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EIF4E

EIF4E con 7MetGTP 4EBP (rojo) unido a las hélices alfa (cian) de eIF4E. El factor de iniciación de la traducción eucariota 4E , también conocido como eIF4E , es una proteína que...

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EIF4E con 7MetGTP
4EBP (rojo) unido a las hélices alfa (cian) de eIF4E.

El factor de iniciación de la traducción eucariota 4E , también conocido como eIF4E , es una proteína que en los humanos está codificada por el gen EIF4E . [5] [6]

Estructura y función

La mayoría de los ARNm celulares eucariotas están bloqueados en sus extremos 5' con la estructura de capuchón de 7-metil- guanosina cinco-prima , m7GpppX (donde X es cualquier nucleótido). Esta estructura está involucrada en varios procesos celulares, incluyendo la eficiencia traduccional mejorada, el empalme, la estabilidad del ARNm y la exportación nuclear del ARN. eIF4E es un factor de iniciación de la traducción eucariota involucrado en dirigir los ribosomas a la estructura de capuchón de los ARNm, así como otros pasos en el metabolismo del ARN que requieren la unión de capuchón. Es un polipéptido de 24 kD que existe tanto en forma libre como como parte del complejo de preiniciación eIF4F . [7] Muchos ARNm celulares requieren eIF4E para ser traducidos en proteína. El polipéptido eIF4E es considerado por algunos como el componente limitante de la velocidad del aparato de traducción eucariota y está involucrado en el paso de unión ARNm-ribosoma de la síntesis de proteínas eucariotas.

Las otras subunidades de eIF4F son un polipéptido de 47 kD, denominado eIF4A , [8] que posee actividades de ATPasa y helicasa de ARN , y un polipéptido de andamiaje de 220 kD, eIF4G . [9] [10] [11]

Algunos virus cortan eIF4G de tal manera que se elimina el sitio de unión de eIF4E y el virus puede traducir sus proteínas sin eIF4E. También algunas proteínas celulares, las más notables son las proteínas de choque térmico, no requieren eIF4E para ser traducidas. Tanto los virus como las proteínas celulares logran esto a través de un sitio de entrada interno al ribosoma en el ARN o a través de otros mecanismos de traducción del ARN como los que pasan por eIF3d. [12] [13]

eIF4E desempeña funciones fuera de la traducción y otras proteínas de unión a la caperuza pueden participar en la traducción dependiente de la caperuza de una manera independiente de eIF4E, incluidos factores como eIF3D, eIF3I, PARN y el complejo de unión a la caperuza nuclear CBC. [14] [ 15] [12] [16] [17] [13] [18] Muchos de estos parecen depender tanto de características específicas de las transcripciones como del contexto celular.

eIF4E se encuentra en el núcleo de muchos tipos de células de mamíferos, así como en otras especies, incluidas levaduras, drosophila y humanos. [19] [20] [21] [22] [23] [24] [25] [26] eIF4E se encuentra en cuerpos nucleares, un subconjunto de los cuales se colocalizan con cuerpos nucleares de PML, y eIF4E también se encuentra de forma difusa en partes del nucleoplasma en mamíferos. [23] [21] [24] [25] [27] [28] [26] En el núcleo, eIF4E desempeña funciones bien definidas en la exportación de ARN seleccionados, lo que contribuye a sus fenotipos oncogénicos. [29] [21] [24] [25] [27] [28] [30] [31] [32] [33] Esto depende de la capacidad de eIF4E para unirse a la tapa m 7 G de los ARN y la presencia del elemento de sensibilidad eIF4E de 50 nucleótidos (4ESE) en el 3'UTR de las transcripciones sensibles; aunque otros elementos también pueden desempeñar un papel. Esta forma de exportación depende de la vía CRM1/XPO1. [21] [24] [27] [ 34] [35] [26] Se ha demostrado que eIF4E nuclear desempeña otras funciones en el procesamiento del ARN, incluida la tapa m 7 G, la poliadenilación alternativa y el empalme. [36] [37] [38]

La mayor acumulación nuclear de eIF4E, así como el aumento de la exportación de ARN dependiente de eIF4E, el recubrimiento y empalme de m 7 G de transcripciones seleccionadas es característico de las muestras de pacientes con LMA con alto eIF4E. [25] [30] [38] [37] Los ARN se seleccionan en función de los códigos USER, o elementos que actúan en cis, dentro de sus ARN para niveles específicos de procesamiento de ARN; por lo tanto, no todas las transcripciones son sensibles a todos los niveles de regulación (incluida la traducción). [35] [39] [18] Para su función de exportación de ARN, eIF4E se une directamente a la proteína de repetición pentatricopeptídica rica en leucina (LRPPRC) que se une directamente a la superficie dorsal de eIF4E y simultáneamente al ARN 4ESE, actuando así como una plataforma para el ensamblaje del complejo de exportación de ARN. [26] [35] El modelo actual es entonces que LRPPRC se une a CRM1/XPO1 para activar el poro nuclear y traficar el ARN 4ESE al citoplasma. [28] [26] [35] En total, las funciones nucleares de eIF4E pueden tener potentes impactos en el proteoma, lo que permite que eIF4E reescriba el mensaje y aumente la producción de proteínas en función de una mayor acumulación en el citoplasma debido a una mayor exportación, así como a un mayor número de ribosomas por transcripción en algunos casos. Sus múltiples funciones en el procesamiento del ARN requieren su asociación de ARN a través de la tapa m7G, y por lo tanto, eIF4E puede considerarse una proteína cap-chaperona.

Regulación

Dado que eIF4E es un factor de iniciación que tiene una abundancia relativamente baja, eIF4E se puede controlar en múltiples niveles. [40] [18] La regulación de eIF4E se puede lograr en los niveles de transcripción, estabilidad del ARN, fosforilación, localización subcelular y proteínas asociadas. [41]

a. Regulación de eIF4E por expresión génica y estabilidad del ARN

Los mecanismos responsables de la regulación transcripcional de eIF4E no se comprenden por completo. Sin embargo, varios informes sugieren una correlación entre los niveles de myc y los niveles de ARNm de eIF4E durante el ciclo celular. [42] La base de esta relación se estableció además mediante la caracterización de dos sitios de unión de myc (repeticiones de la caja E de CACGTG) en la región promotora del gen eIF4E. [43] Este motivo de secuencia es compartido con otros objetivos in vivo para myc y las mutaciones en las repeticiones de la caja E de eIF4E inactivaron la región promotora, disminuyendo así su expresión.

Estudios recientes han demostrado que los niveles de eIF4E pueden ser regulados a nivel transcripcional por NFkB y C/EBP. [44] [45] La transducción de células de LMA primarias con IkB-SR resultó no solo en la reducción de los niveles de ARNm de eIF4E, sino también en la relocalización de la proteína eIF4E. [25] La estabilidad del ARNm de eIF4E también está regulada por las proteínas HuR y TIAR. [46] [47] Se ha observado la amplificación del gen eIF4E en un subconjunto de muestras de cáncer de cabeza y cuello y de mama. [48]

b. Regulación de eIF4E por fosforilación

Los estímulos como las hormonas, los factores de crecimiento y los mitógenos que promueven la proliferación celular también mejoran las tasas de traducción al fosforilar eIF4E. [49] Aunque la fosforilación de eIF4E y las tasas de traducción no siempre están correlacionadas, se observan patrones consistentes de fosforilación de eIF4E durante todo el ciclo celular; en donde se ve una baja fosforilación durante la fase G 0 y M y en donde se ve una alta fosforilación durante la fase G 1 y S. [50] Esta evidencia está respaldada además por la estructura cristalina de eIF4E que sugiere que la fosforilación en el residuo de serina 209 puede aumentar la afinidad de eIF4E por el ARNm protegido.

La fosforilación de eIF4E también está relacionada con su capacidad para suprimir la exportación de ARN y su potencial oncogénico como se demostró por primera vez en líneas celulares. [51]

c. Regulación de eIF4E por proteínas asociadas

El ensamblaje del complejo eIF4F es inhibido por proteínas conocidas como proteínas de unión a eIF4E (4E-BPs), que son pequeñas proteínas termoestables que bloquean la traducción dependiente de cap. [41] Las 4E-BP no fosforiladas interactúan fuertemente con eIF4E, impidiendo así la traducción; mientras que las 4E-BP fosforiladas se unen débilmente a eIF4E y por lo tanto no interfieren con el proceso de traducción. [52] Además, la unión de las 4E-BP inhibe la fosforilación de Ser209 en eIF4E. [53] Cabe destacar que 4E-BP1 se encuentra tanto en el núcleo como en el citoplasma, lo que indica que probablemente también modula las funciones nucleares de eIF4E. [54] Un estudio reciente mostró que 4E-BP3 regulaba la exportación nucleocitoplasmática de ARNm dependiente de eIF4E. [55] También hay muchos reguladores citoplasmáticos de eIF4E que se unen al mismo sitio que 4E-BP1.

Se han encontrado muchas otras proteínas asociadas que pueden estimular o reprimir la actividad de eIF4E, como las proteínas que contienen homeodominio, incluidas HoxA9, Hex/PRH, Hox 11, Bicoid, Emx-2 y Engrailed 2. [56] [24] [57] [58] [59] Mientras que HoxA9 promueve las actividades de exportación y traducción de ARNm de eIF4E, Hex/PRH inhibe las funciones nucleares de eIF4E. [25] [60] [61] La helicasa de ARN DDX3 se une directamente con eIF4E, modula la traducción y tiene funciones potenciales en los cuerpos P y la exportación de ARNm. [62] [26]

Los dominios RING también se unen a eIF4E. La proteína de leucemia promielocítica PML es un potente supresor tanto de la exportación de ARN nuclear como de las actividades oncogénicas de eIF4E, por lo que el dominio RING de PML se une directamente a eIF4E en su superficie dorsal, suprimiendo la actividad oncogénica de eIF4E; y además, un subconjunto de cuerpos nucleares de PML y eIF4E se co-localizan. [63] [21] [64] [23] [24] [28] Los complejos ARN-eIF4E nunca se observan en cuerpos de PML, lo que es coherente con la observación de que PML suprime la función de unión de la tapa m7G de eIF4E. [21] [64] [28] Los estudios estructurales muestran que una proteína de dedo RING relacionada con el arenavirus, la proteína Z de la fiebre de Lassa, puede unirse de manera similar a eIF4E en la superficie dorsal. [64] [65] [66]

La entrada nuclear de eIF4E está mediada por sus interacciones directas con Importin 8, donde Importin 8 se asocia con el sitio de unión de la tapa m7G de eIF4E. [32] De hecho, la reducción en los niveles de Importin 8 reduce el potencial oncogénico de las células que sobreexpresan eIF4E y su función de exportación de ARN. Importin 8 se une al sitio de unión de la tapa de eIF4E y es competida por el exceso de análogos de la tapa m7G como se observa por RMN. eIF4E también estimula la exportación de ARN del ARN de Importin 8, produciendo así más proteína Importin 8. Puede haber importinas adicionales que desempeñen este papel dependiendo del tipo de célula. Aunque un estudio inicial sugirió que la proteína transportadora eIF4E 4E-T (eIF4ENIF1) facilitaba la entrada nuclear, estudios posteriores mostraron que este factor altera más bien la localización de eIF4E en los cuerpos de procesamiento citoplasmáticos (P-bodies) y reprime la traducción. [67]

Se descubrió que la proteína viral del virus Potyvirus ligada al genoma (VPg) se une directamente a eIF4E en su sitio de unión a la tapa. VPg está ligada covalentemente a su ARN genómico y esta interacción permite que VPg actúe como una "tapa". [68] [69] [16] [70] La VPg del virus Potyvirus no tiene homología de secuencia ni estructural con otras VPg, como las del virus de la poliomielitis. In vitro, los conjugados VPg-ARN se tradujeron con una eficiencia similar a los ARN con tapa de m 7 G, lo que indica que VPg se une a eIF4E y activa la maquinaria de traducción; mientras que VPg libre (en ausencia de ARN conjugado) compite con éxito por todas las actividades dependientes de la tapa de eIF4E en la célula, inhibiendo la traducción y la exportación de ARN. [70]

d. Regulación de la localización celular de eIF4E

Varios factores que regulan las funciones de eIF4E también modulan la localización subcelular de eIF4E. Por ejemplo, la sobreexpresión de PRH/Hex conduce a la retención citoplasmática de eIF4E y, por lo tanto, a la pérdida de su actividad de exportación de ARNm y a la supresión de la transformación. [24] La sobreexpresión de PML conduce al secuestro de eIF4E a cuerpos nucleares con PML y a la disminución de los cuerpos nucleares de eIF4E que contienen ARN, lo que se correlaciona con la exportación de ARNm dependiente de eIF4E reprimida y puede ser modulada por el estrés. [21] [23] [25] La sobreexpresión de LRPPRC reduce la co-localización de eIF4E con PML en el núcleo y conduce a una mayor actividad de exportación de ARNm de eIF4E. Como se discutió anteriormente, Importin 8 lleva eIF4E al núcleo y su sobreexpresión estimula la exportación de ARN y las actividades de transformación oncogénica de eIF4E en líneas celulares. La transducción de células AML primarias con IkB-SR resultó no solo en una reducción de los niveles de ARNm de eIF4E, sino también en la relocalización de la proteína eIF4E. [25]

El papel del eIF4E en el cáncer

El papel de eIF4E en el cáncer se estableció después de que Lazaris-Karatzas et al. descubrieran que la sobreexpresión de eIF4E provoca la transformación tumorígena de los fibroblastos. [71] Desde esta observación inicial, numerosos grupos han recapitulado estos resultados en diferentes líneas celulares. [72] Como resultado, la actividad de eIF4E está implicada en varios cánceres, incluidos los de mama, pulmón y próstata. De hecho, el perfil transcripcional de tumores humanos metastásicos ha revelado una firma metabólica distintiva en la que se sabe que eIF4E está constantemente regulado al alza. [73]

Los niveles de eIF4E aumentan en muchos tipos de cáncer, entre ellos la leucemia mieloide aguda (LMA), el mieloma múltiple, la leucemia linfoblástica aguda infantil, el linfoma difuso de células B grandes, el cáncer de mama, el cáncer de próstata, el cáncer de cabeza y cuello, y su elevación generalmente se correlaciona con un mal pronóstico. [30] [74] [75] [76] [77] [78] [79] [80] En muchos de estos tipos de cáncer, como la LMA, el eIF4E se enriquece en los núcleos y se ha descubierto que varias de las actividades del eIF4E están elevadas en muestras primarias de pacientes, entre ellas el capping, el empalme, la exportación de ARN y la traducción.

En los primeros ensayos clínicos dirigidos a eIF4E, se utilizó el antiguo fármaco antiviral ribavirina como competidor de la cápsula m7G, que tuvo una actividad sustancial en líneas celulares de cáncer y modelos animales asociados con eIF4E desregulado. [81] [ 82] [75] [31] [83] [84] [85] [78] [86 ] [ 87] [88] [89] [90] [80] En el primer ensayo dirigido a eIF4E, se demostró que la monoterapia con ribavirina inhibe la actividad de eIF4E, lo que conduce a respuestas clínicas objetivas que incluyen remisiones completas en pacientes con LMA. [30] Curiosamente, la relocalización de eIF4E del núcleo al citoplasma se correlacionó con remisiones clínicas indicativas de la relevancia de sus actividades nucleares para la progresión de la enfermedad. [30] Los ensayos posteriores con ribavirina en LMA en combinación con fármacos antileucémicos mostraron nuevamente respuestas clínicas objetivas que incluyen remisiones y focalización molecular de eIF4E. [76] [91]  Las respuestas clínicas se correlacionaron con una reducción de eIF4E nuclear y una recaída clínica con la reaparición de eIF4E nuclear y su actividad de exportación de ARN en estos estudios de LMA. Otros estudios que utilizaron ribavirina en combinación mostraron resultados prometedores similares en el cáncer de cabeza y cuello. [79] La ribavirina altera todas las actividades de eIF4E examinadas hasta la fecha (splicing, capping, exportación de ARN y traducción). Por lo tanto, eIF4E ha sido un objetivo terapéutico exitoso en humanos; sin embargo, la resistencia a los medicamentos a la ribavirina es un problema emergente para el control de la enfermedad a largo plazo. [84] [76] [91]

El eIF4E también ha sido el objetivo de oligonucleótidos antisentido que fueron muy potentes en modelos de cáncer de próstata en ratones, [92] pero en ensayos de monoterapia en humanos no proporcionaron beneficios clínicos probablemente debido a la ineficiencia de la reducción de los niveles de eIF4E en humanos en comparación con los ratones. [93] También hay un inhibidor alostérico de eIF4E que se une entre el sitio de unión de la tapa y la superficie dorsal que se utiliza experimentalmente. [94]

FMRP reprime la traducción a través de la unión de EIF4E

La proteína de retraso mental del cromosoma X frágil ( FMR1 ) actúa para regular la traducción de ARNm específicos a través de su unión a eIF4E. FMRP actúa uniéndose a CYFIP1 , que se une directamente a eIF4e en un dominio que es estructuralmente similar a los encontrados en 4E-BP, incluidos EIF4EBP3, EIF4EBP1 y EIF4EBP2. El complejo FMRP/CYFIP1 se une de tal manera que evita la interacción eIF4E-eIF4G, que es necesaria para que se produzca la traducción . La interacción FMRP/CYFIP1/eIF4E se fortalece con la presencia de ARNm . En particular, el ARN BC1 permite una interacción óptima entre FMRP y CYFIP1. [95] El ARN-BC1 es un ARNm dendrítico no traducible , que se une a FMRP para permitir su asociación con un ARNm objetivo específico. El BC1 puede funcionar para regular las interacciones de FMRP y ARNm en las sinapsis a través del reclutamiento de FMRP al ARNm apropiado. [96]

Además, FMRP puede reclutar CYFIP1 en ARNm específicos para reprimir la traducción. El inhibidor de la traducción FMRP-CYFIP1 está regulado por la estimulación de las neuronas . El aumento de la estimulación sináptica dio lugar a la disociación de eIF4E y CYFIP1, lo que permitió el inicio de la traducción. [95]

Interacciones

Se ha demostrado que EIF4E interactúa con:

. Otros interactuadores directos: PML; [21] [64] proteína Z del arenavirus; [64] [63] [65] [66] Importina 8; [32] proteína VPg del potyvirus, [70] LRPPRC, [35] [26] RNMT [117] y otros.

Véase también

Referencias

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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .

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