes DH, Reh TA, Harris WA (2005). Desarrollo del sistema nervioso (2.ª ed.). Oxford: Elsevier Ltd. ISBN  978-0-12-618621-5.
  46. 1 2 Geng Y, Yu Q, Sicinska E, Das M, Bronson RT, Sicinski P (enero de 2001). " La eliminación del gen p27Kip1 restaura el desarrollo normal en ratones deficientes en ciclina D1" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 98 (1): 194– 9. doi : 10.1073/pnas.011522998 . PMC 14567. PMID 11134518 .  
Obtenido de " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Cyclin_D&oldid=1285279177 "